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环磷酰胺及塞替派诱导的人支气管上皮恶性转化细胞的细胞周期相关蛋白表达

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中国药理学与毒理学杂志 2002年第2期16卷 138-142页

作者：陈光宇袁素波马华智廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的　了解细胞周期调控系统各正、负调节因子在细胞发生恶性转化过程中的变化情况。方法　采用免疫组化技术分别检测了经环磷酰胺(CP)和塞替派 (TEPA)诱导永生化人支气管上皮细胞 (BEAS 2B)发生恶性转化的BEAS CP和BEAS TE细胞中P5 3... 详细信息

目的　了解细胞周期调控系统各正、负调节因子在细胞发生恶性转化过程中的变化情况。方法　采用免疫组化技术分别检测了经环磷酰胺(CP)和塞替派 (TEPA)诱导永生化人支气管上皮细胞 (BEAS 2B)发生恶性转化的BEAS CP和BEAS TE细胞中P5 3、P16、P15、细胞周期蛋白 (cyclin)D1和RB蛋白的表达。结果　BEAS 2B细胞中表达阳性的P16、P15及RB蛋白 ,在BEAS CP和BEAS TE细胞中表达缺失 ;BEAS 2B细胞中检测呈阴性的P5 3蛋白 ,在BEAS CP和BEAS TE细胞中呈阳性 ;cyclinD1蛋白在 3株细胞中检测均为阳性。结论　转化细胞中P16、P15及RB蛋白的表达异常可能影响了细胞周期中P16 (P15 ) /cyclinD1 CDK4 /pRB调控途径的自稳平衡。两转化细胞P5 3蛋白的阳性表达提示转化细胞P5 3蛋白的功能已发生改变。

关键词：环磷酰胺塞替派肿瘤诱导 P53 细胞周期蛋白表达支气管上皮恶性转化细胞

环磷酰胺及塞替派诱导的人支气管上皮恶性转化细胞的p16^(INK4a)及p15^(INK4b)基因突变

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中国药理学与毒理学杂志 2002年第2期16卷 133-137页

作者：陈光宇袁素波马华智廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的　了解环磷酰胺 (CP)和塞替哌 (TEPA)诱导永生化人支气管上皮细胞 (BEAS 2B)的恶性转化株内BEAS CP和BEAS TE细胞p16和p15基因的突变情况。方法　采用聚合酶链反应 (PCR)、聚合酶链反应单链构象多态性分析 (PCR SSCP)及DNA序列... 详细信息

目的　了解环磷酰胺 (CP)和塞替哌 (TEPA)诱导永生化人支气管上皮细胞 (BEAS 2B)的恶性转化株内BEAS CP和BEAS TE细胞p16和p15基因的突变情况。方法　采用聚合酶链反应 (PCR)、聚合酶链反应单链构象多态性分析 (PCR SSCP)及DNA序列分析技术。结果　BEAS CP细胞p15基因的外显子 1和外显子 2都出现了异常带型。BEAS TE细胞p16基因的外显子 1及外显子 2a出现了异常带型和迁移率滞后现象 ;p15基因外显子 1的 2条单链带之间出现异常条带。DNA序列分析发现BEAS CP细胞的p15基因外显子 1的 182位有C的插入 ,2 0 6位有G的插入 ;外显子 2的第 30 8位密码子有C→T(TCC→TTC)转换 (Ser→Phe) ,第 32 7位密码子有T→A(AAT→AAA)颠换 (Asn→Lys)。BEAS TE细胞的p16基因外显子 2a的第 12 5位密码子有G→A(CGC→CAC)转换 (Arg→His)。结论　p15基因在CP诱导BEAS 2B发生恶性转化的过程中发挥了重要作用。在TEPA诱导BEAS 2B细胞发生恶性转化的过程中可能涉及了p16基因的失活。

关键词：环磷酰胺塞替派上皮细胞 p15基因 p16基因基因突变支气管上皮细胞恶性转化抗肿瘤药肿瘤诱导

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3-AP:一种新型核糖核苷酸还原酶抑制剂

毒理学杂志 2005年第2期19卷 156-158页

作者：马华智吴纯启廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

近年来高通量筛选、组合化学和基因工程等先进技术的应用加速了抗肿瘤药物的研发进程.对新靶点的药物和传统机制的更加有效的细胞毒性药物成为研究的热点.3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(3-AP)是一种新的核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂,属... 详细信息

近年来高通量筛选、组合化学和基因工程等先进技术的应用加速了抗肿瘤药物的研发进程.对新靶点的药物和传统机制的更加有效的细胞毒性药物成为研究的热点.3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(3-AP)是一种新的核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂,属于2-杂环甲醛硫代缩氨基脲的衍生物;该类化合物是目前为止最强的RR抑制剂,其抑制活力比同类抗肿瘤药羟基脲强65～5 000倍[1,2].该类化合物在人体内通过形成O-葡糖苷酸结合物而被迅速代谢,生物半衰期短,难以发挥抗肿瘤作用[3,4].但3-AP的分子结构特点避免了这种代谢,使其成为最具开发前途的RR抑制剂类抗肿瘤药物.3-AP与迄今惟一的RR抑制剂类抗肿瘤药羟基脲相比,具有RR结合力强,体内半衰期长,并且肿瘤细胞不易形成耐药性等优点[5,6].目前Vion制药公司正对3-AP进行抗肿瘤的临床试验,其商品名为Triapine(R).可以相信3-AP将会成为更加有效的RR抑制性抗肿瘤药.

