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In situ tumor vaccine with optimized nanoadjuvants and lymph node targeting capacity to treat ovarian cancer and metastases

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第9期14卷 4102-4117页

作者： Yuan li Fan Tong Yufan Wang Jing Wang Manqi Wu hanmei li Hongyan Guo Huile Gao Department of Obstetrics and Gynecology National Clinical Research Center for Obstetrics and GynecologyPeking University Third HospitalBeijing 100191China Key Laboratory of Drug Targeting and Drug Delivery Systems West China School of PharmacySichuan UniversityChengdu 610041China School of Food and Biological Engineering Chengdu UniversityChengdu 610106China

Tumor vaccine,a promising modality of tumor immunotherapy,needs to go through the process of tumor antigen generation and loading,antigen drainage to lymph nodes(LNs),antigen internalization by dendritic cells(DCs),DC maturation,and antigen cross-presentation to activate ***,tumor vaccines are often unable to satisfy all the steps,leading to the limitation of their application and ***,based on a smart nanogel system,an in situ nano-vaccine(CpG@Man-P/Tra/Gel)targeting LNs was constructed to induce potent anti-tumor immune effects and inhibit the recurrence and metastasis of ovarian *** CpG@Man-P/Tra/Gel exhibited MMP-2-sensitive release of trametinib(Tra)and nano-adjuvant CPG@Man-P,which generated abundant in situ depot of whole-cell tumor antigens and formed in situ nano-vaccines with CpG@*** from mannose(Man)modification,the nano-vaccines targeted to LNs,promoted the uptake of antigens by DCs,further inducing the maturation of DCs and activation of T ***,CpG@Man-P with different particle sizes were prepared and the effective size was selected to evaluate the antitumor effect and immune response in ***,combined with PD-1 blocking,the vaccine effectively inhibited primary tumor growth and induced tumor-specific immune response against tumor recurrence and metastasis of ovarian cancer.

关键词： In situ nano-vaccine Lymph node targeting MMP-2 responsive PD-1 Combination therapy CpG Ovarian cancer Metastases

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Dual-responsive supramolecular photodynamic nanomedicine with activatable immunomodulation for enhanced antitumor therapy

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第2期14卷 765-780页

作者： Siqin He Lulu Wang Dongxu Wu Fan Tong Huan Zhao hanmei li Tao Gong Huile Gao Yang Zhou Key Laboratory of Tropical Biological Resources of Ministry of Education School of Pharmaceutical SciencesHainan UniversityHaikou 570200China Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System West China School of PharmacySichuan UniversityChengdu 610041China Revvity Inc. WalthamMA 02451USA School of Food and Biological Engineering Chengdu UniversityChengdu 610106China

A major challenge facing photodynamic therapy(PDT) is that the activity of the immuneinduced infiltrating CD8^(+)T cells is subject to the regulatory T lymphocytes(Tregs), leaving the tumor at risk of recurrence and metastasis after the initial ablation. To augment the antitumor response and reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment(TME), a supramolecular photodynamic nanoparticle(DACss) is constructed by the host-guest interaction between demethylcantharidin-conjugated β-cyclodextrin(DMC-CD) and amantadine-terminated disulfide-conjugated FFVLGGGC peptide with chlorin e6 decoration(Ad-ss-pep-Ce6) to achieve intelligent delivery of photosensitizer and immunomodulator for breast cancer treatment. The acid-labile β-carboxamide bond of DMC-CD is hydrolyzed in response to the acidic TME, resulting in the localized release of DMC and subsequent inhibition of *** guest molecule Ad-ss-pep-Ce6 can be cleaved by a high level of intracellular GSH, reducing photosensitizer toxicity and increasing photosensitizer retention in the tumor. With a significant increase in the CTL/Treg ratio, the combination of Ce6-based PDT and DMC-mediated immunomodulation adequately achieved spatiotemporal regulation and remodeling of the TME, as well as improved primary tumor and in situ lung metastasis suppression with the aid of PD-1 antibody.

