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靶向成纤维细胞生长因子受体1信号改善类风湿关节炎的骨破坏

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中国组织工程研究 2025年第9期29卷 1905-1912页

作者：韩海慧冉磊孟晓辉辛鹏飞向峥边艳琴施杞肖涟波上海中医药大学上海市201203 上海市光华中西医结合医院上海市200052 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海市200052

背景:尽管科研人员已注意到成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中展现出巨大潜力,但尚未有学者对成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中的研究进展作全面综述。目的:通过查阅国内外相关文献,综合分析成纤维细胞生长... 详细信息

背景:尽管科研人员已注意到成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中展现出巨大潜力,但尚未有学者对成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中的研究进展作全面综述。目的:通过查阅国内外相关文献,综合分析成纤维细胞生长因子受体1在类风湿关节炎骨破坏中的机制。方法:以“成纤维细胞生长因子受体1,类风湿关节炎,骨破坏,骨细胞,成骨细胞,破骨细胞,软骨细胞,巨噬细胞,滑膜成纤维细胞,T细胞,血管内皮细胞”为检索词检索中国知网数据库,以“fibroblast growth factor receptor 1,rheumatoid arthritis,bone destruction,osteocytes,osteoblasts,osteoclasts,chondrocytes,macrophages,synovial fibroblasts,T cells,endothelial cells”为检索词检索PubMed数据库,检索时间范围重点为1992年4月至2024年1月。通过阅读文献题目、摘要及全文,根据纳入与排除标准进行筛选,最后纳入82篇文献进行综述。结果与结论:成纤维细胞生长因子受体1广泛表达于骨组织相关细胞,包括骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等,可以通过调控这些细胞的功能来影响骨重塑过程和维持骨稳态,促进类风湿关节炎骨破坏的发生和发展。成纤维细胞生长因子受体1还可以在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中参与炎症反应,在内皮细胞中调控滑膜血管生成,从多个方面促进骨破坏。成纤维细胞生长因子受体1可能是类风湿关节炎骨破坏的一个重要参与因素,为进一步研究类风湿关节炎治疗靶点提供依据。

关键词：类风湿关节炎成纤维细胞生长因子受体1 骨破坏成骨细胞破骨细胞滑膜成纤维细胞血管内皮细胞

防己黄芪汤调控淋巴回流功能治疗膝骨关节炎的机制研究

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防己黄芪汤调控淋巴回流功能治疗膝骨关节炎的机制研究

作者：韩海慧上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:膝骨关节炎（Knee osteoarthritis,KOA）是一种慢性退行性关节疾病,以关节软骨破裂、软骨下骨重塑和滑膜炎症为特征。在我国,KOA的患病率高,危害性大,目前仍缺乏有效治疗药物。在本研究中,我们研究防己黄芪汤是否通过调节淋巴引流... 详细信息

