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山莨菪碱改善微循环作用与血管内皮的关系

山莨菪碱改善微循环作用与血管内皮的关系

作者：鲍颖霞南京医科大学

学位级别：硕士

微循环是机体细胞与血液、组织间液之间进行物质、能量及信息传递的重要场所，微循环的功能、形态和代谢的完整，是维持人体器官正常功能的重要条件。微循环是疾病损伤的敏感部位，微循环障碍时组织细胞供血供氧不足引发器官功能紊乱，... 详细信息

微循环是机体细胞与血液、组织间液之间进行物质、能量及信息传递的重要场所，微循环的功能、形态和代谢的完整，是维持人体器官正常功能的重要条件。微循环是疾病损伤的敏感部位，微循环障碍时组织细胞供血供氧不足引发器官功能紊乱，是高血压、脑出血、肝炎、肿瘤、糖尿病等许多疾病的重要发病环节，而持续存在的微循环障碍更加重了疾病的发展及预后。内皮细胞是构成微循环血管内膜的主要成分，可合成与分泌内皮依赖性舒张因子、内皮依赖性超极化因子、内皮素等一系列血管活性物质调节血管紧张度，已被人们看成一种特殊的内分泌器官，对于维持内环境稳定和生命活动的正常进行，具有十分重要的意义。微循环障碍时，内皮细胞被损伤，其结构和功能发生明显改变;而在某些疾病情况下血栓素A、白三烯等刺激内皮细胞产生缩血管活性物质收缩微血管，为微循环障碍重要病因之一;可见，微循环障碍与血管内皮关系密切。目前认为理想的治疗微循环障碍的策略是以内皮细胞特异性蛋白为药物作用靶点，通过纠正内皮细胞自身功能紊乱，产生内皮细胞保护作用。山莨菪碱(Anisodamine,Ani)作为治疗微循环障碍的基本药物，近年来在临床被广泛使用，如用于治疗消化性溃疡、急性高原肺水肿、偏头痛、结核性渗出性胸膜炎、糖尿病等。其改善微循环作用的关键机制之一为扩张血管以对抗儿茶酚胺类引起的血管痉挛。山莨菪碱的扩血管作用机制一直不清楚，既往研究认为与其拮抗血管平滑肌M受体或α受体相关;亦有研究发现山莨菪碱有钙拮抗作用。虽然论点诸多，但山莨菪碱扩血管作用的确切机制尚未获公认，仍有待研究。既往尚未有研究报道山茛菪碱扩血管作用与血管内皮相关，本实验研究山莨菪碱是否通过内皮因素扩张血管，以及通过内皮细胞释放何种活性物质扩张血管。探索山莨菪碱扩张血管作用是否与内皮有关，将为开发以血管内皮为靶标的药物改善微循环障碍提供新的思路，对于治疗上述相关疾病具有重要意义。本研究内容包括三部分，现概述如下：南京区科人学硕十学位论文 1．山竞若碱对高分子右旋糖配所致微循环障碍的作用研究山蓑营碱对高分子右旋糖配(high molecular dextran， HMD)所致大鼠肠系膜微循环障碍的改善作用。将大鼠肠系膜置于微循环显微镜下，通过微循环显微电视放大系统选取管径 30一5 U m 的微动、静脉进行观察并录像。用计算机微循环图像处理系统处理，用飞点法测定其红细胞流速代表血流速度，用管径剪切法结合图象冻结法测量血管直径。记录正常值后股静脉注射 10％6b HMD，观测 1、3、7min时 HMD造成 6j微循环障碍现象。记录静注山莫营碱(给药组)或生理盐水(对照组)后 1、3、5、10、20、30、60、90、120min时肠系膜微动。静脉管径、流态及血流速度的变化。结果发现：各组静注高分子右旋糖肝7分钟时，大鼠肠系膜微血管出现典型微循环障碍现象：管径增粗，血流缓慢甚至倒流和停流，血细胞聚集成团。山莫营碱组在给药后口分钟内管径趋于正常，血细胞聚集现象消失，微动静脉流速加快，与对照组相比有显著性差异。结果提示山莫营碱有改善高分子右旋糖酥所致微循环障碍的作用。 11．山蓖菩碱舒张大鼠肠系膜血管床的作用及其机制研究山莫营碱对去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)预收缩大鼠离体肠系膜血管床的作用与血管内皮的关系及可能机制。取大鼠肠系膜血管床以 KYbs液恒速灌注 1．5 h，以压力换能器连于四道生理i己录仪描记正常压力曲线。山莫营碱对照组和其他3组(分别以咧咪美辛、左旋硝基精氨酸甲酯、格列本脉孵育 lh)以 3 11 mol·L“NE收缩血管床，将达到的最大收缩计为 100％。i己录 1，10llmol·L”‘山莫营碱使血管床舒张的百分率;以此作为内皮充整组;再以 50 mg·L’的皂菩灌流 10 min去除血管内皮(F？．lp mol·L－’ACh检验 2;k证实去内皮完全)，记录山莫营碱舒张NE预收缩血管床的百分率作为去内皮组。计算在正常情况下和用左旋硝基精氨酸甲酯(NG呗itr小L亿rginine methyl ester，LNAME)、咧噪美辛和格列本脉处理后山复营碱引起去内皮前后 i预收缩血管床的舒张百分率。结果显示：山蓖营碱可引起NE预收缩血管床扩张，去除血管内皮或以 lpmol·L“‘的ql咪美辛、100U mol·厂‘的卜＊＊＊E、Iv mol·厂’的格列苯脉预处理后其扩血管作用均显著减弱。结果提示山莫营碱的扩血管作用依赖于血管内皮，与内

