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黄连碱在糖尿病大鼠体内的排泄特性及其机制初探

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黄连碱在糖尿病大鼠体内的排泄特性及其机制初探

作者：陈红影北京中医药大学

学位级别：硕士

黄连及其主要生物碱成分对治疗糖尿病有明显的疗效。研究发现,与正常大鼠相比较,黄连生物碱在糖尿病模型大鼠体内的生物利用度显著提高,而其作用机制尚未完全明了。由于药物的血药浓度与吸收、分布、代谢、排泄(ADME)四个过程密切相关,... 详细信息

黄连及其主要生物碱成分对治疗糖尿病有明显的疗效。研究发现,与正常大鼠相比较,黄连生物碱在糖尿病模型大鼠体内的生物利用度显著提高,而其作用机制尚未完全明了。由于药物的血药浓度与吸收、分布、代谢、排泄(ADME)四个过程密切相关,而ADME各环节往往需要体内广泛分布的转运体以及代谢酶的参与,因此转运体和代谢酶的功能是影响药物的生物利用度的重要因素。近期研究发现,病理状态可能会使转运体功能发生明显的改变,这种改变会使药物体内药动学受到显著的影响,严重时会导致疗效增强或产生药物毒副作用。由于黄连生物碱在体内主要是以阳离子形式存在的,其在体内的排泄过程与脏、肠道、胆管等排泄器官上广泛分布于部位转运体密切相关,由此我们推测,糖尿病病理状态可能造成了参与药物排泄的转运体功能的改变,使其排泄受到影响,导致黄连生物碱排泄量减少,进而使其血浆生物利用度显著增加。鉴于此,本课题采用糖尿病大鼠模型,以黄连碱作为黄连生物碱的模型药物,首先采用HPLC-MS/MS对黄连碱体内代谢产物进行鉴定,然后采用LC-MS/MS定量检测灌胃给药后收集的不同时间段的生物样品尿液、粪便、胆汁中原型及代谢物,探讨黄连碱在大鼠体内的排泄特性;在此基础上,采取股静脉单独给药或合用药和转运体抑制剂,比较黄连碱血药浓度的差异,确认介导黄连碱体内转运的主要转运体,以及这些转运体在糖尿病状态下的改变。完善黄连生物碱体内药动学特性,为其临床合理用药提供理论和实验依据。为此,本课题在已有研究基础上结合药动学研究的新技术和新方法,开展了以下几方面探索研究。1黄连碱在大鼠体内生物样品中原型及代谢物的鉴定制备STZ糖尿病大鼠模型,对正常及糖尿病模型大鼠称重后按20mg/kg低剂量、40mg/kg高剂量单次灌胃黄连碱,分别收集给药后0-48h的尿液和粪便以及0-36h的胆汁生物样品,在正离子模式下对处理后的生物样品进行高分辨LC-MS/MS质谱分析,对生物样品中的原型及代谢物进行鉴定。定性研究表明,黄连碱在尿液、粪便、胆汁共发现14个代谢产物,通过LC-MS/MS方法进一步分析,鉴定出尿液10个、粪便11个、胆汁中8个代谢产物。其可能发生的代谢途径主要有羟基化、去甲基化、脱氢(I相代谢)和葡萄糖醛酸结合、硫酸酯化(Ⅱ相代谢)。探讨并推测得出黄连碱在正常及糖尿病大鼠中的主要代谢途径以及可能的代谢转化方式。2 LC-MS/MS定量分析方法的建立制备糖尿病大鼠模型,建立了灵敏、准确、可靠的尿液、粪便、胆汁等体内生物样品的LC-MS/MS定量分析方法。以小檗碱为内标,采用乙腈沉淀蛋白、超声提取、高速离心方法处理生物样品,以乙腈-0.1%甲酸水为流动相,用Agilent SB-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)分离,采用多反应监测(MRM)检测模式,于正离子模式对收集的体内生物样品尿液、粪便、胆汁中黄连碱及其代谢物建立定量或半定量检测,经方法学考察,专属性、精密度、检测限、准确度和稳定性等均符合生物样品分析要求。3黄连碱及其代谢物经大鼠尿液、粪便、胆汁排泄特性研究制备糖尿病模型大鼠,根据给灌胃药剂量分为低剂量(20 mg/kg)和高剂量(40 mg/kg)通过LC-MS/MS方法进一步分析,对生物样品中的原型进行定量以及尿液10个、粪便11个、胆汁中8个代谢产进行半定量分析。探讨了黄连碱在正常及糖尿病模型大鼠不同时间段在尿液、粪便、胆汁中原型及代谢物的排泄量以及累计排泄率。正常大鼠低剂量组黄连碱总的排泄率为14.29%,其中原型排泄量占到10.61%,代谢物的排泄量占到3.68%。并且原型药物粪便排泄占到9.67%,尿液的排泄占到0.94%,胆汁排泄量较少,占到0.85×104%;正常大鼠高剂量组黄连碱总的排泄率为19.36%,其中原型排泄量占到11.8%,代谢物的排泄量占到7.56%,并且原型药物粪便排泄占到9.15%,尿液的排泄占到2.65%,胆汁排泄量较少,占到0.76×10-4%。糖尿病大鼠低剂量组黄连碱总的排泄率为11.78%,其中原型排泄量占到9.11%,代谢物的排泄量占到2.67%,并且原型药物粪便排泄占到8.69%,尿液的排泄占到0.42%,胆汁排泄量较少,占到2.4×10-4%。糖尿病大鼠高剂量组黄连碱总的排泄率为12.28%,其中原型排泄量占到8.43%,代谢物的排泄量占到3.85%,并且原型药物粪便排泄占到7.68%,尿液的排泄占到0.75%,胆汁排泄量较少,为0.68×10-4%。由此推断黄连碱的主要排泄途径是以原型的形式通过粪便排泄,该结论为黄连碱的体内药动学及临床给药研究提供了参考。同时,与正常大鼠比较,黄连碱在糖尿病大鼠体内的排泄率有明显的降低,表明排泄是影响黄连碱生物利用度升高的一个重要因素。4影响黄连碱排泄机制初探根据给药方式将正常以及糖尿病模型大鼠均分为

