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Small moleculeα-methylene-γ-butyrolactone,an evolutionarily conserved moiety in sesquiterpene lactones,ameliorates arthritic phenotype via interference DNA binding activity of NF-κB

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第8期14卷 3561-3575页

作者： Kegang Linghu Wenqing Cui Taiqin Li Yueting Tuo Dasong Wang Huiqi Pan Tian Zhang Ligen Lin Hua Yu Xiaoxia Hu Haiyang Li xiangchun shen Department of Surgery the Affiliated Hospital of Guizhou Medical UniversityGuiyang 550001China The Key Laboratory of Optimal Utilization of Natural Medicine Resources School of Pharmaceutical SciencesGuizhou Medical UniversityGuian New DistrictGuizhou 561113China State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine Institute of Chinese Medical SciencesUniversity of MacaoMacao SAR 999078China Guizhou Institute of Precision Medicine Affiliated Hospital of Guizhou Medical UniversityGuiyang 550001China

Rheumatoid arthritis(RA)is an inflammatory disease accompanied by abnormal synovial microenvironment(SM).Sesquiterpene lactones(SLs)are the main anti-inflammatory ingredients of many traditional herbs utilized in RA treatment.α-Methylene-γ-butyrolactone(α-M-γ-B)is a core moiety that widely exists in natural *** study was designed to investigate the anti-arthritic potential ofα-M-γ-B as an independent small molecule in vitro and in vivo.α-M-γ-B exhibited stronger electrophilicity and anti-inflammatory effects than the other six analogs.α-M-γ-B inhibited the production of pro-inflammatory mediators via repolarizing M1 macrophages into M2 *** transcriptome sequencing suggested thatα-M-γ-B regulated the immune system ***,α-M-γ-B attenuated collagen type II-induced arthritic(CIA)phenotype,restored the balance of Tregs-macrophages and remodeled SM via repolarizing the synovial-associated macrophages in CIA ***,althoughα-M-γ-B did not prevent the trans-nucleus of NF-κB it interfered with the DNA binding activity of NF-κB via direct interaction with the sulfhydryl in cysteine residue of NF-κB p65,which blocked the activation of NF-κ*** of NF-κB reduced the M1 polarization of macrophage and suppressed the synovial hyperplasia and angiogenesis.α-M-γ-B failed to ameliorate CIA in the presence of N-acetylcysteine or when the mice were subjected to the macrophage-specific deficiency of *** conclusion,α-M-γ-B significantly attenuated the CIA phenotype by directly targeting NF-κB p65 and inhibiting its DNA binding *** results suggest thatα-M-γ-B has the potential to serve as an alternative candidate for treating *** greater electrophilicity ofα-M-γ-B,the basis for triggering strong anti-inflammatory activity,accounts for the reason whyα-M-γ-B is evolutionarily conserved in the SLs by medical plants.

关键词： a-Methylene-gbutyrolactone Rheumatoid arthritis NF-κB p65 Synovial microenvironment Sesquiterpene lactones

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氧化苦参碱改善博来霉素诱导小鼠肺纤维化的作用及机制

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中华中医药杂志 2024年第2期39卷 755-760页

作者：梁语嫣刘绍欢罗梦晗沈祥春贵州医科大学贵安新区550025 贵州医科大学天然药物优效利用重点实验室贵安新区550025

目的:研究氧化苦参碱(OMT)对博来霉素(BLM)诱导小鼠肺纤维化(PF)的抑制作用,并初步探索其作用机制。方法:将72只小鼠随机分为6组:空白组,模型组,OMT高、中、低剂量组(10、5、2.5 mg/mL),阳性组,每组12只。造模,灌胃干预后检测小鼠肺系数... 详细信息