目的:膝骨关节炎（Knee osteoarthritis,KOA）是一种慢性退行性关节疾病,以关节软骨破裂、软骨下骨重塑和滑膜炎症为特征。在我国,KOA的患病率高,危害性大,目前仍缺乏有效治疗药物。在本研究中,我们研究防己黄芪汤是否通过调节淋巴引流功能改善KOA小鼠关节结构或延缓KOA小鼠膝关节退变过程。方法:1、早期膝骨关节炎与淋巴回流功能相关性研究10周龄雄性C57BL/6小鼠右膝关节DMM手术造模,左膝对照,分别在术后1周、2周、3周、4周、5周时检测取材。我们通过淋巴回流功能检测、ABOG染色、免疫荧光染色,分析膝骨关节炎与淋巴回流功能之间的相关性。2、防己黄芪汤调控淋巴回流功能治疗膝骨关节炎的体内实验研究10周龄雄性C57BL/6小鼠右膝关节注射VII型胶原酶诱导KOA模型,左膝注射PBS作为对照组。将小鼠随机分为三组,KOA模型组给予PBS溶液;防己黄芪汤组给予中药复方防己黄芪汤;莫比可组给予莫比可片,每只小鼠隔日灌胃0.2ml溶液。分别在造模后4周、6周、8周、10周时取材,每组10只。采用吲哚菁绿近红外（ICG-NIR）淋巴成像系统检测关节淋巴回流功能;ABOG染色法进行组织形态学染色,检测关节结构变化与关节软骨面积;采用OARSI score评分来评估关节退变程度;免疫组化染色检测膝关节二型胶原和Nitege表达,评估膝关节关节软骨退变程度;免疫荧光双染色技术检测膝关节周围成熟淋巴管、毛细淋巴管以及血管分布。3、防己黄芪汤冻干粉对淋巴管平滑肌细胞的作用研究建立原代肠系膜淋巴管平滑肌细胞培养体系,制作了防己黄芪汤冻干粉,使用一氧化氮供体药物（DETA NONoate）处理原代淋巴管平滑肌细胞,用防己黄芪汤干预,检测淋巴管平滑肌细胞功能基因表达。结果:1、早期膝骨关节炎发展与淋巴回流功能变化相关性研究通过对术后1-5周膝关节淋巴回流功能检测,证明早期KOA淋巴回流功能显著低于正常组。ABOG染色的分析显示早期KOA关节破坏逐渐加重,免疫荧光淋巴管染色显示淋巴管随着KOA的变化逐渐增多。淋巴回流功能与KOA的进展相关。2、防己黄芪汤改善了淋巴回流功能,延缓膝骨关节炎进展PBS组淋巴回流功能较假手术组明显降低。防己黄芪汤治疗后4周和6周淋巴引流功能改善。统计分析结果表明,膝关节淋巴回流功能（ICG清除率）与组织损伤程度（OARSI score评分）之间存在较强的相关性。ABOG染色显示防己黄芪汤组软骨损伤较少,OARSI评分较低。免疫组化染色（IHC）结果显示,防己黄芪汤在4周和6周时均能提高OA小鼠膝关节II型胶原的含量。石蜡切片免疫荧光双染色表明,防己黄芪汤组毛细血管和成熟淋巴管在4周时增加。3、防己黄芪汤促进淋巴管平滑肌收缩功能基因表达在一氧化氮供体药物干预下,淋巴管平滑肌细胞通过防己黄芪汤预处理,收缩功能相关基因表达增加。结论:早期KOA模型淋巴回流功能与对照组相比显著下降。防己黄芪汤能够改善早期KOA淋巴回流功能,促进早期KOA毛细淋巴管和成熟淋巴管增多。防己黄芪汤能延缓II型胶原含量的丢失,延缓早期KOA退变进程。防己黄芪汤能够促进淋巴管平滑肌细胞收缩功能基因表达。

关键词：防己黄芪汤膝骨关节炎淋巴回流功能淋巴管淋巴管平滑肌细胞

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施杞教授防治慢性筋骨病学术思想及临证经验

时珍国医国药 2023年第9期34卷 2249-2251页

作者：冉磊韩海慧辛鹏飞钟声肖涟波施杞上海中医药大学上海201203 上海中医药大学附属光华医院上海200052 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海200052

慢性筋骨病是以人体筋骨随年龄增长逐渐产生的功能结构退化并相应发生局部与全身的综合征。国医大师施杞教授在临证过程中总结了防治脊柱、关节等慢性骨病的方法及学术思想,以气血为纲,标本兼顾,围绕“双调法”(调衡法;调和法),外调筋... 详细信息

慢性筋骨病是以人体筋骨随年龄增长逐渐产生的功能结构退化并相应发生局部与全身的综合征。国医大师施杞教授在临证过程中总结了防治脊柱、关节等慢性骨病的方法及学术思想,以气血为纲,标本兼顾,围绕“双调法”(调衡法;调和法),外调筋骨肌肉经络,内调肝脾肾,形成了慢性筋骨病治疗的原则及系列疗法,建立了中医药防治慢性筋骨病的思想体系及防治模式,进一步促进了中医药防治慢性筋骨病的理论发展。