关键词：黄连碱药物代谢排泄糖尿病血浆药动学转运体 LC-MS/MS

益气活血法治疗冠心病稳定型心绞痛患者的临床疗效观察及对MPV的影响

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益气活血法治疗冠心病稳定型心绞痛患者的临床疗效观察及对MPV的...

作者：陈红影黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

目的:本课题通过探讨益气活血法治疗冠心病稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者的临床疗效,以及监测患者平均血小板体积的变化,为临床治疗稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者提供新思路。方法:本研究以稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者作为研究... 详细信息

目的:本课题通过探讨益气活血法治疗冠心病稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者的临床疗效,以及监测患者平均血小板体积的变化,为临床治疗稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者提供新思路。方法:本研究以稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者作为研究对象,依据纳入标准和排除标准招募患者80例,采取随机数字表法的原则,治疗组和对照组各40例。治疗组在西医常规药物治疗基础上加用益气活血方药治疗,对照组给予西医常规药物治疗,两组观察期均为4周。观察治疗组与对照组前后中医证候积分、中医证候疗效、心绞痛症状积分变化、心绞痛疗效、硝酸甘油停减率、平均血小板体积等指标前后变化。数据采用SPSS22.0软件进行统计分析比较。结果:1.在中医证候方面,其治疗组总有效率为90.0%,对照组总有效率为77.5%,两组间有统计学差异（P＜0.05）。治疗后,治疗组中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组中医证候积分均比治疗前降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）。2.在心绞痛症状方面,其治疗组总有效率为87.5%,对照组总有效率为80.0%,两组间有统计学差异（P＜0.05）。治疗后,治疗组心绞痛症状积分低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组心绞痛症状积分均比治疗前降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）。3.硝酸甘油停减率,两组患者经治疗后,治疗组的停减率是82.5%,对照组是70.0%,两组间比较,差异具有统计学意义（P＜0.05）。4.平均血小板体积方面,治疗后,治疗组平均血小板体积低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）;两组平均血小板体积水平均比治疗前降低,差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论:1.益气活血法能够改善冠心病稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者的中医证候、有效的缓解心绞痛症状,提高临床疗效,减少硝酸甘油的用量。2.益气活血法能够降低冠心病稳定型心绞痛（气虚血瘀型）患者平均血小板体积的水平。

关键词：益气活血法稳定型心绞痛平均血小板体积气虚血瘀型

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低压断路器在短路分断过程中的击穿问题

低压电器 2011年第6期 13-16,20页

作者：陈红影刘洪武管瑞良常熟开关制造有限公司(原常熟开关厂) 江苏常熟215500

分析了低压断路器分断过程中电弧背后击穿和母排相间击穿两种典型击穿现象之间的关系,提出了把抑制背后击穿和母排相间击穿作为一个问题统一解决典型,并探讨了解决问题的途径和一些具体措施。