目的:研究氧化苦参碱(OMT)对博来霉素(BLM)诱导小鼠肺纤维化(PF)的抑制作用,并初步探索其作用机制。方法:将72只小鼠随机分为6组:空白组,模型组,OMT高、中、低剂量组(10、5、2.5 mg/mL),阳性组,每组12只。造模,灌胃干预后检测小鼠肺系数,HE和Masson染色观察肺组织病理改变,检测羟脯氨酸(Hyp)含量,ELISA检测血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β、IL-10含量,Western Blot检测肺组织TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)蛋白表达;体外实验采用TGF-β1作用肺成纤维细胞MRC-5细胞12 h,设空白组,模型组,OMT高、低剂量组(0.1、0.5 mg/mL),MTT检测细胞存活率,Western Blot检测TGF-β1、α-SMA蛋白表达。结果:与模型组比较,OMT高剂量组第21天肺系数和第7、21天血清中TGF-β1、IL-1β、TNF-α含量显著下降,IL-10含量显著增加(P<0.05,P<0.01);肺组织中HYP含量下降(P<0.05),OMT低剂量组肺组织TGF-β1和α-SMA蛋白表达下调(P<0.05)。与模型组比较,OMT高、低剂量组均能抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞存活率下降(P<0.05);显著下调肺成纤维细胞中TGF-β1和α-SMA蛋白表达(P<0.05)。结论:OMT可能通过抑制肺成纤维细胞分化,调节炎症因子释放,下调TGF-β1和α-SMA蛋白表达而发挥治疗PF作用。

关键词：肺纤维化氧化苦参碱转化生长因子-β1 炎症因子 α-平滑肌肌动蛋白机制羟脯氨酸

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药理学课程知识图谱设计与建设初探

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卫生职业教育 2024年第18期42卷 41-44页

作者：潘迪沈祥春陈妍贵州医科大学药学院贵州贵安新区550025

基于人工智能技术的知识图谱凭借机器学习、数据挖掘、模式识别和智能算法等方面优势,在高等教育中显示出强大的潜力和广阔的应用前景。以药理学课程为研究对象,收集整合教学素材,采用关键词、文本分析、语义分类、图像可视化等技术手... 详细信息

基于人工智能技术的知识图谱凭借机器学习、数据挖掘、模式识别和智能算法等方面优势,在高等教育中显示出强大的潜力和广阔的应用前景。以药理学课程为研究对象,收集整合教学素材,采用关键词、文本分析、语义分类、图像可视化等技术手段进行药理学课程知识图谱的设计与建设,优化教学内容,形成集成性、前沿性与实用性为一体的课程知识体系。

关键词：药理学知识图谱人工智能技术课程建设

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艳山姜挥发油纳米乳的制备及其体内分布情况考察

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中国实验方剂学杂志 2024年第5期30卷 126-133页

作者：徐金转张莉莉周正莉徐珊周翔黄磊巩仔鹏陈艺沈祥春贵州医科大学药学院贵州省天然药物资源高效利用工程中心天然药物资源优效利用重点实验室贵州省药物制剂重点实验室贵阳550025

目的:制备包载艳山姜挥发油(EOFAZ)的口服纳米乳,考察其体外促吸收效果和体内分布情况。方法:将醋柴胡多糖(VBCP)和牛血清白蛋白(BSA)通过Maillard反应进行偶联,制备多糖-蛋白偶联物VBCP-BSA。以VBCP-BSA为乳化剂,维生素B12(VB_(12))为... 详细信息

目的:制备包载艳山姜挥发油(EOFAZ)的口服纳米乳,考察其体外促吸收效果和体内分布情况。方法:将醋柴胡多糖(VBCP)和牛血清白蛋白(BSA)通过Maillard反应进行偶联,制备多糖-蛋白偶联物VBCP-BSA。以VBCP-BSA为乳化剂,维生素B12(VB_(12))为吸收促进剂,中链甘油三酯与EOFAZ混合作为油相,通过高能外力乳化法制备负载EOFAZ的纳米乳,对该纳米乳的粒径及粒径分布、表面Zeta电位、EOFAZ含量、外观形态等进行表征,并利用荧光素示踪法考察荧光素标记的EOFAZ纳米乳在体外的吸收效果及体内的分布情况。结果:VBCP与BSA通过Maillard反应48 h后形成偶联物VBCP-BSA,并具有较高的接枝度。以VBCP-BSA为乳化剂,制备得到均一的粉色纳米乳液EOFAZ@VBCP-BSA/VB_(12)。该纳米乳的粒径80%,其具有良好的体外吸收效果,口服后能增强肝脏蓄积。结论:设计的蛋白多糖纳米乳能够有效负载EOFAZ,促进口服吸收,增强肝脏分布,可为口服EOFAZ保肝制剂的开发提供实验依据。

关键词：纳米乳多糖-蛋白偶联物维生素B_(12)(VB_(12)) 艳山姜挥发油(EOFAZ) 口服制剂体内分布肝靶向

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艳山姜挥发油对L-NAME诱导高血压大鼠心脏损伤的保护作用

