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Lama1 upregulation prolongs the lifespan of the dy^(H)/dy^(H) mouse model of LAMA2-related congenital muscular dystrophy

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Journal of Genetics and Genomics 2024年第10期51卷 1066-1078页

作者： Yidan Liu Dandan Tan Kaiyue Ma Huaxia luo Jingping Mao jihang luo Qiang Shen Luzheng Xu Shiqi Yang Lin Ge Yuxuan Guo Hong Zhang Hui Xiong Department of Pediatrics Peking University First HospitalBeijing 102600China State Key Laboratoyof Vascular Homeostasis and Remodeling The Institute of Cardiovascular SciencesSchool of Basic Medical SciencesPeking University Health Science CenterBeijing 100191China Department of Neuroogy The First Affiliated HospitalJiangxi Medical CollegeNanchang UniversityNanchangJiangxi 330006China Bio-X Insttutes Key Laboratoryfor the Genetics of Developmental and Neuropsychiatic DisordersMinistry of EducationShanghai Jiao Tong UniversityShanghai 200030China Department of Genetics Yale School of MedicineNew HavenCT 06510USA Medical and Health Analysis Center Peking UniversityBeijing 100191China Department of Neurology Beijing Children's HospitalCapital Medical UniversityNational Center for Children's HealthBeijing 100045China

LAMA2-related congenital muscular dystrophy(LAMA2-CMD),characterized by laminin-α2 deficiency,is debilitating and ultimately *** date,no effective therapy has been clinically ***-a1,which shares significant similarities with laminin-a2,has been proven as a viable compensatory *** evaluate its clinical applicability,we establish a Lama2 exon-3-deletion mouse model(dy^(H)/dy^(H)).The dy^(H)/dy^(H) mice exhibit early lethality and typical LAMA2-CMD phenotypes,allowing the evaluation of various *** dy^(H)/dy^(H) mice treated with synergistic activation mediator-based CRISPRa-mediated Lama1 upregulation,a nearly doubled median survival is observed,as well as improvements in weight and *** therapeutical effects are revealed by MRl,serum biochemical indices,and muscle pathology *** LAMA2-CMD with LAMA1 upregulation is feasible,and early intervention can alleviate symptoms and extend ***,we reveal the limitations of LAMA1 upregulation,including high-dose mortality and non-sustained expression,which require further optimization in future studies.

关键词： Disease model Gene therapy CRISPRa Congenital muscular dystrophy LAMA2

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Lama1 upregulation prolongs the lifespan of the dyH/dyH mouse model of LAMA2-related congenital muscular dystrophy

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Journal of Genetics and Genomics 2024年第10期 1066-1078页

作者： Yidan Liu Dandan Tan Kaiyue Ma Huaxia luo Jingping Mao jihang luo Qiang Shen Luzheng Xu Shiqi Yang Lin Ge Yuxuan Guo Hong Zhang Hui Xiong Department of Pediatrics Peking University First Hospital State Key Laboratory of Vascular Homeostasis and Remodeling The Institute of Cardiovascular SciencesSchool of Basic Medical SciencesPeking University Health Science Center Department of Neurology The First Affiliated HospitalJiangxi Medical CollegeNanchang University Bio-X Institutes Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric DisordersMinistry of EducationShanghai Jiao Tong University Department of Genetics Yale School of Medicine Medical and Health Analysis Center Peking University Department of Neurology Beijing Children's HospitalCapital Medical UniversityNational Center for Children's Health

LAMA2-related congenital muscular dystrophy(LAMA2-CMD), characterized by laminin-a2 deficiency, is debilitating and ultimately fatal. To date, no effective therapy has been clinically available. Laminin-a1,which shares significant similarities with laminin-a2, has been proven as a viable compensatory modifier. To evaluate its clinical applicability, we establish a Lama2 exon-3-deletion mouse model(dyH/dy H). The dyH/dy H mice exhibit early lethality and typical LAMA2-CMD phenotypes, allowing the evaluation of various endpoints. In dyH/dy H mice treated with synergistic activation mediator-based CRISPRa-mediated Lama1upregulation, a nearly doubled median survival is observed, as well as improvements in weight and *** therapeutical effects are revealed by MRI, serum biochemical indices, and muscle pathology studies. Treating LAMA2-CMD with LAMA1 upregulation is feasible, and early intervention can alleviate symptoms and extend lifespan. Additionally, we reveal the limitations of LAMA1 upregulation, including high-dose mortality and non-sustained expression, which require further optimization in future studies.