关键词：施杞慢性筋骨病学术思想临证经验

基于网络药理学和细胞功能实验探析蠲痹强骨方调控FGFR1通路对类风湿关节炎滑膜成纤维细胞生物学行为的影响

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中国中药杂志 2023年第18期48卷 4864-4873页

作者：孟晓辉钟声韩海慧施杞孙松涛肖涟波上海中医药大学上海201203 上海中医药大学附属光华医院上海200052 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海200052

基于网络药理学和细胞功能实验研究国医大师经验方蠲痹强骨方(JBQGF)治疗类风湿关节炎(RA)的潜在分子作用机制。通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中医药百科全书数据库(ETCM)等获取JBQGF的主要活性成分和作用靶点,对核心靶... 详细信息

基于网络药理学和细胞功能实验研究国医大师经验方蠲痹强骨方(JBQGF)治疗类风湿关节炎(RA)的潜在分子作用机制。通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中医药百科全书数据库(ETCM)等获取JBQGF的主要活性成分和作用靶点,对核心靶点进行功能富集分析以及信号通路分析,采用Cytoscape 3.6.0构建JBQGF的“活性成分-靶点-信号通路”的可视化网络。通过筛选获得JBQGF潜在作用通路9条,主要包括G蛋白偶联受体信号通路、酪氨酸激酶受体的信号传导通路等。结合课题组前期通过单细胞测序发现FGFR1信号通路在RA活动期滑膜成纤维细胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)中高度活化,通过细胞及动物实验证实抑制成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)信号通路可以明显减轻CIA大鼠关节炎症及关节破坏。随后聚焦于酪氨酸激酶受体信号传导通路,对其进一步靶基因分析发现FGFR1可能是JBQGF治疗RA的潜在靶点。通过Western blot实验、Transwell侵袭实验以及血管翳骨片侵蚀实验初步验证了JBQGF抑制FGFR1的磷酸化而发挥生物学效应,进而抑制基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)和NF-κB配体受体激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)从而抑制RA成纤维细胞的侵袭,抑制血管翳的骨片侵蚀效应,为进一步通过网络药理学方法寻找治疗RA潜在的靶点和中医药治疗药物提供了思路。

关键词：蠲痹强骨方网络药理学类风湿关节炎血管翳 FGFR1

补骨脂-淫羊藿对类风湿关节炎抗炎机制的分子对接分析:动物实验验证

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中国组织工程研究 2024年第2期28卷 208-215页

作者：冉磊韩海慧徐博王建业沈军肖涟波施杞上海中医药大学光华临床医学院上海市201203 上海中医药大学附属光华医院关节外科上海市200052 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海市200052

背景:临床上补骨脂-淫羊藿治疗类风湿关节炎疗效明显,但两者所含有效成分复杂,在分子水平上治疗类风湿关节炎的作用机制仍不明确。目的:基于网络药理学和分子对接技术建立胶原诱导型关节炎模型,验证补骨脂-淫羊藿治疗类风湿关节炎可能... 详细信息

