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TMX1在胶质瘤生物学行为中的作用及机制研究

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TMX1在胶质瘤生物学行为中的作用及机制研究

作者：马志刚西南医科大学

学位级别：硕士

目的:胶质瘤是中枢神经系统(CNS)中最常见的原发性恶性肿瘤类型,预后不佳,尤其是胶质母细胞瘤(WHO IV型胶质瘤,GBM),其中位生存时间不到2年。近一半的胶质瘤病例被诊断为胶质母细胞瘤,被认为是最具侵略性和致命性的脑肿瘤,病情发展迅速... 详细信息

目的:胶质瘤是中枢神经系统(CNS)中最常见的原发性恶性肿瘤类型,预后不佳,尤其是胶质母细胞瘤(WHO IV型胶质瘤,GBM),其中位生存时间不到2年。近一半的胶质瘤病例被诊断为胶质母细胞瘤,被认为是最具侵略性和致命性的脑肿瘤,病情发展迅速,不可避免地会复发,预后极差。虽然采用了手术切除后化疗和放疗的策略,但效果不佳。因此,迫切需要基于胶质瘤生物学属性的新型治疗方法。硫氧还蛋白相关跨膜蛋白1(TMX1)是编码内质网(ER)蛋白二硫异构酶(PDI)家族的成员,目前研究发现在黑色素瘤及乳腺癌中发挥作用。但TMX1在胶质瘤中的作用未见报道。本研究探索TMX1在胶质瘤细胞生物学行为中的作用及相关机制。方法:1本研究使用癌症基因组图谱(TCGA)和中国脑胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库,目的是为了明确在胶质瘤中TMX1的表达情况及其与预后的关系。2我们对数据库中TMX1的表达情况进行了验证,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、免疫组织化学技术(Immunohistochemistry,IHC)和蛋白质印记法(WB)方法,检测了正常脑组织和胶质瘤样本中TMX1的mRNA以及蛋白的表达水平;并使用NHA、U87、LN229、T98细胞系进行细胞实验。3利用慢病毒在胶质瘤细胞系LN229中构建TMX1敲减细胞(Sh TMX1)以及对应的对照细胞。4我们采用EdU标记、集落形成、CCK8等实验评估细胞的增殖能力;5采用流式细胞凋亡检测、WB蛋白检测评估细胞凋亡;6进一步检测了ROS、JC-1和seahorse了解TMX1对线粒体的功能的影响;7体内实验中,我们用BALB/C裸鼠构建异种皮下成瘤模型评估TMX1对于胶质瘤体内成瘤能力的影响。8最后利用蛋白免疫印迹进行分子机制研究。结果:1我们发现在数据库TCGA中显示胶质瘤样本中TMX1 mRNA表达水平比正常脑组织上调,而在CGGA数据库中显示TMX1 mRNA的表达水平随着胶质瘤级别的升高而呈现递增,这两个数据库均显示胶质瘤患者的总生存率与TMX1的表达呈负相关。2通过RT-qPCR、IHC和WB的结果发现,TMX1的mRNA和蛋白的表达水平在胶质瘤标本中均比正常脑组织高。TMX1在胶质瘤细胞系(U87,LN229,T98)中的蛋白表达水平也比正常人星形胶质细胞(NHA)高。3经慢病毒转染后,行Western blotting检测,其结果显示TMX1蛋白表达水平在胶质瘤细胞系LN229中显著抑制。4在体外实验中,EdU染色实验结果显示TMX1敲减组的EdU染色细胞比例低于对照组细胞;CCK-8实验显示TMX1敲减组细胞的增殖能力低于对照组;TMX1敲减组细胞的集落形成能力下降。以上结果表明TMX1敲减后抑制胶质瘤细胞的增殖能力。5流式细胞术分析显示,TMX1敲减组的胶质瘤细胞表现出更高水平的凋亡;在TMX1敲减后,促凋亡蛋白Bax、caspase 3和caspase 9的表达上调,抑制凋亡蛋白Bcl-2表达下调。以上结果表明TMX1敲减后促进了胶质瘤细胞的凋亡。6 DCFH-DA探针检测提示TMX1敲减组胶质瘤细胞内ROS产生减少;荧光探针JC-1检测TMX1敲减组中线粒体膜电位下降;Seahorse检测研究代谢表型的改变,发现TMX1敲减组中OCR无变化,而ECAR下降。以上结果表明TMX1敲减后影响了线粒体的功能。7在体内实验中,我们用BALB/C裸鼠构建异种皮下成瘤模型,发现TMX1敲减后抑制了体内肿瘤的生长。8为了探究TMX1是否通过PI3K/AKT通路调节胶质瘤增殖,我们进行了蛋白质印迹鉴定PI3K/AKT相关蛋白的表达,发现总PI3K和AKT表达没有改变,但在TMX1的敲低组,磷酸化PI3K和磷酸化AKT水平降低。结论:胶质瘤组织中TMX1的表达水平高于正常脑组织,且随着恶性程度的增加其表达量增高。TMX1促进胶质瘤的进展,缩短患者的生存期。TMX1敲减后抑制胶质瘤细胞的增殖,并促进凋亡。使ROS降低,线粒体膜电位下降,有氧糖酵解(ECAR)下降,影响了线粒体的功能。机制研究表明TMX1通过调控ROS/PI3K/AKT影响细胞增殖和凋亡并影响线粒体功能。