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中国医院药学杂志 2024年第11期44卷 1285-1291页

作者：刘斌王锟蒋丹肖潮达陶玲沈祥春陈妍贵州医科大学药学院贵州贵阳550025

目的:研究艳山姜挥发油(essential oils from Fructus Alpiniae zerumbet,EOFAZ)对Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐(Nω-nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride,L-NAME)诱导高血压大鼠心脏损伤的保护作用。方法:L-NAME溶液口服灌胃4周建立高血压大鼠模型,模型成功的大鼠分别给予EOFAZ和卡托普利治疗4周。每周采用无创血压测量系统监测大鼠动脉血压;小动物B超成像系统检测大鼠心脏功能;HE染色观察大鼠心脏组织病理变化;比色法检测大鼠心脏中MDA、SOD、NO水平;免疫组化法检测大鼠心脏中eNOS、iNOS表达;Western blot法检测大鼠心脏中炎症相关蛋白TNF-α、IL-1β,氧化应激相关蛋白Nrf2、HO-1、Prdx-1,心脏肥厚相关蛋白ANP、BNP,以及eNOS、iNOS蛋白表达。结果:EOFAZ显著降低高血压大鼠血压,改善大鼠心脏结构异常和功能障碍,降低MDA和NO水平,增加SOD活性,下调ANP、BNP、TNF-α、IL-1β、iNOS表达,以及上调Nrf2、HO-1、Prdx-1、eNOS表达(P<0.05,P<0.01)。结论:EOFAZ对L-NAME诱导的高血压大鼠心脏损伤具有明显保护作用,其作用与抑制炎症、改善氧化应激、提高NO生物利用度有关。

关键词：艳山姜挥发油高血压大鼠模型心脏损伤炎症氧化应激

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灯盏花乙素-磷脂复合物纳米乳的体内外评价及其改善脂多糖诱导血管内皮损伤的活性分析

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中国实验方剂学杂志 2024年第10期30卷 159-168页

作者：罗田贺智勇茅向军刘学贺井刚支苑沈祥春许乾丽陶玲贵州医科大学贵州省天然药物资源高效利用工程中心贵州省普通高等学校天然产物药理与成药性评价特色重点实验室贵州医科大学-贵阳市联合重点实验室天然药物资源优效利用重点实验室药学院贵阳550025 云岩区人民医院贵阳550003 贵州省药品监督管理局检查中心贵阳550081 贵州省食品药品检验所贵阳550004

目的:评价灯盏花乙素-磷脂复合物纳米乳(SCU-PC-NE)的释放、细胞摄取与组织分布等行为,并探究其改善脂多糖(LPS)诱导血管内皮损伤的作用。方法:分别称取SCU-PC、油酸乙酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、1,2-丙二醇(50、400、514.3、85.7 m... 详细信息