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中空夹层钢管混凝土长支撑构件受压性能研究

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贵州大学学报（自然科学版） 2021年第2期38卷 61-66页

作者：黄炎生罗济杭韩姝妤华南理工大学土木与交通学院广东广州510640

针对地铁基坑支护的支撑选取问题,提出了一种中空夹层钢管混凝土长支撑构件,采用有限元软件ABAQUS对构件进行模拟,研究其在压力作用下的承载能力及破坏特性,并分析了长径比、空心率对其轴压力学性能的影响以及长细比、荷载偏心距、空心... 详细信息

针对地铁基坑支护的支撑选取问题,提出了一种中空夹层钢管混凝土长支撑构件,采用有限元软件ABAQUS对构件进行模拟,研究其在压力作用下的承载能力及破坏特性,并分析了长径比、空心率对其轴压力学性能的影响以及长细比、荷载偏心距、空心率对其偏压性能的影响。结果表明:长径比对中空夹层钢管混凝土长支撑构件的轴心受压性能有显著影响,空心率对轴心受压性能影响不大;长细比、荷载偏心距对中空夹层钢管混凝土长支撑构件的偏心受压性能有显著影响,空心率对偏心受压性能影响不大;现有短构件受压极限承载力计算公式同样适用于本文提出的长构件。

关键词：中空夹层钢管混凝土地铁基坑支撑有限元轴心受压偏心受压

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阿特珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

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临床肿瘤学杂志 2019年第7期24卷 655-659页

作者：罗继杭杨泽韦翔耀王元艳黄毅耿文静柏玉举遵义医科大学附属医院肿瘤医院肿瘤一科

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受放化疗等传统治疗的效果均不甚理想。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。程序性死亡受体1(PD-1)是免疫系统中的免疫检查点,当与程序性死亡配... 详细信息

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受放化疗等传统治疗的效果均不甚理想。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。程序性死亡受体1(PD-1)是免疫系统中的免疫检查点,当与程序性死亡配体1(PD-L1)结合时可传递抑制性信号,降低细胞免疫。癌细胞可使PD-L1表达水平异常来逃避免疫系统的攻击。阿特珠单抗作为一种抗PD-L1抗体,在NSCLC患者体内可结合PD-L1阻止其与PD-1结合,并激活T淋巴细胞的活性以杀伤肿瘤细胞,达到免疫治疗的目的。本文收集阿特珠单抗治疗晚期NSCLC的相关临床试验结果,并进行分析,对其现有研究进展作一综述。

关键词：非小细胞肺癌(NSCLC) 阿特珠单抗程序性死亡配体1(PD-L1) 研究进展

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伴有肥厚性心肌病的晚发型糖原贮积症Ⅱ型三例临床和基因突变分析

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中华儿科杂志 2017年第6期55卷 423-427页

作者：罗继航邱文娟房迪叶军韩连书张惠文余永国梁黎黎顾学范上海交通大学医学院附属新华医院 200092 上海市儿科医学研究所小儿内分泌、遗传科 200092

目的分析伴有肥厚性心肌病的晚发型糖原贮积症Ⅱ型的临床和基因突变特点。方法对2011-2016年上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌／遗传门诊就诊的3例晚发型糖原贮积症Ⅱ型患儿，分析其临床和实验室特点，干血滤纸片法检测其葡聚... 详细信息

目的分析伴有肥厚性心肌病的晚发型糖原贮积症Ⅱ型的临床和基因突变特点。方法对2011-2016年上海交通大学医学院附属新华医院小儿内分泌／遗传门诊就诊的3例晚发型糖原贮积症Ⅱ型患儿，分析其临床和实验室特点，干血滤纸片法检测其葡聚糖1，4-α-葡萄糖苷酶（GAA）活性，PCR产物直接测序法进行GAA基因突变的检测。对所发现的5种突变构建突变型GAA质粒，将野生型质粒与突变型质粒瞬时转染293T细胞，测定突变型及野生型GAA活性，westernblot检测野生型及突变型GAA蛋白在293T细胞中的表达并进行统计学分析。结果3例患儿分别在3岁或1岁6个月出现运动发育迟缓、肌无力伴肥厚性心肌病，其酸性GAA活性分别为2．65、3．55和1．51pmol／（punch·h）（正常对照8．00-98．02）。GAA基因分析发现3例患儿携带5种致病突变（P．G478R，P．P361L，P．P266S，P．Q323x，p．R672Q）。结合临床3例患儿诊断为晚发型糖原贮积症Ⅱ型。对所发现的5种突变进行体外表达和功能研究，发现5种突变型酶活性只有野生型酶活性的9．9％～22．5％，5种突变型的蛋白表达量与野生型相比，只有野生型的32．0％～63．9％。结论3例晚发型糖原贮积症Ⅱ型患儿，临床表现为四肢肌无力，均有明显的肥厚性心肌病，心功能尚处于代偿期。共发现5种GAA基因致病突变，5种突变均可导致GAA活性降低和蛋白表达量下降。