关键词：核苷酸还原酶抑制剂核糖细胞毒性药物高通量筛选抗肿瘤药物先进技术基因工程组合化学氨基吡啶类化合物氨基脲新靶点衍生物硫代甲醛

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紫杉醇的临床前毒理学

中国公共卫生 1998年第5期14卷 316-318页

作者：马华智廖明阳王治乔军事医学科学院毒物药物研究所

紫杉醇的临床前毒理学军事医学科学院毒物药物研究所（北京１００８５０）马华智廖明阳（综述）王治乔（审校紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，商品名Ｔａｘｏｌ）是从紫杉树皮中分离提取的一种天然抗肿瘤药物。１９７１年Ｗａｎｉ等人发... 详细信息

紫杉醇的临床前毒理学军事医学科学院毒物药物研究所（北京１００８５０）马华智廖明阳（综述）王治乔（审校紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，商品名Ｔａｘｏｌ）是从紫杉树皮中分离提取的一种天然抗肿瘤药物。１９７１年Ｗａｎｉ等人发表了它的化学结构〔１〕。１９９２年...

关键词：抗癌药紫杉醇毒理学生殖毒性遗传毒性

体内外遗传毒性实验组合评价纳米银的遗传毒性

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军事医学 2015年第12期39卷 929-933页

作者：于永生施畅马华智王全军丁日高烟台大学药学院山东烟台264005 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水... 详细信息

目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水平;再以0.63、1.25、2.50和5.00μg/ml浓度处理细胞3 h,分析纳米银致基因突变频率。(2)SD大鼠单次尾静脉注射纳米银0.63、1.25、2.50、5.00 mg/kg,24 h后分别采用碱性彗星电泳和流式细胞术检测肝细胞DNA损伤和外周网织红细胞血微核形成率。结果 (1)L5178Y细胞相对悬浮增殖率随纳米银浓度的增加而降低,在5.0μg/ml时已降至阴性对照组的11.42%;在测试浓度下,tk+/-基因位点突变频率呈浓度依赖性升高,与阴性对照组差异显著(P<0.05)。同时,小集落比例较阴性对照组均有显著提升(P<0.01)。(2)纳米银5.0 mg/kg组给药后10 min内2只大鼠死亡,至24 h时死亡数增至3只,样本数不足不能参与统计。与阴性对照组相比,1.25、2.5 mg/kg剂量组尾部DNA百分含量均有显著性差异(P<0.05),0.63 mg/kg组未见明显异常。与阴性组相比,纳米银0.63、1.25、2.5 mg/kg 3个剂量组诱发外周血网织红细胞微核发生率均有显著性差异(P<0.05),并与暴露剂量呈正相关(Pearson r=0.98,P<0.05)。结论实验条件下检测出纳米银具有诱发诸如基因突变、染色体畸变和原发性DNA损伤等体内外遗传毒性的潜在风险。

关键词：纳米银小鼠淋巴瘤细胞实验基因突变彗星实验微核

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遗传毒性试验的质量保证与现场检查

中国新药杂志 2010年第11期19卷 937-939页

作者：郭巧珍吴纯启马华智廖明阳丁日高军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

遗传毒性试验在毒理学试验中属于短期、小型试验,但因其测试终点的多样性及统计分析的复杂性,在药品非临床研究质量管理规范(GLP)和质量保证(QA)方面有其特殊性。文中从实验室资质的确认、研究过程的核查、原始资料和报告的审核、现场... 详细信息

遗传毒性试验在毒理学试验中属于短期、小型试验,但因其测试终点的多样性及统计分析的复杂性,在药品非临床研究质量管理规范(GLP)和质量保证(QA)方面有其特殊性。文中从实验室资质的确认、研究过程的核查、原始资料和报告的审核、现场检查等4个方面介绍遗传毒性试验质量保证的程序、要求和注意事项。

关键词：遗传毒性质量保证药品非临床研究质量管理规范

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Z24的毒性研究

卫生毒理学杂志 2003年第4期17卷 230-231页

作者：马华智秦爱平施畅袁素波廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

Z24是我所正在开发的一种抗肿瘤新药，是基于BCL－2蛋白三维窨结构，通过计算机辅助设计的癌相关蛋白拮抗剂，具有良好的抗肿瘤活性，还具有较好的药代动力学特征，有可能成为一种具有全新机制和良好市场前景的新型抗癌药。Z24的毒性毒... 详细信息