关键词： Photodynamic therapy Immunosuppressive microenvironment Immunomodulator Dual-responsive Supramolecularassembly Checkpointblockade

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Choroid plexus CCL2‒CCR2 signaling orchestrates macrophage recruitment and cerebrospinal fluid hypersecretion in hydrocephalus

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第10期14卷 4544-4559页

作者： Qiguang Wang Fei liu Yue li Huan Zhang Xin Qi Ke Wu Yi Zhang Shenglan You Wenke liu Xuhui Hui hanmei li Lei Zhu Huile Gao Jian Cheng Department of Neurosurgery West China HospitalSichuan UniversityChengdu 610041China Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry West China School of PharmacySichuan UniversityChengdu 610041China Institute of Thoracic Oncology West China HospitalSichuan UniversityChengdu 610041China Institutes for Systems Genetics Frontiers Science Center for Disease-Related Molecular NetworkWest China HospitalSichuan UniversityChengdu 610041China Institute of Rare Diseases West China Hospital of Sichuan UniversityChengdu 610041China Research Core Facility of West China Hospital Sichuan UniversityChengdu 610041China Key Laboratory of Coarse Cereal Processing School of Food and Biological EngineeringChengdu UniversityChengdu 610106China

The choroid plexus(ChP)serves as the principal origin of cerebrospinal fluid(CSF).CSF hypersecretion due to ChP inflammation has emerged as an important pathogenesis of hydrocephalus ***,the precise mechanisms of ChP inflammation and the ensuing CSF hypersecretion in hydrocephalus remain *** the present study,we elucidate the critical role of macrophages in the pathogenesis of ChP ***,we identify the chemokine CCL2,released by ChP epithelial cells,recruits CCR2+monocytes to the ChP thereby inciting hydrocephalus *** accumulated ChP macrophages increase the inflammation in ChP epithelial cells through TNF-α/TNFR1/NF-κB signaling cascade,thereby leading to CSF ***,augmentation of ChP‒CCL2 using an adeno-associated viral approach(AAV)exacerbates macrophage recruitment,activation,and ventriculomegaly in rat PHH *** application of Bindarit,a specific CCL2 inhibitor,significantly inhibits ChP macrophage infiltration and activation and reduces CSF secretion ***,the administration of CCR2 antagonist(INCB 3284)reduces ChP macrophage accumulation and *** study not only unveils the ChP CCL2‒CCR2 signaling in the pathophysiology of hydrocephalus but also unveils Bindarit as a promising therapeutic choice for the management of posthemorrhagic hydrocephalus.

关键词： Hydrocephalus Macrophages CCL2 CCR2 Choroid plexus Epithelial cells Crosstalk Cerebrospinal fluid hypersecretion

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论思政课政治认同培育目标的一体化建设

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中国教育学刊 2021年第6期 65-70页

作者：李寒梅山东师范大学马克思主义学院山东济南250014

政治认同培育目标的一体化建设是思政课一体化建设中的关键问题。目标一体化建设本身既需要遵循教育逻辑、学科逻辑与课程逻辑的要求,也需要遵循青少年同一性发展的内在逻辑。从对国家颁布的关于思政课建设文件的梳理中,能够看出目标一... 详细信息

政治认同培育目标的一体化建设是思政课一体化建设中的关键问题。目标一体化建设本身既需要遵循教育逻辑、学科逻辑与课程逻辑的要求,也需要遵循青少年同一性发展的内在逻辑。从对国家颁布的关于思政课建设文件的梳理中,能够看出目标一体化建设具有一定的层次性意识,但也存在着一定程度的层次不清等问题。为此,未来目标一体化建设的实践,需要依据学科的内在逻辑,规划目标内容的递进顺序;依据学生的发展特点,做好目标要求的垂直分层;依据言语的表述程度,体现目标指向的逐级发展。以此,保持政治认同培育目标一体化建设的科学性,帮助其在课程内容、实施与评价一体化建设中的指导作用落到实处。