关键词：硫氧还蛋白相关跨膜蛋白1 胶质瘤活性氧增殖凋亡

孕晚期无乳链球菌定植筛查及血清型分型价值研究

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孕晚期无乳链球菌定植筛查及血清型分型价值研究

作者：马志刚昆明医科大学

学位级别：硕士

【目的】无乳链球菌(Streptococcus agalactis)或称B族链球菌(Group B streptococci,GBS),在直肠生殖道的定植和母婴之间的传播是孕产妇产褥期感染和新生儿感染或死亡的重要原因之一。全球总体定植率为18%,我国为11.3%,GBS定植导致垂直... 详细信息

【目的】无乳链球菌(Streptococcus agalactis)或称B族链球菌(Group B streptococci,GBS),在直肠生殖道的定植和母婴之间的传播是孕产妇产褥期感染和新生儿感染或死亡的重要原因之一。全球总体定植率为18%,我国为11.3%,GBS定植导致垂直感染的发生率为1-2%,常常引起流产、低出生体重儿、新生儿感染,严重者会导致新生儿死亡,而幸存者中30%会有神经系统的后遗症。因此,B群链球菌对新生儿的健康是一个相当大的威胁。本研究采用前瞻性研究对6259例孕妇进行直肠、阴道拭子筛查,从孕35周开始追踪收集孕妇和胎儿相关资料直至出院,进行孕妇GBS定植的危险因素和母儿不良结局分析及血清型、毒力基因流行状况分析,探讨GBS定植危险因素及定植对母儿不良结局的影响,以期降低产妇和新生儿不良结局的发生率,提高母儿生存质量。【方法】1.对2021年11月-2022年10月于昆明医科大学第一附属医院的孕妇进行前瞻性队列研究,采集阴道、直肠拭子进行GBS培养、鉴定及药物敏感试验,根据培养结果,将GBS阳性298名纳入观察组,随机抽取同期产检GBS阴性298名纳入对照组。从孕35周开始追踪产妇和新生儿资料直至出院,通过单因素分析两组间的妊娠结局,多因素回归分析GBS定植的危险因素。2.采用多重PCR方法对分离得到的200株GBS进行血清型分型,同时采用PCR方法对9个毒力基因bac、bca、rib、hyl B、Imb、scp B、cyl B、fbs A、fbs B进行检测,分析血清型分型、毒力基因的流行特点及两者间的相关性。【结果】1.检出情况:6259名孕妇的直肠、阴道拭子共512名孕妇分离出无乳链球菌,定植阳性率为7.6%,其中仅直肠拭子阳性率为4.2%(263/6259),占比51.4%(263/512),阴道拭子阳性率为0.88%(55/6259),占比10.7%(55/512),两种拭子阳性率为3.1%(194/6259),占比37.9%(194/512)。2.耐药情况:512株GBS中未发现GBS对青霉素、万古霉素耐药的菌株,但对克林霉素、红霉素的耐药率较高,分别为76.6%、72.3%。诱导克林霉素耐药检测试验,有81株GBS结果为阳性,阳性率为15.8%。3.孕妇方面单因素分析发现:观察组中孕妇年龄、≥35岁人数、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲状腺功能减退、产时抗生素预防(IAP)、产后出血、绒毛膜羊膜炎方面较对照组高,差异性具有统计学意义(P0.05)。