背景:临床上补骨脂-淫羊藿治疗类风湿关节炎疗效明显,但两者所含有效成分复杂,在分子水平上治疗类风湿关节炎的作用机制仍不明确。目的:基于网络药理学和分子对接技术建立胶原诱导型关节炎模型,验证补骨脂-淫羊藿治疗类风湿关节炎可能的作用靶点及通路,为以补骨脂-淫羊藿为主的临床方剂使用提供可靠的实验依据。方法:借助中医药研究平台、中医百科全书和上海有机所的中药与化学成分数据库等检索并筛选有效成分,从PubChem平台获取3D分子式,通过PharmMapper和SwissTargetPrediction平台进行靶标预测;结合DrugBank、GeneCards、OMIM等基因数据库完成类风湿关节炎的疾病靶点获取,经Uniport数据库校准靶标,借助VENNY 2.1获取补骨脂-淫羊藿与疾病交集靶点并绘制韦恩图;采用STRING平台构建蛋白质互作网络图;使用Metascape平台进行基因本体论功能分析及京都基因与基因组百科全书分析,进行数据可视化,利用Cytoscape 3.9.0构建中药-成分-靶点-疾病-通路四重网络模型;运用AutoDock-Vina软件将主要有效成分与核心靶点进行分子对接验证,探索最佳结合靶点。建立Ⅱ型胶原+佐剂诱导型关节大鼠模型,用补骨脂-淫羊藿干预21 d后,观察其对相关通路靶点及炎性细胞因子的影响。结果与结论:①筛选补骨脂与淫羊藿活性成分28个,与类风湿关节炎交集靶点共288个,主要成分有异补骨脂素、补骨脂定、淫羊藿苷等;交集靶点主要有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子A等;②基因本体论分析获得生物过程2232条,主要与丝氨酸蛋白磷酸化、AKT正调控、活性氧代谢过程等功能有关;③京都基因与基因组百科全书富集分析结果202条,主要有PI3K/AKT信号通路和表皮生长因子受体信号通路等,可能通过调节滑膜细胞凋亡与增殖、抑制炎性因子等发挥治疗作用;④分子对接结果表明补骨脂-淫羊藿主要与AKT1及雌激素受体转录因子1结合活性最强,并形成稳定结构,与PI3K/AKT等凋亡增殖、炎性介导等调控信号通路密切相关;⑤补骨脂-淫羊藿可降低胶原诱导型关节炎大鼠模型血清中白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的表达;⑥补骨脂-淫羊藿可调低胶原诱导型关节炎大鼠模型关节滑膜中p-PI3K、p-AKT、p-FOXO1蛋白的表达;⑦结果证明,补骨脂-淫羊藿可能经PI3K/AKT/FOXO1信号通路抑制关节滑膜细胞增殖和抑制炎性因子表达等发挥治疗作用,这可能与类风湿关节炎关节炎症和骨破坏的发生密切相关,同时为临床的合理使用及新药开发提供了参考依据。

关键词：网络药理学分子对接补骨脂淫羊藿类风湿关节炎凋亡增殖体内实验胶原诱导型关节炎动物模型

蠲痹强骨方含药血清通过FGFR1信号诱导人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞凋亡的机制研究

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时珍国医国药 2024年第12期35卷 2748-2755页

作者：韩海慧冉磊郑林丁立解骏施杞肖涟波上海中医药大学附属光华医院上海200052 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海200052

目的基于成纤维细胞生长因子受体1信号通路探讨蠲痹强骨方含药血清对人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法以不同浓度的蠲痹强骨方含药血清处理人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(RA-FLS),通过CCK8法检测细胞增... 详细信息

目的基于成纤维细胞生长因子受体1信号通路探讨蠲痹强骨方含药血清对人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法以不同浓度的蠲痹强骨方含药血清处理人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞(RA-FLS),通过CCK8法检测细胞增殖情况,筛选蠲痹强骨方抑制增殖的浓度。利用LPS诱导RA-FLS炎症反应,加入蠲痹强骨方含药血清干预,通过流式细胞仪检测蠲痹强骨方对RA-FLS细胞的凋亡情况。RT-PCR检测mRNA相对表达水平;Western blotting检测蛋白相对表达水平。结果通过CCK8实验发现,不同浓度的蠲痹强骨方含药血清48h和72h可以显著抑制RA-FLS细胞的增殖。流式细胞分析显示,在LPS诱导的炎症环境下,蠲痹强骨方含药血清可以促进RA-FLS细胞的早期和晚期凋亡。RT-PCR结果显示,蠲痹强骨方可以下调LPS诱导下RA-FLS细胞中抗凋亡基因AKT和Bcl-2的mRNA表达。Western blot结果表明,蠲痹强骨方可以抑制LPS诱导下RA-FLS细胞中FGFR1的磷酸化水平和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,促进促凋亡蛋白BAX的表达。结论蠲痹强骨方含药血清对LPS诱导RA-FLS细胞增殖有显著的抑制作用,并可促使其凋亡,其机制可能与抑制FGFR1信号通路转导有关。