目的:评价灯盏花乙素-磷脂复合物纳米乳(SCU-PC-NE)的释放、细胞摄取与组织分布等行为,并探究其改善脂多糖(LPS)诱导血管内皮损伤的作用。方法:分别称取SCU-PC、油酸乙酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、1,2-丙二醇(50、400、514.3、85.7 mg),制备SCU-PC-NE,并利用透射电镜观察其形态,纳米电位粒度分析仪测定粒径和Zeta电位。采用动态透析法考察SCU-PC-NE体外累积释放度;采用噻唑蓝(MTT)比色法考察SCU-PC-NE对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)活力的影响;以香豆素6为荧光探针,采用荧光倒置显微镜和流式细胞仪考察SCU-PC-NE的体外HUVECs摄取情况;小动物活体成像仪考察近红外荧光染料DiR标记的纳米乳DiR/SCU-PC-NE的组织分布;采用LPS(1 mg·L^(-1))共孵育制备HUVECs炎症损伤模型,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测SCU-PC-NE对其中白细胞介素(IL)-1β及IL-6水平的影响;取18只昆明种雄性小鼠,随机分为空白组、模型组、空白制剂组(等同于高剂量组)、SCU组和SCU-PC-NE低、高剂量组(5、10 mg·kg^(-1)),每组3只,每隔48 h给药组按相应剂量尾静脉给药1次,空白组和模型组给予等体积生理盐水,连续给药4次。除空白组外,各组末次给药前12 h腹腔注射LPS(10 mg·kg^(-1))诱导小鼠血管内皮炎症损伤,采用苏木素-伊红(HE)染色考察SCU-PC-NE对小鼠胸主动脉组织病理变化的影响。结果:形态观察显示,SCU-PC-NE呈淡黄色乳光,大多呈球形,外观圆整,粒径分布较均匀,平均粒径35.31 nm,Zeta电位7.23 mV,包封率75.24%;体外累积释放度考察表明SCU-PC-NE较SCU表现出一定的缓释性能;SCU-PC-NE在质量浓度为1.05~8.4 mg·L^(-1)时细胞存活率均>90%;细胞摄取实验结果表明,与SCU组比较,SCU-PC-NE的细胞摄取能力显著增强(P<0.01);组织分布考察结果表明,与正常小鼠比较,腹腔注射LPS后,不同时间点DiR/SCU-PC-NE在小鼠脾脏、肾脏、大脑和胸主动脉荧光强度明显增强(P<0.05,P<0.01),以胸主动脉最为明显;ELISA结果表明,与空白组比较,模型组的IL-1β和IL-6因子水平明显增加(P<0.05,P<0.01),与模型组比较,各给药组均可显著下调IL-1β水平,以SCU-PC-NE高剂量组效果最强(P<0.01),各给药组均可明显下调IL-6水平,以SCU-PC-NE低剂量组效果最强(P<0.05);组织病理考察结果表明,与空白组比较,模型组表现出内皮细胞受损、弹性纤维断裂和排列松散,空白制剂组、SCU组和SCU-PC-NE低剂量组虽也有类似的血管损伤,但SCU-PC-NE高剂量组血管内皮损伤明显缓解,效果优于SCU组。结论:SCU-PC-NE可促进内皮细胞对药物的摄取,并有效富集在LPS所致的血管内皮损伤部位,其对血管内皮损伤有一定的保护作用,是SCU的良好载体。

关键词：灯盏花乙素磷脂复合物纳米乳脂多糖(LPS) 炎症血管内皮人脐静脉内皮细胞

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胆固醇对脂微球与人血清白蛋白相互作用的影响

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药物评价研究 2024年第8期47卷 1848-1859页

作者：李玲燕吴兴杰陈英王玉娥贺智勇沈祥春陶玲贵州医科大学药学院贵州省特色天然药物资源高效利用工程中心贵州省高等学校天然药物药理与成药性评价特色重点实验室贵州医科大学-贵阳市联合重点实验室天然药物资源优效利用重点实验室贵州贵阳561113

目的研究胆固醇(CH)对脂微球(LM)与人血清白蛋白(HSA)形成蛋白晕的影响。方法采用高速剪切-高压均质两步乳化法制备LM及含CH的CH@LM后,分别将相同体积但不同浓度(8、12、24、36μmol·L^(-1))的HSA溶液与等体积不同质量浓度(10.76、15.3... 详细信息

目的研究胆固醇(CH)对脂微球(LM)与人血清白蛋白(HSA)形成蛋白晕的影响。方法采用高速剪切-高压均质两步乳化法制备LM及含CH的CH@LM后,分别将相同体积但不同浓度(8、12、24、36μmol·L^(-1))的HSA溶液与等体积不同质量浓度(10.76、15.37、26.90、35.87、53.80 mg·mL^(-1))的LM及CH@LM(以LM计)用恒温震荡器孵育不同时间,采用尺寸排阻色谱法分离出含有HSA蛋白晕的LM-HSA和CH@LM-HSA复合物以及过剩的HSA。通过粒径仪检测粒径及聚合物分散性指数(PDI),紫外可见分光光度计检测蛋白晕复合物的紫外图谱,荧光酶标仪检测蛋白晕复合物荧光图谱,分子对接研究油相中辅料的主要成分与HSA的结合能、油相中各辅料之间的结合能,并采用考马斯亮蓝染色对蛋白晕复合物进行表征。结果LM、CH@LM自身稳定性较好,LM与HSA之间存在相互作用,所形成复合物的粒径及PDI具有时间及浓度相关性;加入CH后改变了复合物的粒径随时间的变化模式,同时减弱了由于LM浓度变化引起的与蛋白质之间相互作用的变化。加入CH后HSA自身荧光淬灭程度增强,最大吸收波长蓝移程度增加,表明加入CH后增强了LM与HSA的相互作用程度。CH与HSA的分子对接结合能绝对值最高,且有CH的油相中各辅料分子与分子间对接结合能均高于无CH参与组;LM-HSA及CH@LM-HSA均保留了HSA的特征条带。结论CH增强了LM对HSA的吸附能力,CH与其他辅料分子和蛋白具有更强的结合能力可能是主要原因。