4.新生儿方面单因素分析发现:观察组中胎儿窘迫、低出生体重儿、高危儿、新生儿感染方面的比例明显高于对照组,差异性具有统计学意义(P0.05))。5.多因素Logistic回归分析显示:妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲状腺功能减退和孕妇年龄≥35岁是GBS直肠阴道定植的独立危险因素。6.200株GBS定植菌株,采用多重PCR分型方法共检测出7个血清型:Ⅲ(31.0%)和Ⅴ(30.5%)排前两位,占比61.5%,其次分别为Ⅰb(27.0%)、Ⅰa(7.0%)、Ⅱ(3.0%)、Ⅵ(1.0%),1例未分型,Ⅳ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ型则未检出。7.200株GBS定植菌株中,9个毒力基因的检出率:bac基因为30.0%,bca基因为55.5%,rib基因为40.5%,hyl B基因为92.0%,Imb基因为92.0%,scp B基因为91.5%,cyl B基因、fbs A基因和fbs B基因均为100%,91.0%GBS中均含有hyl B-Imb-scp B-cyl B-fbs A-fbs B 6种毒力基因。8.血清型与毒力基因相关性:血清型Ⅲ型菌株中携带rib基因比例最高,差异有统计学意义(P<0.05);血清型Ⅰb型菌株中携带bac基因和bca基因菌株数所占比例远高于血清型Ⅰa型、Ⅲ型、Ⅱ型、Ⅴ型中所携带比例,差异有统计学意义(P<0.05)。【结论】本地区GBS直肠和(或)阴道筛查阳性率为7.6%;妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲状腺功能减退、孕妇年龄≥35岁(均P<0.05)是孕晚期孕妇GBS直肠阴道定植的独立危险因素;孕妇GBS直肠阴道定植会导致孕妇发生产后出血、绒毛膜羊膜炎,导致所生新生儿产生胎儿窘迫、低出生体重儿、高危儿、新生儿感染等不良结局。定植菌株血清型以Ⅲ型和Ⅴ型为主,不同血清型所携带毒力基因不同,rib基因与血清型Ⅲ型菌株、bac基因和bca基因与血

关键词：无乳链球菌定植危险因素不良结局血清型分型毒力基因

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球墨铸铁冷铁与灰铸铁冷铁的应用分析

铸造 2022年第9期71卷 1182-1184页

作者：马志刚河南瑞新冶金进出口有限公司河南郑州457400

采用球墨铸铁冷铁,按照规范操作,来消除铸件内腔冷铁处出现的皮下气孔缺陷。产品生产过程中,冷铁放置在铸件内腔处,对比了灰铸铁冷铁与球墨铸铁冷铁的使用情况。在保证铸件与冷铁面接触面不出现皮下气孔的标准下,球墨铸铁冷铁使用次数... 详细信息

采用球墨铸铁冷铁,按照规范操作,来消除铸件内腔冷铁处出现的皮下气孔缺陷。产品生产过程中,冷铁放置在铸件内腔处,对比了灰铸铁冷铁与球墨铸铁冷铁的使用情况。在保证铸件与冷铁面接触面不出现皮下气孔的标准下,球墨铸铁冷铁使用次数是灰铸铁冷铁的6倍。