关键词：蠲痹强骨方类风湿关节炎滑膜成纤维细胞细胞增殖细胞凋亡成纤维细胞生长因子受体1

施杞教授治疗颈腰综合征用药经验及学术思想传承

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世界科学技术-中医药现代化 2022年第9期24卷 3556-3562页

作者：赵翅许辉冉磊韩海慧马迎辉肖涟波施杞河南中医药大学针灸推拿学院郑州450003 上海中医药大学光华临床医学院上海201203 上海中医药大学附属光华医院上海200050 上海市中医药研究院中西医结合关节炎研究所上海200050 上海中医药大学附属龙华医院上海200003 上海中医药大学脊柱病研究所上海200003

目的借助中医传承平台(V3.0)软件,分析探讨施杞教授治疗颈腰综合征的用药经验及组方规律,传承施杞教授临床诊治颈腰综合征学术思想。方法收集归纳施杞教授2018-2020年门诊治疗颈腰综合征的治验处方,将方药信息录入中医传承计算平台,采... 详细信息

目的借助中医传承平台(V3.0)软件,分析探讨施杞教授治疗颈腰综合征的用药经验及组方规律,传承施杞教授临床诊治颈腰综合征学术思想。方法收集归纳施杞教授2018-2020年门诊治疗颈腰综合征的治验处方,将方药信息录入中医传承计算平台,采用改进的互信息法、关联规则、聚类分析(复杂系统熵聚类及无监督熵层次聚类)等数据挖掘方法分析处方用药性味、归经、使用频次、药对组合及方剂配伍规律并发现新方。结果共整理施杞教授治疗颈腰综合征验方150则,中药183味,多为甘、苦、辛药物,归经以肝、脾为主,兼有心、肾、肺、胃、胆、膀胱、三焦、大肠、小肠、心包经。单味药物使用频次最高的为柴胡,高频药对组合为柴胡-黄芪147次(占98.00%),柴胡-川芎142次(占94.67%);常用角药组合为柴胡-黄芪-川芎140次(占93.33%),柴胡-甘草-黄芪130次(占86.67%),柴胡-秦艽-黄芪130次(占86.67%)。常用药对为柴胡-川芎、黄芪-川芎等。核心处方为柴胡、黄芪、川芎、当归、秦艽、甘草。结论施杞教授治疗颈腰综合征以圣愈汤为主方,药物以柴胡、黄芪、川芎、甘草、秦艽、当归、川牛膝、大枣等为主,临床诊治时随病、证、症以用药加减,体现了“气血为先,少阳为枢,八纲统领,本于五脏”的学术思想。

关键词：颈腰综合征用药规律组方分析名老中医中医传承辅助系统

免疫调控淋巴回流功能治疗类风湿关节炎的机制及前景

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中国组织工程研究 2022年第9期26卷 1459-1466页

作者：张立创徐浩马迎辉熊梦婷韩海慧鲍嘉敏翟伟韬梁倩倩上海中医药大学附属光华医院上海市200052 上海中医药大学附属龙华医院上海市200030 上海中医药大学脊柱病研究所上海市200030 教育部重点实验室(筋骨理论与治法) 上海市200030

背景:近年来研究发现类风湿关节炎的病理进程与关节腔内的免疫反应密切相关,但是免疫细胞如何参与并调控类风湿关节炎病理改变的过程,目前仍未明确;另外,关节周围的淋巴管具有回流炎症因子、免疫细胞的功能,其与关节内微环境的改变也有... 详细信息