关键词：胆固醇脂微球人血清白蛋白蛋白晕相互作用

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MiRNA-126硬脂胺阳离子脂质体递送系统的构建及细胞摄取考察

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药物评价研究 2024年第9期47卷 2006-2016页

作者：唐永瑜邰诗蝶吴兴杰陈英冯发进沈祥春邹弢陶玲贵州医科大学贵州贵阳550025 贵州医科大学药学院贵州省特色天然药物资源高效利用工程中心贵州省高等学校天然药物药理与成药性评价特色重点实验室贵州医科大学-贵阳市联合重点实验室天然药物资源优效利用重点实验室贵州贵阳1550025 贵州省生物技术研究开发基地有限公司贵州贵阳551400 北京积水潭医院贵州医院贵州贵阳550007

目的基于阳离子脂质体制备血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)单克隆抗体(VCAM-1 mAb)修饰的负载微小RNA-126(miR-126)的靶向递送系统,并初步评价其稳定性、细胞毒性及细胞摄取。方法采用薄膜分散-挤出法制备硬脂胺阳离子脂质体(SCL),以脂质体... 详细信息

目的基于阳离子脂质体制备血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)单克隆抗体(VCAM-1 mAb)修饰的负载微小RNA-126(miR-126)的靶向递送系统,并初步评价其稳定性、细胞毒性及细胞摄取。方法采用薄膜分散-挤出法制备硬脂胺阳离子脂质体(SCL),以脂质体粒径、电位为指标,单因素法考察大豆磷脂与胆固醇质量比、硬脂胺用量、无水乙醇的用量、成膜温度、水合介质用量、水合制备温度、水合制备时间;并考察其稀释稳定性及储存稳定性。采用琼脂糖凝胶阻滞实验考察SCL对miR-126的负载能力及对酶解的保护效果。利用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)交联法制备VCAM-1 mAb修饰的SCL(Va-SCL),并通过SDS-PAGE法考察VCAM-1 mAb与SCL的耦连效率。MTT法考察其对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的毒性,流式细胞术和荧光显微镜考察正常HUVECs及LPS(1μg·mL^(-1))刺激后HUVECs对miR-126、SCL/miR-126、Va-SCL/miR-126的摄取情况。结果精密称量大豆磷脂120mg、胆固醇40mg、硬脂胺10 mg于茄形瓶中,加入5 mL无水乙醇,50℃超声(功率300 W、频率40 kHz)使其充分溶解,肉眼观察无可见颗粒物或者不溶物,水浴减压蒸发除去有机溶剂,在瓶壁上形成均匀透明的脂质薄膜;加入12 mL DEPC水作为水合介质,水浴超声30 min,挤出器过孔径为200 nm聚碳酸酯膜7次,取续滤液,得SCL,稳定性良好。当氮磷比为10∶1时,SCL能够有效负载miR-126;miR-126通过静电吸附于SCL表面,SCL一定程度上保护miR-126不被酶解。SDS-PAGE结果显示,VCAM-1mAb与SCL成功偶联,接枝率为(53.2±7.6)%。MTT结果显示,Va-SCL、Va-SCL/miR-126对HUVECs的半数抑制浓度(IC_(50))值分别为17.38、71.61 nmol·L^(-1),SCL、SCL/miR-126的IC_(50)值分别为81.03、97.79 nmol·L^(-1)。荧光显微镜及流式结果均显示Va-SCL/miR-126的细胞摄取效果更为明显。结论成功制备了Va-SCL/miR-126,能明显增加miR-126的细胞摄取。

关键词：阳离子脂质体 miR-126 薄膜分散法 EDC/NHS法血管细胞黏附分子-1单克隆抗体修饰

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丹酚酸B对2型糖尿病小鼠心肌病氧化应激的作用及机制

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贵州医科大学学报 2024年第8期49卷 1093-1109页

作者：肖红罗红张宇菲陶玲徐旖旎沈祥春贵州医科大学贵州医科大学天然药物资源优效利用重点实验室贵州贵阳550025 贵州医科大学贵州省特色天然药物资源高效利用工程中心贵州贵阳550025