关键词：球墨铸铁冷铁灰铸铁冷铁皮下气孔

基于分布式的多四旋翼无人机固定时间编队跟踪控制

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基于分布式的多四旋翼无人机固定时间编队跟踪控制

作者：马志刚燕山大学

学位级别：硕士

随着科技水平的不断提高,四旋翼无人机凭借其成本低、内耗小和操作简单方便等优点受到各行各业人士的青睐,更被广泛应用于地质勘测、能源搜索、农药喷洒等任务行动中。为了使无人机能够完成更高精度的任务,跟踪性能要求随之不断提高。而... 详细信息

随着科技水平的不断提高,四旋翼无人机凭借其成本低、内耗小和操作简单方便等优点受到各行各业人士的青睐,更被广泛应用于地质勘测、能源搜索、农药喷洒等任务行动中。为了使无人机能够完成更高精度的任务,跟踪性能要求随之不断提高。而且,随着任务复杂程度的提升,单机受其负载能力、续航能力的限制,无法高效完成任务,甚至不满足任务需求。基于此,无人机编队控制成为一项非常有意义的研究课题。本文首先研究单四旋翼无人机的跟踪控制,然后基于分布式编队控制方法研究四旋翼无人机的编队跟踪控制。具体的研究内容如下:首先,针对外界干扰和非对称输出误差约束情形下的单四旋翼无人机跟踪控制问题,设计固定时间控制器。基于非对称障碍Lyapunov函数解决输出误差的约束问题,采用固定时间干扰观测器对外界干扰进行估计,使干扰估计误差在固定时间内收敛到零。根据Lyapunov稳定性理论,证明系统的固定时间稳定性,通过仿真验证控制器的有效性。其次,针对外界干扰以及初始跟踪误差不满足约束条件影响下的四旋翼无人机编队系统,基于非奇异快速终端滑模理论,设计固定时间干扰观测器。结合平移函数与性能函数,构造分布式编队跟踪误差转换形式,将非对称的输出误差约束问题转化为新的误差信号的有界问题。在此基础上,设计分布式固定时间编队跟踪控制器。利用固定时间稳定性理论,证明编队跟踪误差在固定时间内收敛到约束范围。通过仿真验证提出的控制策略的有效性。最后,针对具有外界干扰、时变载荷以及输入时延情形下的四旋翼无人机编队系统,设计基于神经网络的固定时间编队控制策略。引入辅助系统处理输入时延问题,采用径向基神经网络处理系统中因时变载荷引起的不确定问题,同时为了消除滤波误差的影响,设计误差补偿信号。基于固定时间稳定性理论,证明编队跟踪误差在固定时间内有界稳定,并利用仿真验证控制器的有效性。

关键词：四旋翼无人机固定时间控制编队控制外界干扰输出误差约束

应力路径试验新方法及腾格里沙漠砂的真三轴试验验证

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应力路径试验新方法及腾格里沙漠砂的真三轴试验验证

作者：马志刚宁夏大学

学位级别：硕士

西北干旱地区风积砂受成因、粒径级配等影响,其路基和地基等的渗透、强度、变形、破坏特性相对复杂。腾格里沙漠风积砂的成因使得砂土表现出显著的各向异性、湿陷性等特性,其变形破坏受应力状态、路径和方向,以及砂土细观特征、沉积方... 详细信息

