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PAM-Expanded Streptococcus thermophilus Cas9 C-to-T and C-to-G Base Editors for Programmable Base Editing in Mycobacteria

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Engineering 2022年第8期8卷 67-77页

作者： Hongyuan Zhang Yifei Zhang Wei-Xiao Wang Weizhong Chen Xia Zhang Xingxu Huang Wei Chen quanjiang ji School of Physical Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Clinical Research Center the Second Hospital of NanjingNanjing University of Chinese MedicineNanjing 210003China Department of Tuberculosis the Second Hospital of NanjingNanjing University of Chinese MedicineNanjing 210003China Gene Editing Center School of Life Science and TechnologyShanghaiTech UniversityShanghai 201210China Guangzhou Laboratory Guangzhou 510120China

New therapeutic strategies for the rapid and effective treatment of drug-resistant tuberculosis are highly desirable,and their development can be drastically accelerated by facile genetic manipulation methods in Mycobacterium tuberculosis(M.tuberculosis).Clustered regularly interspaced short palindromic repeat(CRISPR)base editors allow for rapid,robust,and programmed single-base substitutions and gene inactivation,yet no such systems are currently available in M.tuberculosis.By screening distinct CRISPR base editors,we discovered that only the unusual Streptococcus thermophilus CRISPR associated protein 9(St1Cas9)cytosine base editor(CBE)-but not the widely used Streptococcus pyogenes Cas9(SpCas9)or Lachnospiraceae bacterium Cpf1(LbCpf1)CBEs-is active in mycobacteria.Despite the notable C-to-T conversions,a high proportion of undesired byproducts exists with St1Cas9 CBE.We therefore engineered St1Cas9 CBE by means of uracil DNA glycosylase inhibitor(UGI)or uracil DNA glycosylase(UNG)fusion,yielding two new base editors(CTBE and CGBE)capable of C-to-T or C-to-G conversions with dramatically enhanced editing product purity and multiplexed editing capacity in Mycobacterium smegmatis(M.smegmatis).Because wild-type St1Cas9 recognizes a relatively strict protospacer adjacent motif(PAM)sequence for DNA targeting,we engineered a PAM-expanded St1Cas9 variant by means of structureguided protein engineering for the base editors,substantially broadening the targeting scope.We first developed and characterized CTBE and CGBE in M.smegmatis,and then applied CTBE for genome editing in M.tuberculosis.Our approaches significantly reduce the efforts and time needed for precise genetic manipulation and will facilitate functional genomics,antibiotic-resistant mechanism study,and drugtarget exploration in M.tuberculosis and related organisms.

关键词： CRISPR Cas9 Mycobacterium tuberculosis Genome editing Base editing

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一个新的感应铜离子的双组分信号转导系统

Science Bulletin 2022年第2期67卷 198-212,M0004页

作者：余梁曹荞陈未中杨娜娜杨财广季泉江吴敏 Taeok Bae 蓝乐夫 University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China State Key Laboratory of Drug Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China School of Physical Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China Department of Biomedical Sciences University of North DakotaGrand Forks ND 58203-9037USA Department of Microbiology and Immunology Indiana University School of Medicine-NorthwestGary IN 46408USA School of Pharmaceutical Science and Technology Hangzhou Institute for Advanced StudyUniversity of Chinese Academy of SciencesHangzhou 310024China NMPA Key Laboratory for Testing Technology of Pharmaceutical Microbiology Shanghai Institute for Food and Drug ControlShanghai 201203China

铜是生物体所必需的一种微量元素,但过量的铜会产生毒性.在感染宿主的过程中,病原菌需感知外界铜离子(浓度)的变化来调节体内相关基因表达以维持自身生存.本文利用铜绿假单胞菌为研究模型,揭示了一个新的感应铜离子的双组分信号转导系... 详细信息

铜是生物体所必需的一种微量元素,但过量的铜会产生毒性.在感染宿主的过程中,病原菌需感知外界铜离子(浓度)的变化来调节体内相关基因表达以维持自身生存.本文利用铜绿假单胞菌为研究模型,揭示了一个新的感应铜离子的双组分信号转导系统并命名其为DsbRS.在缺乏铜胁迫的生长条件下,双组分信号转导系统DsbRS中的组氨酸蛋白激酶DsbS具磷酸酯酶活性,抑制了应答调控蛋白DsbR的磷酸化激活.在铜胁迫的生长环境下,铜离子与DsbS的周质空间区域结合,导致DsbR的转录调节活性升高,极可能是由于DsbS的磷酸酯酶活性受到抑制所致.磷酸化的DsbR直接结合到dsbDEG操纵子(编码催化蛋白质二硫键形成的Dsb家族蛋白)的启动子区域并激活dsbDEG的表达来抵抗铜的毒性. DsbRS基因和dsbDEG的同源基因簇,以及相应的DsbR结合位点TTA-N8-TTAA,在细菌界中广泛分布.这些研究结果表明DsbRS对Dsb基因的转录调控是细菌应答铜胁迫的一种新的机制,为有效利用铜制剂抗细菌感染提供了新的切入点.

