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六例肉碱棕榈酰基转移酶2缺乏症患儿临床特征及基因变异分析

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浙江大学学报（医学版） 2024年第2期53卷 207-212页

作者：张彦邱文娟张惠文陈婷徐烽顾学范韩连书杭州市儿童医院内分泌科浙江杭州310005 上海交通大学附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢科上海200092

目的:探讨肉碱棕榈酰基转移酶2(CPT2)缺乏症患儿的临床表型及基因变异特点。方法:回顾性分析6例CPT2缺乏症患儿的临床和基因检测资料,采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,全外显子基因测序法检测基因变异。结果:6例CPT2缺乏症患儿中男性... 详细信息

目的:探讨肉碱棕榈酰基转移酶2(CPT2)缺乏症患儿的临床表型及基因变异特点。方法:回顾性分析6例CPT2缺乏症患儿的临床和基因检测资料,采用串联质谱法检测血酰基肉碱水平,全外显子基因测序法检测基因变异。结果:6例CPT2缺乏症患儿中男性4例、女性2例,平均确诊年龄为32个月(15 d~9岁)。其中1例无临床症状及实验室检查异常、2例迟发型、3例婴儿型。3例由新生儿筛查确诊;3例因临床表现就诊,起病时有发热、肌肉乏力伴肌酶增高。5例患儿表现为游离肉碱降低,棕榈酰基肉碱、十八碳烯酰肉碱升高。6例患儿检测到CPT2基因变异8个位点(携带双位点突变4例,携带单位点突变2例),3种为已知变异(p.R631C、p.T589M和p.D255G),5种为新报道变异(p.F352L、p.R498L、p.F434S、p.A515P、c.153-2A>G)。经PolyPhen2和SIFT软件预测,5个新报道变异中c.153-2A>G和p.F352L为疑似致病变异,p.R498L、p.F434S和p.A515P为临床意义未明变异。结论:CPT2缺乏症临床表型多样,通过新生儿血串联质谱筛查及基因检测有助于早期诊断,确诊后及时治疗大多预后良好。

关键词：肉碱棕榈酰基转移酶2缺乏症临床特征 CPT2基因串联质谱技术游离肉碱病例报告

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异戊酸血症患儿临床特征、基因型及随访分析

临床儿科杂志 2024年第3期42卷 224-229,237页

作者：孙宇宁梁黎黎丁思刘宇超陈婷龚珠文邱文娟张惠文顾学范韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所儿内分泌遗传科上海200092

目的探讨异戊酸血症(IVA)患儿临床特征、基因变异特点及随访结果,为该病的早期识别和诊断治疗提供依据。方法回顾性分析2012年4月至2023年10月在儿内分泌遗传科明确诊断为IVA患儿的临床资料。结果 34例IVA患儿中,男22例、女12例。其... 详细信息

目的探讨异戊酸血症(IVA)患儿临床特征、基因变异特点及随访结果,为该病的早期识别和诊断治疗提供依据。方法回顾性分析2012年4月至2023年10月在儿内分泌遗传科明确诊断为IVA患儿的临床资料。结果 34例IVA患儿中,男22例、女12例。其中15例为急性新生儿型,3例为慢性间歇型,16例为来自新生儿筛查确诊的无症状型。与无症状型组相比,有临床症状组(包括急性新生儿型和慢性间歇型)血异戊酰肉碱(C5)水平,C5/乙酰肉碱(C2)比值及C5/丙酰肉碱(C3)比值以及尿中异戊酰甘氨酸水平显著升高,差异有统计学意义(PG(n=8)。临床表现与基因变异类型未见明显相关性。随访死亡4例,均为急性新生儿型起病患儿。30例存活患儿最近1次随访时尿异戊酰甘氨酸水平显著下降,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论 IVA患儿临床表现无明显特异性,血C5、C5/C2比值、C5/C3比值及尿异戊酰甘氨酸增高对诊断IVA具有特异性。新生儿筛查有助于该病的早期诊断、治疗及预后。

关键词：异戊酸血症 IVD基因串联质谱新生儿筛查

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新生儿基因组筛查进展与挑战及机遇

中华预防医学杂志 2022年第9期56卷 1190-1195页

作者：余永国傅启华顾学范上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传科上海200092 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心检验科上海200092

新生儿筛查是降低出生缺陷三级预防体系中重要的一环, 传统的新生儿筛查以遗传代谢病为主, 筛查病种有一定局限性, 需要基因检测进一步验证和精准分型。在生化代谢物筛查的基础上开展基因筛查已成为今后新生儿筛查的趋势。本文结合国际... 详细信息