西北干旱地区风积砂受成因、粒径级配等影响,其路基和地基等的渗透、强度、变形、破坏特性相对复杂。腾格里沙漠风积砂的成因使得砂土表现出显著的各向异性、湿陷性等特性,其变形破坏受应力状态、路径和方向,以及砂土细观特征、沉积方式、沉积面与应力之间的几何关系影响显著,多因素和特殊性给风积砂力学描述带来巨大的挑战。为此,本文建议了一种用常规三轴试验实现真三轴应力路径的试验新方法,用常规三轴的系列排水和不排水试验测定不同应力状态下风积砂的各向异性试验特征;用GDS真三轴仪在相同条件下对新方法的可行性进行验证,弥补风积砂常规三轴试验匮乏和几乎无真三轴试验成果的不足。为测定制样方法产生的风积砂初始各向异性及其沉积角度对强度和变形破坏的影响,采用GDS真三轴仪控制p分别为200,400和800kPa,b分别为0,0.4和0.8,沉积角分别为0°,15°,30°,45°和60°等条件下,进行等p应力路径的系列试验。主要方法和结论如下:（1）建议了一种利用常规三轴仪实现类真三轴应力或应变路径的新方法。该方法通过广义应力或应变路径将常规三轴仪和真三轴仪联系起来,通过常规三轴仪控制其轴向和径向的应力或应变加载速率使其加载路径与真三轴仪在广义应力或应变空间的应力或应变路径保持一致,从而达到等效实现真三轴应力路径的目的,完整推导了应力和应变控制下的加载路径公式。（2）用常规三轴仪实现了新方法的加载路径,分析新方法在等p应力路径下风积砂的强度及各向异性特征。试验选用新方法的b恒定q恒定的加载路径,试验峰值强度与真三轴仪测定的峰值强度变化规律相似,初步证明了新方法的可行性。不同b下的试验结果表明在不同的加载路径下其应力-应变关系及强度特征不同,不同方向受力后的变形强度不同,较好的测定了腾格里沙漠砂不同方向的变形破坏特征。（3）用GDS真三轴仪验证（2）中试验的有效性,量化两种仪器之间的差异,分析真三维应力路径加载下风积砂的各向异性特征。试验结果显示在0≤b＜0.5时,两种仪器在排水和不排水条件下的临界状态线基本重合;当0.5＜b≤1时,常规三轴仪测得的临界状态线斜率略低于真三轴仪测得的临界状态线斜率,且斜率变化范围介于5%～15%之间。真实三维应力路径下腾格里沙漠砂的峰值强度随b增加先减小,b＞0.5后增加,b＞0.8后减小,整体呈减小趋势;不同受力状态下各个方向的变形特征不同,表现为明显的各向异性。（4）为测定沉积方向对砂体造成的初始各向异性大小,在排水和不排水条件下对p分别为200,400和800kPa,b分别为0,0.4和0.8的腾格里沙漠砂中密砂试样进行了真三轴试验。试验表明对于粒径级配相同腾格里沙漠砂,用撒砂法均匀制样,初始各向异性依旧显著,对强度变形的影响不能忽略;同一p和b下的真三轴沉积角试验结果显示,随沉积角的增加,风积砂峰值强度增强,剪胀性增加,各向异性特征明显;同一b和沉积角下的试验结果表明b会减弱初始各向异性的影响,但其变化特征更为复杂;排水与不排水条件下的不同沉积角真三轴试验结果显示相同条件下,不排水条件下的各向异性特征较排水条件下更明显,表征沉积角对腾格里沙漠砂的力学行为的影响更直接。

关键词：腾格里沙漠砂三轴试验应力路径 π平面沉积角各向异性

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两类心理谓词的句法分布及其中介语偏误分析

山东外语教学 2022年第4期43卷 22-33页

作者：马志刚广东外语外贸大学外国语言学及应用语言学研究中心/词典学中心广东广州510420

句法范畴在汉语中并无形态表现,因此汉语形容词和动词在作谓词时较难区分,而相关文献中的体标记和程度副词测试对于分析外国学生习得这两类词的应用效度均较为有限。同时,跨语言对比显示,影响汉语心理谓词二语习得的语言本体因素包含母... 详细信息