关键词：微循环山莨菪碱肠系膜血管内皮细胞培养一氧化氮前列环素 ATP敏感性钾通道左旋硝基精氨酸甲酯格列苯脲吲哚美辛大鼠

依那普利对2型糖尿病大鼠肠系膜血管内皮细胞的保护作用

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中国药理学与毒理学杂志 2003年第6期17卷 408-411页

作者：杨俭徐珊李庆平鲍颖霞饶曼人南京医科大学药理学与神经生物学系江苏南京210029

目的　糖尿病血管病变的初始原因是血管内皮细胞损害。本研究观察依那普利对糖尿病大鼠肠系膜血管内皮细胞是否有保护作用。方法　大鼠用高脂饮食饲养 4周后 ,ip链佐霉素 30mg·kg- 1诱导 2型糖尿病 ,继续饲以高脂饮食 4周后 ,依那普利... 详细信息

目的　糖尿病血管病变的初始原因是血管内皮细胞损害。本研究观察依那普利对糖尿病大鼠肠系膜血管内皮细胞是否有保护作用。方法　大鼠用高脂饮食饲养 4周后 ,ip链佐霉素 30mg·kg- 1诱导 2型糖尿病 ,继续饲以高脂饮食 4周后 ,依那普利组给予依那普利 10mg·kg- 1·d- 1,ig ,连续 4周。采用大鼠离体肠系膜血管灌流技术 ,用去甲肾上腺素 1μmol·L- 1预收缩血管 ,再给予乙酰胆碱 (ACh) 1μmol·L- 1使血管舒张。观察ACh的舒张率来反映内皮细胞功能。结果　糖尿病大鼠肠系膜血管ACh舒张率为 (33±8) % ,较对照组 (79± 8) %明显降低 ,依那普利治疗组血管ACh舒张率为 (5 2± 6 ) % ,较糖尿病组明显改善。用皂素去内皮后 ,三个组肠系膜血管对ACh舒血管的反应性均明显降低 ,三组间无显著性差异。去内皮前后 ,三个组肠系膜血管对硝普钠舒张血管的反应性无显著变化。结论　依那普利对 2型糖尿病大鼠肠系膜血管内皮细胞具有保护作用。

关键词：依那普利糖尿病非胰岛素依赖型肠系膜动脉内皮血管

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磷酸二酯酶9A抑制剂LW33的合成

中国新药杂志 2021年第2期30卷 114-118页

作者：钱日彬王健松叶海鸿鲍颖霞广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂广州510515 广州白云山医药集团股份有限公司广州510130

目的:改进LW33的制备工艺。方法:以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和环戊基肼盐酸盐为起始原料,通过3步反应合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制剂LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。结果:目标产物结构经1H核磁共... 详细信息

目的:改进LW33的制备工艺。方法:以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和环戊基肼盐酸盐为起始原料,通过3步反应合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制剂LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。结果:目标产物结构经1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13C-NMR)和电喷雾质谱(ESI-HRMS)确证,纯度经高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法检测可达99.9%,路线总收率达43.6%。结论:改进后的制备工艺反应条件温和、操作简单、产物纯度好、收率高,适合用于工业化生产。

关键词：磷酸二酯酶9A抑制剂 LW33 合成

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带量采购下制药工业的产业链重构与革新

中国医药工业杂志 2022年第8期53卷 1209-1216页

作者：罗志波朱桂龙刘菊妍杨军鲍颖霞王健松广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂广东广州510515 广东省化学药原料与制剂关键技术研究企业重点实验室广东广州510515 华南理工大学工商管理学院广东广州510640 广州医药集团有限公司广东广州510103