关键词：抗细菌感染感染宿主铜绿假单胞菌磷酸酯酶铜离子铜制剂双组分信号转导系统二硫键形成

血清sEGFR、CEA及Cyfra21-1水平对非小细胞肺癌患者预后的影响

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山东大学学报（医学版） 2019年第10期57卷 107-111页

作者：徐淑媛纪全江国丽山东省医学科学院附属医院检验科山东第一医科大学

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清可溶性表皮生长因子受体(sEGFR)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)表达水平与总生存期的相关性。方法选取NSCLC患者127例(病理类型为鳞癌42例、腺癌85例,TNM分期为Ⅱ+Ⅲ期45例、Ⅳ期82... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清可溶性表皮生长因子受体(sEGFR)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)表达水平与总生存期的相关性。方法选取NSCLC患者127例(病理类型为鳞癌42例、腺癌85例,TNM分期为Ⅱ+Ⅲ期45例、Ⅳ期82例)。采用ELISA法检测血清sEGFR表达量,电化学发光法检测血清CEA、Cyfra21-1表达量,分析上述指标表达水平正常值组与异常值组NSCLC患者的临床病理特征以及与预后之间的关系。结果 NSCLC患者的sEGFR、CEA表达水平与临床分期有关联(P0.05)。血清sEGFR降低、CEA和Cyfra21-1水平升高的患者中位总生存期分别为9.0(4.0,21.25)、8.5(4.0,16.0)和8.0(4.0,13.25)个月,与正常值组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 NSCLC患者sEGFR表达水平降低、CEA和Cyfra21-1升高与总生存期存在明显的相关性,可通过检测患者血清sEGFR、CEA、Cyfra21-1水平评估预后。

关键词：非小细胞肺癌可溶性表皮生长因子受体癌胚抗原细胞角蛋白19片段预后

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α-L-岩藻糖苷酶检测的临床应用

医学检验与临床 2008年第4期20卷 79-80页

作者：纪全江孙丽丽山东省医学科学院附属医院济南250031

α-L-岩藻糖苷酶(α-L-Fucosidase,AFU)是一种溶酶体酸性水解酶,分类名为α-L-岩藻糖苷岩藻糖水解酶(EC3.***.1.51).基本生理功能是催化含岩藻糖基的低聚糖、糖肽、糖蛋白和糖苷的分解代谢.广泛分布于人体内的各种组织、细胞及体液中.如... 详细信息

α-L-岩藻糖苷酶(α-L-Fucosidase,AFU)是一种溶酶体酸性水解酶,分类名为α-L-岩藻糖苷岩藻糖水解酶(EC3.***.1.51).基本生理功能是催化含岩藻糖基的低聚糖、糖肽、糖蛋白和糖苷的分解代谢.广泛分布于人体内的各种组织、细胞及体液中.如肝、脑、肾、胰、胎盘组织;细胞培养液中的成纤维细胞、白细胞以及血清、尿液、唾液、泪液和垂体液中均含此酶.

关键词： AFU 原发性血清岩藻糖苷酶肝癌患者

试论糖化血清蛋白与糖化血红蛋白对糖尿病诊断的重要性

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求医问药（下半月刊） 2011年第12期9卷 403-404页

作者：纪全江季步欣国丽山东省医学科学院附属医院检验科山东济南250031

糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病,它以慢性血糖水平升高为主要特征,是由胰岛素分泌和(或)作用不足而引起的。糖尿病控制的根本在于对血糖的控制,而糖化血清蛋白与糖化血红蛋白对于监测血糖的变化有着重要的意义。

关键词：糖尿病糖化血清蛋白糖化血红蛋白

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基于净空技术的ISM频段可靠无线通信系统

中国科学院大学学报（中英文） 2020年第4期37卷 498-506页

作者：吉行健梁广孙思月姜泉江余金培中国科学院上海微系统与信息技术研究所上海200050 中国科学院大学北京100049 中国科学院微小卫星创新研究院上海201203