新生儿筛查是降低出生缺陷三级预防体系中重要的一环, 传统的新生儿筛查以遗传代谢病为主, 筛查病种有一定局限性, 需要基因检测进一步验证和精准分型。在生化代谢物筛查的基础上开展基因筛查已成为今后新生儿筛查的趋势。本文结合国际国内新生儿基因组筛查的现状, 基于致病基因结构的特点, 提出了"SNV Plus"(单核苷酸变异检测+)和"CNV Plus"(拷贝数变异检测+)理念, 期待发展一种能同时检测SNV和CNV的基因结构的新技术, 提高新生儿基因组筛查水平。

关键词：新生儿筛查遗传性疾病基因二代测序

Shwachman-Diamond综合征7例患儿临床特点和基因变异分析

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临床儿科杂志 2024年第3期42卷 230-237页

作者：王瑞芳梁黎黎张开创杨奕孙宇宁孙曼青肖冰韩连书张惠文顾学范余永国邱文娟上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所儿内分泌遗传代谢科上海200092

目的探讨Shwachman-Diamond综合征(SDS)患儿的临床表型和基因变异特点。方法选取2018年1月至2023年9月于儿内分泌遗传科长期随访的7例SDS患儿,收集其临床资料,采集外周血样进行外显子组测序(ES)分析,并通过Sanger测序对变异位点进行... 详细信息

目的探讨Shwachman-Diamond综合征(SDS)患儿的临床表型和基因变异特点。方法选取2018年1月至2023年9月于儿内分泌遗传科长期随访的7例SDS患儿,收集其临床资料,采集外周血样进行外显子组测序(ES)分析,并通过Sanger测序对变异位点进行家系验证。结果 7例SDS患儿中男3例、女4例,初诊中位年龄为3.0(0.9~4.0)岁,6例为SBDS基因缺陷,1例为EFL1基因缺陷。6例SBDS缺陷的患儿中,5例携带复合杂合突变,2例为c.258+2T>C/c. 183_184 delinsCT,1例为c. 258+2 T>C/c. 40 A>G,1例为c. 258+2 T>C/c. 184 A>T,1例为c. 258+2 T>C/第3外显子杂合缺失;余1例携带c.258+2T>C纯合突变。SBDS缺陷患儿以矮小(6/6,100%)伴慢性腹泻(3/6,50%)和反复呼吸道感染(1/6,16.7%)就诊,经检查发现6例(100%)均存在中性粒细胞减少和肝酶升高,4例有骨骼发育异常表现,3例有胰腺外分泌功能不全表现。1例EFL 1缺陷患儿携带复合杂合突变(c. 2260 C>T/c. 316 G>A),表现为矮小和骨骼发育异常,但无胰腺和血液系统受累。结论 SBDS缺陷患儿具有异质性的临床表型,以上发现丰富了中国SDS的表型谱和变异谱,并首次在中国人群中报道了1例EFL1变异患儿的临床特征。对矮小合并中性粒细胞减少、胰腺外分泌功能障碍、骨骼畸形等症状的患儿,应完善基因检测以免漏诊SDS。

关键词： Shwachman-Diamond综合征 SBDS基因 EFL1基因基因变异

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加强高苯丙氨酸血症的诊治规范及预后研究

中华儿科杂志 2014年第6期52卷 401-402页

作者：顾学范上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所 200092

高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）是一组导致儿童智力发育落后的遗传代谢病.由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组共同撰写的“高苯丙氨酸血症的诊治共识... 详细信息

高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）是一组导致儿童智力发育落后的遗传代谢病.由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组共同撰写的“高苯丙氨酸血症的诊治共识”以及“‘高苯丙氨酸血症的诊治共识’解读”两篇文章将在本期发表,为HPA的诊断及治疗提出了规范流程,有利于临床医生理解和完善疾病的诊治,促进患者的预后改善.

关键词：高苯丙氨酸血症诊治预后中华预防医学会遗传代谢病出生缺陷预防中华医学会新生儿筛查

用基因芯片研究高苯丙氨酸诱导神经元基因表达谱的改变

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生理学报 2004年第2期56卷 183-191页

作者：张惠文顾学范上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所小儿内分泌遗传代谢病研究室上海200092

为深入了解苯丙酮尿症患者高苯丙氨酸损伤神经元的可能机制,我们将体外培养3 d的胚鼠神经元随机分为两组:高苯丙氨酸组和对照组。高苯丙氨酸组加入0.9 mmol/L苯丙氨酸诱导12 h,对照组加入等体积的培养液,抽提RNA,与大鼠神经生物学芯片U3... 详细信息