关键词：政治认同培育目标一体化建设内在逻辑实践理路

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大中小学思政课一体化建设的课程逻辑与实践理路

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课程．教材．教法 2021年第3期41卷 55-61页

作者：李寒梅山东师范大学马克思主义学院济南250014

思政课是落实立德树人根本任务的关键课程。大中小学思政课一体化建设是增强思政课整体育人功能的关键。新时代思政课一体化建设有着自身的内在要求与特点。自20世纪七八十年代以来,思政课一体化建设既取得了一定的成效,也在某种程度上... 详细信息

思政课是落实立德树人根本任务的关键课程。大中小学思政课一体化建设是增强思政课整体育人功能的关键。新时代思政课一体化建设有着自身的内在要求与特点。自20世纪七八十年代以来,思政课一体化建设既取得了一定的成效,也在某种程度上存在目标的断裂与模糊、内容的叠加与重复、教学方式的笼统与评价建设的进程不一等问题。未来的课程一体化建设需要立足不同阶段青少年的成长特点,在体现课程目标、内容、实施与评价的阶段性特征中,增进培育效果,完成立德树人根本任务。

关键词：大中小学思政课一体化建设课程逻辑实践理路

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Counteracting Alzheimer's disease via normalizing neurovascular unit with a self-regulated multi-functional nano-modulator

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第12期14卷 5464-5478页

作者： Xia, Xue Wei, Ya Huang, Qianqian Zhou, Yang Wang, Xiaorong Shi, Yulong Yang, Xiaotong Yang, Wenqin Zhang, Yiwei Lei, Ting Huang, Yuan li, hanmei Qin, Meng Gao, Huile Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province West China School of Pharmacy Mental Health Center and National Chengdu Center for Safety Evaluation of Drugs West China Hospital Sichuan University Chengdu 610041 China Key Laboratory of Coarse Cereal Processing School of Food and Biological Engineering Chengdu University Chengdu 610106 China

The neurovascular unit (NVU) is highly responsible for cerebral homeostasis and its dysfunction emerges as a critical contributor to Alzheimer's disease (AD) pathology. Hence, rescuing NVU dysfunction might be a viable approach to AD treatments. Here, we fabricated a self-regulated muti-functional nano-modulator (siR/PIO@RP) that can intelligently navigate to damaged blood-brain barrier and release therapeutical cargoes for synergetic AD therapy. The resulting siR/PIO@RP enables self-regulation of its distribution in accordance with the physio/pathological state (low/high RAGE expression) of the target site via a feedback loop. siR/PIO@RP is capable of performing intricate tasks and goes beyond the capabilities of single-target therapeutic agents utilized in AD therapy, such as reducing cerebral Aβ load, relieving neuroinflammation, and alleviating the dysfunction of NVU. Overall, the current study provides proof of concept that normalizing NVU holds promise as a means of alleviating AD symptoms. © 2024 The Authors

关键词： Alzheimer's disease Anti-inflammation Gene delivery Neurovascular unit Pathological blood–brain barrier Receptor for advanced glycation end products Synergetic therapy Targeted delivery

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中国学术界对“南京大屠杀事件"的研究

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太平洋学报 2005年第8期13卷 26-33页

作者：李寒梅北京大学日本研究所

本文是对中国(大陆)学术界对“南京大屠杀事件”研究情况的综述和评论。文中回顾了中国学术界“南京大屠杀事件”研究史,对迄今为止的研究成果进行了概述。在此基础上,总结了中国学术界对南京大屠杀事件研究的特点,并对该研究所反映... 详细信息

本文是对中国(大陆)学术界对“南京大屠杀事件”研究情况的综述和评论。文中回顾了中国学术界“南京大屠杀事件”研究史,对迄今为止的研究成果进行了概述。在此基础上,总结了中国学术界对南京大屠杀事件研究的特点,并对该研究所反映出的中国学者的历史认识、特别是近年来一些学者的反思进行了评介。