关键词：糖原贮积症Ⅱ型肥厚性心肌病葡聚糖1 4-α-葡萄糖苷酶突变

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婴儿期诊断的一例孤立性17，20碳链裂解酶缺乏症临床和基因分析

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中华儿科杂志 2016年第8期54卷 619-622页

作者：周迪禹邱文娟徐卯升罗继航叶军韩连书张惠文余永国梁黎黎顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科医学研究所内分泌/遗传科 200092 上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科医学研究所小儿泌尿外科 200092

目的分析孤立性17，20碳链裂解酶缺乏症婴儿的临床和基因突变特点。方法对1例8月龄46，XY，女性外阴表型的患儿临床表现、实验室检查和相关基因进行分析。结果患儿因＂双侧腹股沟部包块，46，XY性腺发育不全＂就诊，其血压正常。实... 详细信息

目的分析孤立性17，20碳链裂解酶缺乏症婴儿的临床和基因突变特点。方法对1例8月龄46，XY，女性外阴表型的患儿临床表现、实验室检查和相关基因进行分析。结果患儿因＂双侧腹股沟部包块，46，XY性腺发育不全＂就诊，其血压正常。实验室检查显示孕酮29.35（参考范围0.09-1.00）nmol/L，17羟-孕酮10.9（参考范围0.6-2.6）nmol/L，睾酮0.7（参考范围0.1-3.1）nmol/L，硫酸脱氢表雄酮〈0.15（参考范围0.80-5.6）mg/L，雄烯二酮〈0.3 （参考范围0.6-3.1） μg/L，血钠、钾、皮质醇、促肾上腺皮质激素水平正常。黄体生成素6.6（参考范围0.6-1.7）U/L，卵泡刺激素1.8 （参考范围0.5-3.7）U/L，雌二醇37.66（参考范围73.4-146.8）pmol/L。提取患儿的外周血白细胞DNA，采用下一代基因测序技术对200余个性发育相关基因进行分析，并对所发现的突变Sanger测序验证，患儿携带分别来自父母等位基因的CYP17A1基因的复合杂合突变c.1226C〉G（***409Arg，P409R）和c.707T〉G（***236Gly, V236G），V236G为可能致病的新突变，结合临床该患儿确诊为孤立性17，20碳链裂解酶缺乏症。结论孤立性17，20碳链裂解酶缺乏症婴儿表现为46，XY性腺发育不全，血压正常，孕酮和17OHP水平升高，患儿携带CYP17A1基因的P409R和V236G复合杂合突变。

关键词：突变 17,20碳链裂解酶缺乏症 CYP17A1基因下一代基因测序

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两例22q13缺失综合征患儿的临床及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2018年第3期35卷 361-365页

作者：罗继航房迪邱文娟肖冰范燕洁叶军韩连书张惠文余永国梁黎黎顾学范上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科医学研究所小儿内分泌/遗传室 200092

目的明确两例发育落后儿童的遗传学病因及临床特点。方法应用常规G显带技术分析患儿及其父母的外周血染色体核型，应用单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucleotide polymorphism array，SNParray）检测患儿潜在的染色体微缺失／重复... 详细信息

目的明确两例发育落后儿童的遗传学病因及临床特点。方法应用常规G显带技术分析患儿及其父母的外周血染色体核型，应用单核苷酸多态性微阵列芯片（single nucleotide polymorphism array，SNParray）检测患儿潜在的染色体微缺失／重复，用荧光定量PCR验证芯片检测结果。结果患儿1表现为智力及语言发育落后、癫痫、自闭症样行为、轻度面容异常；患儿2主要表现为智力及语言发育落后，无明显面容异常。SNParray分析提示两例患儿在22q13．33区分别存在69kb和587kb的杂合缺失，两个缺失均涉及22q最末端的SHANK3及ACR基因，荧光定量PCR证实两例患儿均存在SHANK3的新发杂合缺失，确诊为22q13缺失综合征。结论SHANK3单倍体剂量不足与患儿的临床表现相关。SNParray分析可发现染色体微缺失，为遗传咨询提供重要依据。