目的探讨丹酚酸B(Sal B)对2型糖尿病小鼠心肌病(DCM)氧化应激的作用及潜在机制。方法60只C57BL/6J小鼠分为空白组(n=12,Control组,正常饲料,灌胃生理盐水)和高脂高糖(HG)组[n=48,HFG组,链脲佐菌素(STZ)联合HFG饲料构建DCM模型],造模成功... 详细信息

目的探讨丹酚酸B(Sal B)对2型糖尿病小鼠心肌病(DCM)氧化应激的作用及潜在机制。方法60只C57BL/6J小鼠分为空白组(n=12,Control组,正常饲料,灌胃生理盐水)和高脂高糖(HG)组[n=48,HFG组,链脲佐菌素(STZ)联合HFG饲料构建DCM模型],造模成功的HFG组小鼠分为DCM组(灌胃生理盐水)、Sal B低剂量[1.50 mg/(kg·d)]组(Sal B.L组)、Sal B高剂量[3.00 mg/(kg·d)]组(Sal B.H组)及200 mg/(kg·d)二甲双胍治疗组(Metformin组),灌胃连续8周;麻醉各组小鼠,采用小动物超声仪检测仰卧位时各组小鼠心脏的左室射血分数(LVEF)、缩短分数(FS)、左室收缩末期容积(LVESV)及左室收缩期末期内径(LVIDs);处死各组小鼠,取心脏制作切片、苏木素-伊红(HE)和Masson染色观察心肌组织形态学特征;采用试剂盒检测各组小鼠心肌组织中细胞丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽(GSH)的水平,采用Western blot分析氧化应激蛋白Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)、核因子-E2相关因子2(Nrf2)、磷酸化Nrf2(pNrf2)、过氧化物酶1(PRDX1)、血红素加氧酶1(HO-1)及凋亡相关蛋白活化的半胱氨酸蛋白(Cleaved-caspase3)、B淋巴细胞瘤-2蛋白(Bcl2)、Bcl2关联X(bax)蛋白的表达;SD乳鼠心脏提取分离培养原代新生大鼠心肌细胞(PNRCMs)构建DCM体外模型,将PNRCMs分为40 mmol/L甘露醇(Mannitol)组、空白(Control)组、40 mmol/L HG(HG)组、40 mmol/L HG+25μmol/L Sal B(Sal B低剂量,Sal B.L)组、40 mmol/L HG+50μmol/L Sal B(Sal B高剂量,Sal B.H)组、40 mmol/L HG+0.25 mmol/L二甲双胍(Metformin)组,检测各组细胞的活性氧(ROS)、MDA、SOD及GSH水平,采用Western blot检测氧化应激蛋白Keap1、Nrf2、pNrf2、PRDX1、HO-1及凋亡相关蛋白Cleaved-caspase3、bax、Bcl2蛋白的表达;采用实时定量反转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)法检测氧化应激相关基因Keap1、Nrf2、PRDX1及HO-1信使RNA(mRNA)的表达;采用Nrf2抑制剂(ML385)和激动剂(甲基巴多索隆)进一步分析氧化应激蛋白Keap1、Nrf2、pNrf2、PRDX1及HO-1的表达。结果与Control组比较,DCM组小鼠的LVEF、FS降低(P<0.01),LVESV、LVIDs升高(P<0.01),心肌组织排列紊乱、间质细胞增多并伴有炎性细胞浸润及胶原沉积,心肌组织中MDA含量增加、SOD和GSH减少(P<0.01),心肌组织中Keap1、Cleaved-caspase3及bax蛋白表达上调,Nrf2、pNrf2、PRDX1、HO-1及Bcl2蛋白表达下调(P<0.01);与Control组比较,HG组心肌细胞中ROS表达增加,SOD表达下降(P<0.05),MDA含量增加、GSH表达下降(P<0.01),心肌细胞中的Keap1、Cleaved-caspase3及bax蛋白表达增加(P<0.01),Nrf2、pNrf2、PRDX1、HO-1及Bcl2蛋白表达下降(P<0.01),心肌细胞中的Keap1 mRNA表达升高(P<0.05),Nrf2、PRDX1及HO-1 mRNA表达降低(P<0.05);与DCM组比,Sal B.L和Sal B.H组小鼠的LVEF、FS增加(P<0.01)、LVESV、LVIDs降低(P<0.01),心肌组织排列整齐、炎性细胞浸润减少、心肌胶原沉积减少,心肌组织中MDA含量减少、SOD和GSH含量增加(P<0.01),心肌组织中Keap1、Cleaved-caspase3及bax表达下调,Nrf2、pNrf2、PRDX1、HO-1及Bcl2蛋白表达上调(P<0.05);与HG组相比,Sal B.L和Sal B.H量组心肌细胞中ROS表达、MDA含量减少,SOD和GSH含量增加(P<0.05),心肌细胞中的Keap1、Cleaved-caspase3及bax蛋白表达减少(P<0.05),Nrf2、pNrf2、PRDX1、HO-1及Bcl2表达增加(P<0.05);心肌细胞中的Keap1 mRNA表达降低(P<0.05),Nrf2、PRDX1和HO-1 mRNA表达升高(P<0.05);进一步采用Nrf2抑制剂ML385和激动剂甲基巴多索隆干预,与HG组相比,