句法范畴在汉语中并无形态表现,因此汉语形容词和动词在作谓词时较难区分,而相关文献中的体标记和程度副词测试对于分析外国学生习得这两类词的应用效度均较为有限。同时,跨语言对比显示,影响汉语心理谓词二语习得的语言本体因素包含母语(英、俄)形态形式和目标语(汉)句法分布。由于汉语无形态形式可以借助,因此二语者识别汉语心理形容词和心理动词唯一可靠的形式线索就是句法分布。据此采用双自变量混合设计方案的实证结果显示,母语形态特征的丰富度在目标语句式类型的不同水平上呈现出变异性,而这一中介语归纳说明,形态形式和句法分布实质上是以交互方式参与到汉语心理谓词结构的二语习得过程中的,这为解释诸多已有发现提供了思路并得出启示:中介语句法结构偏误和题元层级偏误的潜在成因理应包括母语和目标语中词类划分的标准差异。

关键词：二语习得对外汉语教学中介语心理形容词心理动词

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向日葵一瓣一瓣怒放(外一首)

诗刊 2009年第21期 42-43页

作者：马志刚

你是白云捎来的哈达静静地衬托春天的嫩绿它浓缩天地之爱再把世间的忏悔轻轻搭救

关键词：《向日葵一瓣一瓣怒放》当代作品马志刚文学

中国英语学习者的构式表征联结:来自跨构式启动的证据

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外语教学与研究 2024年第3期56卷 381-393,479页

作者：洪霞马志刚广东外语外贸大学

本研究采用“迷宫”式自定步速阅读实验,聚焦致使移动构式、结果构式和into-致使构式这三类非交替的英语致使构式,考察中国英语学习者在线加工目标句时的跨构式启动效应及其方向性,探究二语构式表征的联结模式和激活机制。研究发现:(1)... 详细信息

本研究采用“迷宫”式自定步速阅读实验,聚焦致使移动构式、结果构式和into-致使构式这三类非交替的英语致使构式,考察中国英语学习者在线加工目标句时的跨构式启动效应及其方向性,探究二语构式表征的联结模式和激活机制。研究发现:(1)致使构式之间存在促进性和抑制性两种跨构式启动效应,构式间共享的形式-语义相似性是激活二语语法网络和构建表征联结的关键;(2)从致使移动构式到into-致使构式的单向启动支持承继联结假设;致使移动构式与结果构式之间的双向启动契合水平联结假设。研究结果表明二语构式网络中可能存在多种联想联结,这为认知语言学中的语法网络模型提供了实证支持,同时对基于构式的二语教学有启示意义。

关键词：构式表征联结构式网络跨构式启动致使构式

动词投射内的单向统制(spec-VP)与汉语领主句的语段生成机制研究

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外语研究 2022年第3期39卷 37-44,74页

作者：马志刚庾小美广东外语外贸大学外国语言学及应用语言学研究中心/词典学研究中心广东广州510420 广东外语外贸大学英语教育学院广东广州510420

基于自然语言的层级性本质特征,文章将汉语非习语性领主句中领属义的句法实现方式归结于领有者和隶属者之间的局域非对称成分统制关系。据此,领主句线性序列上的句首名词实际上是话题拷贝的语音外显,而未获得拼读的主语拷贝和题元拷贝... 详细信息

基于自然语言的层级性本质特征,文章将汉语非习语性领主句中领属义的句法实现方式归结于领有者和隶属者之间的局域非对称成分统制关系。据此,领主句线性序列上的句首名词实际上是话题拷贝的语音外显,而未获得拼读的主语拷贝和题元拷贝均可见于汉语母语者的心智理解系统。基于局域非对称成分统制的分析方案拓宽了Burzio定律的题元和格位系统(扩展版),而英语也存在习语类领主句的语料说明,词汇次序列中的组合性复杂谓词为领主句选择核心外论元的分析方案不仅符合非宾格假设对一元动词的界定标准,而且比悬垂话题说具有更坚实的题元依据,因为“悬垂”的话题既无格位也无题元,进入句法结构的方式既非外合并也不是内合并,从而致使句首名词既不能被语音部门加以拼读,也不能被语义部门恰当解读。

关键词：最简方案语段理论并行探测成分统制领主句