关键词：南京大屠杀事件战争记忆历史认识

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1972年以来日本政治的变革与“普通国家化”

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日本学刊 2022年第4期 51-67,161页

作者：李寒梅北京大学国际关系学院

20世纪70年代初,日本成为世界经济大国,基本实现了现代化赶超目标。日本的国家发展开始从现代化赶超模式向后现代发展模式转变,相应地,日本的政治体制也开启了变革转型的进程。90年代以后,冷战结束、全球化迅猛发展、中国崛起及国际政... 详细信息

20世纪70年代初,日本成为世界经济大国,基本实现了现代化赶超目标。日本的国家发展开始从现代化赶超模式向后现代发展模式转变,相应地,日本的政治体制也开启了变革转型的进程。90年代以后,冷战结束、全球化迅猛发展、中国崛起及国际政治经济格局剧变,对转型中的日本产生了巨大冲击,也给日本的政治发展不断增添新的变数。随着日本国家发展指导思想转向新保守主义和“普通国家”论,日本政治的变革持续推进,政党结构、权力结构、政官关系、决策体制等诸多方面发生了深刻变化。日本的国家发展方向已显著转向“普通国家化”,战后“保守本流”路线已然终结。

关键词：新保守主义普通国家化保守本流政党结构决策体制

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理解与落实道德与法治课程标准的实践路径探究

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中国教育学刊 2024年第6期 96-102页

作者：李寒梅山东师范大学马克思主义学院山东济南250014

对《义务教育道德与法治课程标准(2022年版)》内容要求与实践路径作出不同层面的研究与探索,是当前道德与法治课程建设的重要任务。依据课程与教学的基本原理,围绕课程目标、课程内容、课程实施与课程评价四个基本问题,探寻理解与落实... 详细信息

对《义务教育道德与法治课程标准(2022年版)》内容要求与实践路径作出不同层面的研究与探索,是当前道德与法治课程建设的重要任务。依据课程与教学的基本原理,围绕课程目标、课程内容、课程实施与课程评价四个基本问题,探寻理解与落实课程标准的实践路径,需要注意凸显核心素养育人价值、发挥课程目标的引领作用,遵循内容的综合性要求、实现学科逻辑与生活逻辑的统一,指向核心素养培育要求、推动课程实施的规范化进程,树立学业质量观念、促进课程评价的标准化改革,以此探索义务教育学段思政课程与教学改革的实践特征与表现,有助于推进道德与法治课程与教学改革进程。

关键词：道德与法治课程标准新课标思政课程

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1958—2015年长江口水下三角洲地形演变特征及趋势

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水科学进展 2018年第3期29卷 314-321页

作者：陈勇王寒梅史玉金黎兵上海市地质调查研究院上海200072

基于近期流域减沙背景下长江口水下三角洲地形的演变特征与趋势,选用1958—2015年覆盖面积超过7 000km^2的长江口实测水下地形数据,在Surfer软件支持下开展水下三角洲地形冲淤分析,探讨了水下地形演变影响因素。结果表明:1958—2015年,... 详细信息

基于近期流域减沙背景下长江口水下三角洲地形的演变特征与趋势,选用1958—2015年覆盖面积超过7 000km^2的长江口实测水下地形数据,在Surfer软件支持下开展水下三角洲地形冲淤分析,探讨了水下地形演变影响因素。结果表明:1958—2015年,长江口水下三角洲经历了淤积—平衡—剧烈波动3个阶段;持续的流域减沙已导致10 m等深线以浅区域从2009年开始进入净侵蚀状态;流域来沙锐减与极端气候引发的口外及邻近海域对河口泥沙的补给是近年长江口水下三角洲冲淤变化剧烈的主要原因;长江口向外海年均输送泥沙量可能低于1.20亿t,与近年流域年均来沙量较为接近,未来长江口水下三角洲有望逐渐进入整体冲淤平衡状态。

关键词：地形变化沉积速率冲淤长江口水下三角洲

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