带量采购是目前对医药行业影响最大的政策之一,正在重塑中国制药工业的行业生态,加速行业洗牌。文章从带量采购的历史沿革、政策动机与推进逻辑、对产业链的影响及其潜在发展机遇等几个方面深入探析,针对带量采购的行业痛点凝练企业应... 详细信息

带量采购是目前对医药行业影响最大的政策之一,正在重塑中国制药工业的行业生态,加速行业洗牌。文章从带量采购的历史沿革、政策动机与推进逻辑、对产业链的影响及其潜在发展机遇等几个方面深入探析,针对带量采购的行业痛点凝练企业应对挑战的策略与措施,为相关企业找准合适的定位和选择恰当的竞争策略提供参考。

关键词：带量采购制药工业产业链重构创新发展

头孢克洛缓释片在Beagle犬体内的药动学及相对生物利用度

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中国医药工业杂志 2016年第5期47卷 579-581页

作者：鲍颖霞王听张小娜王健松朱少璇广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂广东广州510515

建立了高效液相色谱法测定Beagle犬血浆中的头孢克洛。考察了6条Beagle犬随机、交叉口服头孢克洛缓释片(受试或参比制剂)375 mg后体内的药动学及相对生物利用度。结果,受试与参比制剂的主要药动学参数如下:c_(max)(17.68±1.19)和(18.21... 详细信息

建立了高效液相色谱法测定Beagle犬血浆中的头孢克洛。考察了6条Beagle犬随机、交叉口服头孢克洛缓释片(受试或参比制剂)375 mg后体内的药动学及相对生物利用度。结果,受试与参比制剂的主要药动学参数如下:c_(max)(17.68±1.19)和(18.21±2.67)mg/ml,t_(max)(3.83±1.03)和(3.42±0.80)h,AUC_(0→t)(70.40±13.86)和(73.43±20.47)mg·ml^(-1)·h,AUC_(0→∞)(72.98±14.93)和(76.99±22.51)mg·ml^(-1)·h,t_(1/2)(1.51±0.32)和(1.66±0.38)h。头孢克洛受试制剂的相对生物利用度为(99.59±24.26)%。2种头孢克洛缓释片在Beagle犬体内的AUC_(0→t)、c_(max)、t_(max)均无显著性差异(P>0.5)。

关键词：头孢克洛缓释片高效液相色谱药动学相对生物利用度

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非诺贝特抑制心肌细胞肥大的信号转导途径

中华高血压杂志 2009年第7期17卷 609-615页

作者：李瑞芳段冷昕乐康高洁杨国庆鲍颖霞刘培庆河南科技大学医学院药理教研室河南洛阳471003 中山大学药学院药理毒理实验室广东广州510080

目的研究过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)对内皮素1诱导的心肌肥大的作用及其对蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β-活化T细胞核因子(Akt/GSK3β-NFATc4)信号通路的影响。方法培养新生SD大鼠的心肌细胞,构建PPAR-α-EGFPN3质粒并转染... 详细信息

目的研究过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)对内皮素1诱导的心肌肥大的作用及其对蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β-活化T细胞核因子(Akt/GSK3β-NFATc4)信号通路的影响。方法培养新生SD大鼠的心肌细胞,构建PPAR-α-EGFPN3质粒并转染心肌细胞,采用[3H]亮氨酸掺入法、蛋白免疫印迹(Westernblot)技术、免疫荧光技术等方法,观察PPAR-α过表达对内皮素1诱导的心肌细胞蛋白质合成的作用以及PPAR-α过表达对内皮素1诱导的Akt/GSK3β磷酸化和NFATc4核移位的影响。结果PPAR-α过表达和PPAR-α激动剂非诺贝特显著抑制了内皮素1诱导的心肌肥大;PPAR-α过表达及PPAR-α过表达联用非诺贝特可以显著抑制内皮素1诱导的Akt/GSK3β磷酸化;PPAR-α过表达防止了内皮素1诱导的NFATc4由胞浆到胞核的移位。结论PPAR-α可能通过影响Akt/GSK3β-NFATc4信号通路来抑制内皮素1诱导的心肌肥大反应。

关键词：心肌肥大内皮素1 过氧化物酶体增殖物激活受体α 糖原合成酶激酶3β 活化T细胞核因子

山莨菪碱对大鼠肠系膜微循环及产时宫颈水肿微循环的影响

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中国现代医学杂志 2002年第24期12卷 5-7页

作者：许翔鲍颖霞李庆平蚌埠医学院第二附属医院妇产科 233040 南京医科大学基础医学院药理学与神经生物学系 210029

目的 :探讨山莨菪碱 (anisodamine ,Ani)对大鼠肠系膜微循环及与安定合用时对宫颈水肿产妇宫颈微循环的影响。方法 :静注高分子右旋糖酐造成大鼠微循环障碍 ,观察Ani对肠系膜微血管管径、流速、流态的影响。宫颈水肿产妇治疗组宫颈注射... 详细信息