背景:近年来研究发现类风湿关节炎的病理进程与关节腔内的免疫反应密切相关,但是免疫细胞如何参与并调控类风湿关节炎病理改变的过程,目前仍未明确;另外,关节周围的淋巴管具有回流炎症因子、免疫细胞的功能,其与关节内微环境的改变也有非常密切的关系,因此淋巴管回流功能与关节内免疫反应的相关性研究逐渐成为该领域研究的热点。目的:针对免疫调控淋巴回流功能治疗类风湿关节炎的研究方面进行综述。方法:以“类风湿关节炎、淋巴水肿、淋巴回流、淋巴系统”和“Rheumatoid arthritis,lymphoedema,lymphatic drainage,lymphatic system”为检索词,在中国知网、PubMed、Web of Science数据库中检索2000年1月至2021年4月发表的相关文献,最终纳入67篇相关文献进行综述分析。结果与结论:①类风湿关节炎的疾病进程中存在淋巴回流障碍,严重者甚至并发四肢的淋巴水肿,靶向淋巴回流功能可作为治疗类风湿关节炎的新型干预措施。②许多研究发现微环境中的炎症反应可促进局部淋巴管生成,其中巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子α促使淋巴管内皮细胞产生内皮生长因子C,内皮生长因子C作用于淋巴管内皮细胞使其增殖,淋巴管数量增加,淋巴回流代偿性增强。③长期的炎症反应又会抑制淋巴管平滑肌的收缩,其机制可能是淋巴管内皮细胞高表达一氧化氮合酶,促使淋巴管内皮细胞产生的一氧化氮增加,继而影响了淋巴管平滑肌细胞的收缩。④免疫调控淋巴回流方面,主要体现在淋巴管的生成,淋巴管的生成受巨噬细胞及T细胞的共同调节,现在已知的机制是巨噬细胞可分泌内皮生长因子C刺激淋巴管生成,而T细胞分泌γ-干扰素抑制淋巴管的过度增殖,但更具体的机制仍需进一步研究。⑤除了基础研究外,早期很多的临床报道也指出,类风湿关节炎存在淋巴回流障碍的现象,即使在进行关节置换后,这种慢性的淋巴回流障碍也无法解决。⑥很多基础研究发现调控淋巴回流会延缓类风湿关节炎的进程,因此淋巴管有望成为治疗炎性疾病的新靶点,目前靶向治疗淋巴回流障碍的药物仍然较少,仅个别研究发现依那西普、B细胞耗竭或局部注射内皮生长因子C可改善淋巴回流,另外,中医药中具有除痹作用的药物对促进淋巴回流有较好的疗效,未来中药中的有效单体成分可能成为靶向促进淋巴回流的新型药物。

关键词：类风湿关节炎淋巴水肿淋巴回流淋巴系统关节置换淋巴管内皮细胞淋巴管平滑肌细胞综述

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骨性关节炎动物模型研究进展

实验动物与比较医学 2020年第2期40卷 159-165页

作者：夏梦熊韩海慧梁倩倩翟伟韬徐浩上海中医药大学附属光华中西医结合医院上海200052 上海中医药大学附属龙华医院脊柱病研究所教育部筋骨理论与治法重点实验室上海200032

骨性关节炎(OA)动物造模方式繁多,国内外众多学者针对其发病特点,利用不同种类的动物进行造模。各造模方案不同,其动物模型特点亦不同。本文从原发性OA和继发性OA两点入手,以转基因模型和实验诱导模型为主要切入点进行整理,并分析其优缺... 详细信息

骨性关节炎(OA)动物造模方式繁多,国内外众多学者针对其发病特点,利用不同种类的动物进行造模。各造模方案不同,其动物模型特点亦不同。本文从原发性OA和继发性OA两点入手,以转基因模型和实验诱导模型为主要切入点进行整理,并分析其优缺点,以期对OA的发病机制、疾病发展变化、过程、转归以及相关的科学研究有所帮助。

关键词：骨性关节炎动物模型综述