随着频谱资源日益紧张,在免授权频段开展可靠的星地、空地、蜂窝等无线通信系统设计已成为提高频谱资源利用效率、缩短通信系统研制周期的新兴研究热点。提出一种在ISM频段下的可靠无线通信系统。该系统采用基于载波监听的无线净空技术... 详细信息

随着频谱资源日益紧张,在免授权频段开展可靠的星地、空地、蜂窝等无线通信系统设计已成为提高频谱资源利用效率、缩短通信系统研制周期的新兴研究热点。提出一种在ISM频段下的可靠无线通信系统。该系统采用基于载波监听的无线净空技术实现公用资源下的可靠频谱占用,并结合基于先验自干扰抑制的收发信机软硬件设计,实现ISM频段异构网络共存下的可靠通信。针对该系统固有的自干扰问题,提出基于先验信息的射频AD清零策略和结合射频链路的周期控制射频开关的设计,实现通信系统误码率及环路跟踪性能不受自干扰影响。最后,通过软硬件仿真和实物测试验证该方案的有效性。

关键词： ISM频段无线通信自干扰软硬件设计

干酪乳杆菌对免疫效应细胞杀伤作用影响的研究

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医学检验与临床 2008年第5期20卷 7-8页

作者：姜国湖董全江纪令士青岛市海慈医疗集团临床检验中心山东青岛266033

目的研究干酪乳杆菌对自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞活性的影响。方法干酪乳杆菌与结肠癌细胞系HT-29细胞37℃5%CO2环境中共同孵育12h,应用MTT法检测NK细胞对HT-29细胞的杀伤活性。结果干酪乳杆菌作用HT-29细胞明显增强NK对其杀伤活性。结... 详细信息

目的研究干酪乳杆菌对自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞活性的影响。方法干酪乳杆菌与结肠癌细胞系HT-29细胞37℃5%CO2环境中共同孵育12h,应用MTT法检测NK细胞对HT-29细胞的杀伤活性。结果干酪乳杆菌作用HT-29细胞明显增强NK对其杀伤活性。结论该研究为益生菌抗肿瘤作用的研究提供了新的依据。

关键词：干酪乳杆菌 NK细胞杀伤活性

同质回流在农村污水处理一体化装置中的应用研究

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广东化工 2020年第12期47卷 148-150,146页

作者：刘伟吉世明朱斌杨群峰黄全江广州华浩能源环保集团股份有限公司广东广州510080 广东自华科技有限公司广东佛山528000

现有农村污水处理一体化装置,为节省成本非曝气区通常不安装搅拌装置,造成处理效果差、出水不达标等问题。本文利用回流泵富余能力在非曝气区进行同质回流,解决了泥水混合问题,提高了COD和总氮处理效率。研究表明当布水口流速≥2.4 m/s... 详细信息

现有农村污水处理一体化装置,为节省成本非曝气区通常不安装搅拌装置,造成处理效果差、出水不达标等问题。本文利用回流泵富余能力在非曝气区进行同质回流,解决了泥水混合问题,提高了COD和总氮处理效率。研究表明当布水口流速≥2.4 m/s,单个布水口服务面积≤0.35 m2,非曝气区水流上升流速≥16 m/h时,同质回流混合效果更好。

关键词：同质回流农村污水一体化装置

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卷烟香基模块自主调香及替代性研究

广东化工 2020年第17期47卷 57-58,34页

作者：聂守杰邱承宇董全江孙建宏周显升张东吕文昌王银龙岳勇史先鑫孟晓军颐中(青岛)实业有限公司山东青岛市266021 山东中烟工业有限责任公司技术中心山东济南250014

针对公司"泰山"A香基模块来源较集中且单体成分未尽知的情况下,研究开发使用更多来源、成分可知可控、具备可替代性的功能性香基模块。经过香基模块色谱分析、辨香、仿香试验以及在全香精香料配方中配比试验后,原香基模块在"泰山"A卷烟... 详细信息

针对公司"泰山"A香基模块来源较集中且单体成分未尽知的情况下,研究开发使用更多来源、成分可知可控、具备可替代性的功能性香基模块。经过香基模块色谱分析、辨香、仿香试验以及在全香精香料配方中配比试验后,原香基模块在"泰山"A卷烟配方中成功进行替换。替换后,卷烟质量保持稳定。从技术源头破解"过度依赖"风险,保障泰山卷烟的技术安全、质量安全、品牌安全。

关键词：卷烟香基模块自主调香替代