关键词：发育落后 22q13缺失综合征单核苷酸微阵列芯片 SHANK3基因

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灭火飞机投水动响应特性

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北京航空航天大学学报 2013年第6期39卷 798-802页

作者：罗琳胤吕继航西北工业大学航空学院西安710072 中航通飞研究院珠海519040

大型灭火飞机投水飞行时,短时间内大吨位水量的投放会引起载机的动力响应问题.为此,采用小孔出流理论进行飞机投水量的数值模拟,以静气动弹性配平结果为初始条件,考虑飞机的刚体模态和弹性模态,用最小状态拟合技术进行非定常气动力建模... 详细信息

大型灭火飞机投水飞行时,短时间内大吨位水量的投放会引起载机的动力响应问题.为此,采用小孔出流理论进行飞机投水量的数值模拟,以静气动弹性配平结果为初始条件,考虑飞机的刚体模态和弹性模态,用最小状态拟合技术进行非定常气动力建模,分析了飞机投水飞行时的响应特性;并以投水结束后的飞行状态为初始条件,以飞行操纵产生的舵偏角为输入,分析了飞机退场爬升时的响应特性.结果显示,灭火飞机投水时,飞行姿态和载荷会发生较小变化;退场爬升时,飞行姿态和载荷会发生显著变化.分析结果为大型灭火飞机的结构设计和飞行操纵提供了参考.

关键词：灭火飞机投水瞬态响应最小状态近似

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大型飞机操纵面极限环颤振特性研究

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力学与实践 2020年第4期42卷 418-423页

作者：吕继航罗琳胤中航通飞研究院研发中心广东珠海519040 中航通飞研究院科学技术委员会广东珠海519040

操纵面间隙会引起结构非线性,容易诱发极限环颤振。根据设计需要,考虑操纵面中心间隙的影响,采用最小状态拟合技术对频域非定常气动力进行有理函数拟合,采用分段函数描述间隙引起的非线性刚度,研究操纵面在间隙作用下的极限环颤振响应... 详细信息

操纵面间隙会引起结构非线性,容易诱发极限环颤振。根据设计需要,考虑操纵面中心间隙的影响,采用最小状态拟合技术对频域非定常气动力进行有理函数拟合,采用分段函数描述间隙引起的非线性刚度,研究操纵面在间隙作用下的极限环颤振响应的行为特点。结果表明,由于中心间隙的影响,系统会在低于线性颤振速度时就产生极限环振荡,同时,振荡幅值随飞行速度或中心间隙的增大而增大。

关键词：操纵面中心间隙非线性刚度极限环颤振

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水陆两栖飞机内流场结构冲击响应特性

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应用力学学报 2024年第1期41卷 51-57页

作者：吕继航罗琳胤中航通飞华南飞机工业有限公司研发中心珠海519040 中航通飞华南飞机工业有限公司科学技术委员会珠海519040

水陆两栖飞机在航空消防领域具有独特优势,但其在水面高速滑行汲水和空中飞行灭火投水过程中,机体内部的运动水流会带来非定常水冲击效应。对于飞行器的流固耦合问题,以往的研究主要集中于机体外围流场与刚性飞机的相互作用,极少关注内... 详细信息

水陆两栖飞机在航空消防领域具有独特优势,但其在水面高速滑行汲水和空中飞行灭火投水过程中,机体内部的运动水流会带来非定常水冲击效应。对于飞行器的流固耦合问题,以往的研究主要集中于机体外围流场与刚性飞机的相互作用,极少关注内部流场对结构变形和应力分布的影响。为此,根据水陆两栖飞机的使用模式,采用光滑粒子流与结构有限元耦合仿真的方法,开展全机主要影响区域的结构有限元建模和内流场建模,利用流固耦合方式求解机体弹性结构在汲水和投水内流场作用下的动态应力分布。结果表明:飞机高速汲水过程中,箱体结构持续受到内流冲击激励,结构各部位的应力不断变化,部分区域出现应力幅值较大幅度的振荡变化,且水箱隔板在某些时刻的最大瞬态应力达到0.38σ_(b),最大振幅为0.42σ_(max);飞机采用重力方式空中投水时,箱体结构受到的内流冲击激励相对较弱,端框最大瞬态增量应力为0.15σ_(b),最大振幅为0.22σ_(max),结构增量应力水平不高,且应力振荡幅度较小。

关键词：水陆两栖飞机内流冲击 SPH 动态应力

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