为深入了解苯丙酮尿症患者高苯丙氨酸损伤神经元的可能机制,我们将体外培养3 d的胚鼠神经元随机分为两组:高苯丙氨酸组和对照组。高苯丙氨酸组加入0.9 mmol/L苯丙氨酸诱导12 h,对照组加入等体积的培养液,抽提RNA,与大鼠神经生物学芯片U34杂交,检测胚鼠原代神经元高苯丙氨酸作用下表达谱的改变,并用实时荧光定量聚合酶链式反应方法验证基因芯片的结果。发现芯片上1323条总探针组合数中有167条基因表达增加(12.6％),表达下调的已知基因数为7条,占总探针组合数的0.5％。按基因功能,表达上升的基因可分为信号转导相关基因、神经元相关基因、细胞骨架基因、代谢相关基因、离子通道基因、转录相关基因、细胞因子基因、凋亡相关基因等。研究结果证实了以前的报道,如Na+、K+-ATP酶、凋亡、氧化应激、NMDA受体、Ca2+参与了高苯丙氨酸对神经元的损伤过程。结果还显示,在高苯丙氨酸环境下,CaMK Ⅱ、Ras、P38、钙通道基因表达上升,部分与囊泡形成、神经递质释放有关的基因表达增强,与神经递质谷氨酸有关的受体和转运体基因表达上升。我们推测高苯丙氨酸可能激活轴NMDR-Ca2+-CaMK Ⅱ-Ras.-P38,引起神经元突起异常;高苯丙氨酸环境下,神经递质释放可能异常;兴奋性神经递质谷氨酸可能参与了高苯丙氨酸引起的神经元损伤。

关键词：苯丙酮尿症脑损伤基因芯片大鼠

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分子生物学与儿科医学发展

临床儿科杂志 1999年第1期17卷 34-36页

作者：顾学范上海市儿科医学研究所

目前,分子生物学技术已从基础研究发展到临床应用,使人们对许多疾病的认识由细胞水平进入了分子水平,为疾病的诊治和预防开辟了新的道路。本文就分子生物学常用技术及对儿科医学的影响作一简要概述。

关键词：分子生物学儿科基因治疗

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身材矮小的鉴别诊断和处理

临床儿科杂志 2002年第2期20卷 124-128页

作者：顾学范上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所

身材矮小(shortstature)是指在相似环境下,儿童身高低于同种族个体正常身高2个标准差以上,或者低于正常儿童生长曲线第三百分位.在众多因素中,内分泌的生长激素(GH)对身高的影响起着十分重要的作用.患儿因GH缺乏所导致的矮小,称为生长... 详细信息

身材矮小(shortstature)是指在相似环境下,儿童身高低于同种族个体正常身高2个标准差以上,或者低于正常儿童生长曲线第三百分位.在众多因素中,内分泌的生长激素(GH)对身高的影响起着十分重要的作用.患儿因GH缺乏所导致的矮小,称为生长激素缺乏症,又称为垂体性侏儒症.

关键词：身材矮小鉴别诊断处理 GH缺乏垂体性侏儒症

扩增引进限制性酶切位点技术对两种CYP21基因突变的检测

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中华医学遗传学杂志 2003年第5期20卷 449-451页

作者：廖相云张雅芬顾学范上海第二医科大学附属新华医院上海市儿科医学研究所200092

目的　建立一种快速、可靠的 CYP2 1基因突变的检测方法。方法　收集 50例 2 1-羟化酶缺乏症患者及部分先证者家系的外周血 ,并提取 DNA。用计算机软件 (DNAssist)对 CYP2 1基因突变相应的限制性内切酶的酶切位点进行分析 ,使用 PCR结... 详细信息

目的　建立一种快速、可靠的 CYP2 1基因突变的检测方法。方法　收集 50例 2 1-羟化酶缺乏症患者及部分先证者家系的外周血 ,并提取 DNA。用计算机软件 (DNAssist)对 CYP2 1基因突变相应的限制性内切酶的酶切位点进行分析 ,使用 PCR结合扩增引进限制性酶切位点的方法对没有酶切位点改变的 I172 N和 R3 56W两种 CYP2 1基因突变进行检测。结果　有 2 1例患者发现 I172 N突变 ,其中 3例纯合子 ,18例杂合子 ;8例患者发现 R3 56W突变 ,皆为杂合子表现 ,其发生频率与文献报道的相似。并且通过I172 N和 R3 56W两种突变的各 5个家系分析 ,皆符合常染色体隐性遗传的特点。结论　以 PCR为基础的扩增引进限制性酶切位点法简便、可靠 ,是快速检测 CYP2

关键词： CYP21 基因突变 2l-羟化酶先天性肾上腺皮质增生症 CAH 聚合酶链反应 PCR