关键词：糖尿病心肌病氧化性应激细胞凋亡心肌丹酚酸B 核因子-红细胞-2相关因子2

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氧化苦参碱对糖尿病心肌病小鼠心肌纤维化的作用及机制

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贵州医科大学学报 2024年第8期49卷 1110-1119页

作者：欧荣秀甘诗泉田连庆沈祥春常楚瑞贵州医科大学贵州医科大学天然药物资源优效利用重点实验室贵州贵阳561113 贵州医科大学贵州省特色天然药物高效利用工程中心贵州贵阳561113

目的研究氧化苦参碱(OMT)对高脂高糖饮食(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病(DM)心肌病(DCM)模型小鼠心肌纤维化(MF)的影响及其机制。方法61只C57BL/6小鼠分为对照组(n=12,Control组,正常维持饲料)和HFD组(n=49,HFD组,高脂高糖饮食),喂... 详细信息

目的研究氧化苦参碱(OMT)对高脂高糖饮食(HFD)联合链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病(DM)心肌病(DCM)模型小鼠心肌纤维化(MF)的影响及其机制。方法61只C57BL/6小鼠分为对照组(n=12,Control组,正常维持饲料)和HFD组(n=49,HFD组,高脂高糖饮食),喂养12周后检测胰岛素(INS)抵抗及注射葡萄糖耐量(IPGTT)实验;对出现INS抵抗和糖耐量异常的小鼠腹腔注射剂量为30 mg/kg STZ、2 d注射1次、共注射4次,以1周后小鼠空腹血糖(FBG)≥11.1 mmol/L为2型DM造模成功;将造模成功的HFD组小鼠随机分为模型组(n=13,DCM组)、25 mg/kg OMT低剂量组(n=13,OMT-L组)、50 mg/kg OMT高剂量组(n=12,OMT-H组)及250 mg/kg二甲双胍组(n=11,Met组),Control组和DCM组灌胃生理盐水,另3组分别灌胃相应药物,干预2个月并监测FBG;采用小动物超声仪检测各组小鼠左心室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS%),采用试剂盒检测各组小鼠血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TGs)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,苏木精-伊红(HE)和Masson染色观察各组小鼠心肌组织的形态学特征和胶原沉积情况,Western blot检测各组小鼠心肌组织中MF相关蛋白[α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)、Ⅲ型胶原(CollagenⅢ)、纤维连接蛋白(FN)]及沉默信息调节因子1(SIRT1)表达,采用免疫组织化学染色法(IHC)检测各组小鼠心肌组织中α-SMA和SIRT1蛋白的表达。结果OMT-H组小鼠FBG较DCM组降低(P<0.05),EF和FS%较DCM组升高(P<0.05);OMT组小鼠血清T-CHO、TGs及LDL-C水平较DCM组降低(P<0.05),HDL-C含量较DCM组升高(P<0.05);与DCM组相比,OMT组小鼠心肌组织细胞形态正常且胶原沉积面积减少;OMT组小鼠心肌组织中MF相关蛋白的表达较DCM组降低(P<0.05),SIRT1蛋白表达较DCM组上升(P<0.05);IHC结果显示,与DCM组相比,OMT组小鼠心肌组织中α-SMA蛋白表达降低、SIRT1蛋白表达上升(P<0.05)。结论OMT改善DM小鼠MF,其作用机制可能与调节SIRT1信号有关。

关键词：糖尿病,2型糖尿病心肌病纤维化氧化苦参碱心肌纤维化高脂高糖饮食链脲佐菌素沉默信息调节因子1

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