Z24是我所正在开发的一种抗肿瘤新药，是基于BCL－2蛋白三维窨结构，通过计算机辅助设计的癌相关蛋白拮抗剂，具有良好的抗肿瘤活性，还具有较好的药代动力学特征，有可能成为一种具有全新机制和良好市场前景的新型抗癌药。Z24的毒性毒理学资料在国内外尚未见报道。现采用Ames试验、噻唑蓝（MTT）比色试验以及小鼠急性毒性试验对Z24的毒性特点进行了初步研究。

关键词： Z24 毒性 Ames试验噻唑蓝比色试验毒理学

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羟胺及盐酸羟胺的遗传毒性

中国公共卫生学报 1996年第2期15卷 126-128页

作者：马华智北京军事医学科学院毒物药物研究所

羟胺及盐酸羟胺的遗传毒性北京军事医学科学院毒物药物研究所（１００８５０）马华智（综述）瘳明阳王治乔（审校）羟胺（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ，ＨＡ）是一种很不稳定的化合物，为白色粉剂，主要用于有机合成、强还原剂等。盐酸... 详细信息

羟胺及盐酸羟胺的遗传毒性北京军事医学科学院毒物药物研究所（１００８５０）马华智（综述）瘳明阳王治乔（审校）羟胺（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ，ＨＡ）是一种很不稳定的化合物，为白色粉剂，主要用于有机合成、强还原剂等。盐酸羟胺（Ｈｙｄｒｏｘｙｌｓｍｉｎｅｃ...

关键词：盐酸羟胺突变体致突变性染色体畸变诱变性鼠伤寒沙门氏菌遗传毒性肠杆菌致突变作用肿瘤坏死因子基因

一套不同遗传终点短期遗传毒性试验组合方法的建立

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 575-576页

作者：施畅马华智石富江孙艳丽于永生王全军丁日高军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

目的在本中心建立Ames波动试验、CHL细胞体外微核试验和小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验(MLA)方法,作为一套新的遗传毒性试验组合检测化合物的诱变性能力。方法 Ames波动试验:以TA100沙门氏菌作为试验菌株进行96孔板的Ames波动试验,非活化... 详细信息

目的在本中心建立Ames波动试验、CHL细胞体外微核试验和小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验(MLA)方法,作为一套新的遗传毒性试验组合检测化合物的诱变性能力。方法 Ames波动试验:以TA100沙门氏菌作为试验菌株进行96孔板的Ames波动试验,非活化条件下以敌克松(1.6,8.0,40.0和200.0μ***-1)和叠氮钠(0.01,0.05,0.25和1.25μ***-1)、活化条件下以环磷酰胺(4.0,20.0,100.0和500.0μ***-1)染毒处理,并设溶媒对照,培养72 h后加溴麝香草酚蓝,计数阳性孔数并进行卡方检验。CHL细胞体外微核试验:CHL细胞培养至对数增长期,非活化条件下用丝裂霉素C(0.02,0.2,2.0和20.0μ***-1)分别染毒处理4和24 h,活化条件下用环磷酰胺(0.2,2.0,20.0和200.0μ***-1)染毒4 h,另设空白对照。收获细胞制片、染色后油镜下计数含微核的细胞数(2000个细胞中),并进行卡方检验。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验:小鼠淋巴瘤细胞经清除自发突变后,非活化条件下用丝裂霉素C(0.25,0.5,1.0和2.0μ***-1)、活化条件下用环磷酰胺(1.0,2.0,3.0和4.0μ***-1)分别染毒处理3h,同时设溶剂对照组,按照MLA标准操作规程制备平板,计算相对存活率(RS)、相对悬浮增长率(RSG)、相对总增长率(RTG)、平板效率PE0、PE2、突变率(MF)、小集落比例(SC)。结果 Ames波动试验:叠氮钠(-S9)各浓度下阳性结果显著(P6.63),且有明显量效关系;敌克松(-S9)在高浓度(200.0μ***-1)下因对TA100有较强毒性导致阳性孔明显减少,其余各浓度也均获得显著阳性结果(P6.63);环磷酰胺(+S9)各浓度下阳性结果显著(P6.63),且有明显量效关系。CHL细胞体外微核试验:丝裂霉素C(4 h,24 h,-S9)和环磷酰胺(4 h,+S9)各浓度均引起微核率显著升高(P6.63),且量效关系明显。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验:丝裂霉素C(4 h,24 h,-S9)和环磷酰胺(4 h,+S9)各浓度下均引起L5178Y3.7.2C-tk+/-细胞的接种效率、相对存活率、相对悬浮增长率和总相对增长率呈剂量依赖性下降,诱发的突变率MF呈剂量依赖性升高,高出溶剂对照的2倍以上。结论此三种短期遗传毒性试验方法,所用指示生物包括原核生物和真核生物,采用代谢活化和非代谢活化两种条件,检出的遗传学作用终点从点突变到大的染色体损伤。三者组合使用可互为补充、相互验证,提高检出受试品遗传毒性的准确性,有望得到进一步推广应用,在食品、药品、环境等安全性检测中发挥重要作用。

关键词： Ames波动试验体外微核试验小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验