目的 :探讨山莨菪碱 (anisodamine ,Ani)对大鼠肠系膜微循环及与安定合用时对宫颈水肿产妇宫颈微循环的影响。方法 :静注高分子右旋糖酐造成大鼠微循环障碍 ,观察Ani对肠系膜微血管管径、流速、流态的影响。宫颈水肿产妇治疗组宫颈注射Ani并静注安定 ;对照组徒手上推宫颈并加用 0 .5 %催产素静滴。结果 :Ani能明显改善微循环障碍大鼠肠系膜微血管流速和流态 ;治疗组产妇剖宫产率为 9.35 % ,明显低于对照组 (剖宫产率 81.81% )。结论 :Ani能明显改善大鼠肠系膜微循环障碍 ;Ani加安定能明显改善人宫颈水肿微循环 ,有利于阴道分娩 ,降低剖宫产率。

关键词：山莨菪碱大鼠肠系膜微循环产妇产时宫颈水肿微循环

抑制PPAR-α表达对ET-1诱导的心肌肥大和PI3K/Akt/GSK3β-NFATc4通路的影响

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中国病理生理杂志 2009年第12期25卷 2289-2294页

作者：李瑞芳乐康高洁杨国庆鲍颖霞刘培庆河南科技大学医学院药理教研室河南洛阳471003 中山大学药学院药理毒理实验室广东广州510080

目的:研究过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)在病理性心肌肥大中的作用及其信号机制。方法:应用Invitrogen's Stealth RNAi抑制心肌细胞PPAR-α的表达;采用[3H]-亮氨酸掺入法和RT-PCR检查心肌细胞蛋白质合成和心房利钠因子(ANF)m... 详细信息

目的:研究过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)在病理性心肌肥大中的作用及其信号机制。方法:应用Invitrogen's Stealth RNAi抑制心肌细胞PPAR-α的表达;采用[3H]-亮氨酸掺入法和RT-PCR检查心肌细胞蛋白质合成和心房利钠因子(ANF)mRNA的表达;采用Western blotting法检测Akt/GSK3β的磷酸化表达;应用免疫荧光技术检测NFATc4的胞核移位。结果:(1)RSS304168是最有效的PPAR-αRNAi,特异性地抑制了PPAR-α的表达。(2)非诺贝特预处理抑制了内皮素-1(ET-1)诱导的心肌细胞肥大(蛋白质合成和ANF mRNA的表达);RSS304168加强了ET-1的诱导效应,而且逆转了非诺贝特对心肌肥大的抑制效应。(3)非诺贝特降低了ET-1诱导的Akt/GSK3β的磷酸化表达,RSS304168增强了ET-1的诱导效应,ET-1和RSS304168的上述作用可被PI3K阻断剂LY294002所阻断;RSS304168逆转了非诺贝特对Akt/GSK3β的磷酸化表达的负性调控作用。(4)非诺贝特抑制了ET-1诱导的NFATc4的胞核移位;而RSS304168加强了ET-1的诱导作用,逆转了非诺贝特对NFATc4胞核移位的抑制作用。结论:PPAR-α激活可以通过PI3K/Akt/GSK3β-NFATc4通路抑制ET-1诱导的心肌肥大反应。

关键词： RNA干扰心肌肥大过氧化物酶体增殖物活化受体α 糖原合成酶激酶3β 活化T细胞核因子

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手性喹诺酮创新药物BYS05的合成

化学与生物工程 2018年第9期35卷 30-34页

作者：黄小光朱少璇鲍颖霞广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂广东广州510515

BYS05是一种新型的手性喹诺酮抗生素,目前正在进行临床前研究。为了进行临床前药理毒理研究,需要合成千克级规模的样品。以L-丝氨酸为起始物料,经10步反应合成BYS05,摩尔总收率13.5%,关键中间体经~1 HNMR、^(13) CNMR、MS等进行了结构表... 详细信息

BYS05是一种新型的手性喹诺酮抗生素,目前正在进行临床前研究。为了进行临床前药理毒理研究,需要合成千克级规模的样品。以L-丝氨酸为起始物料,经10步反应合成BYS05,摩尔总收率13.5%,关键中间体经~1 HNMR、^(13) CNMR、MS等进行了结构表征,为该创新药物的药理毒理研究提供了保证。

关键词：喹诺酮原料药合成 L-丝氨酸