关键词：低压断路器击穿背后转移电弧

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新课程改革中英语教师应实现角色的转变

大观周刊 2012年第2期 176-176,175页

作者：陈红影水城县董地初级中学贵州水城553024

新课程改革是在全面推进素质教育的大背景下掀起的新教育改革浪潮。新课程要求改变学生的学习方式，也要求改变教师的教学方法。在新一轮英语课程改革中，知识观、学生观以及评价观的变革呼唤英语教师角色的转变，教师的任务不再局限于... 详细信息

新课程改革是在全面推进素质教育的大背景下掀起的新教育改革浪潮。新课程要求改变学生的学习方式，也要求改变教师的教学方法。在新一轮英语课程改革中，知识观、学生观以及评价观的变革呼唤英语教师角色的转变，教师的任务不再局限于“传道、授业、解惑”，而且要“启智、陶情、冶性、砺志”。教师在实施新课程时，必须对自身角色进行重新审视与定位，树立正确的角色意识，以多重身份、多重角色的新形象身体力行地体现新一轮课程改革的基本理念。因此，在新课程改革中，准确认识与全面把握教师新角色至关重要。

关键词：新课程改革英语教师教育改革素质教育学习方式教学方法教师角色角色意识

羟基芫花素对UGTs及UGT1A1活性抑制作用种属差异的体外研究

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中国中药杂志 2016年第3期41卷 504-508页

作者：苗培培赵园园苗青郭嫦娥陈红影陈宁张玉杰马双成北京中医药大学中药学院北京100102 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050

考察羟基芫花素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1活性的影响,为预测其与其他药物的代谢性相互作用提供理论借鉴。该实验采用体外肝微粒体孵育模型,以4-硝基酚(4-NP)为底物检测UGTs活性;β-雌二醇为底物检测UGT1A1活性,利用UV... 详细信息

考察羟基芫花素对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1活性的影响,为预测其与其他药物的代谢性相互作用提供理论借鉴。该实验采用体外肝微粒体孵育模型,以4-硝基酚(4-NP)为底物检测UGTs活性;β-雌二醇为底物检测UGT1A1活性,利用UV和HPLC测定底物或代谢物含量。结果表明,在大鼠、小鼠和人肝微粒体(HLM)孵育体系,羟基芫花素能显著抑制UGTs活性;对UGT1A1,在小鼠肝微粒体(MLM)孵育体系中,羟基芫花素几乎无抑制作用(IC50=190μmol·L-1);在大鼠肝微粒体(RLM)和重组酶(r UGT1A1)孵育体系中,羟基芫花素表现为中等强度的抑制作用(IC50=10.93,20.07μmol·L-1),抑制类型分别为竞争性抑制和线性混合型抑制;在HLM孵育体系中,羟基芫花素表现为弱抑制作用(IC50=76.31μmol·L-1),抑制类型为竞争性抑制;其抑制强弱顺序为RLM>r UGT1A1>HLM>MLM。综上,羟基芫花素对不同肝微粒体孵育体系中UGTs及UGT1A1活性均可产生抑制作用且存在种属差异性,提示羟基芫花素可能存在基于UGT1A1酶的药物相互作用。该研究可为合理开发利用羟基芫花素提供实验依据,并为研究药物在临床上的联合用药提供理论借鉴。

关键词：羟基芫花素 UGTs UGT1A1 相互作用肝微粒体体外

芫花氯仿萃取物对大鼠及人肝微粒体UGTs及UGT1A1活性影响

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中国中药杂志 2016年第17期41卷 3296-3302页

作者：陈宁苗培培郭嫦娥陈红影马鹏凯李红品朱虹宇高兴张玉杰北京中医药大学中药学院北京100102

考察芫花氯仿萃取物对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1活性的影响,为预测芫花致肝损伤可能发生机制提供实验依据。采用体外肝微粒体孵育模型,分别以4-硝基酚和β-雌二醇为底物检测UGTs及UGT1A1活性;利用UV和HPLC测定底物或代... 详细信息

考察芫花氯仿萃取物对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1活性的影响,为预测芫花致肝损伤可能发生机制提供实验依据。采用体外肝微粒体孵育模型,分别以4-硝基酚和β-雌二醇为底物检测UGTs及UGT1A1活性;利用UV和HPLC测定底物或代谢物含量。结果表明,HPLC测得氯仿萃取物中3种黄酮类成分芹菜素、羟基芫花素和芫花素质量分数分别为1.00%,6.40%,18.38%;UV法测得总二萜质量分数为37.39%。与空白组相比,在大鼠肝微粒体(RLM)孵育体系,氯仿萃取物能显著抑制UGTs活性,而在人肝微粒体(HLM)孵育体系,抑制作用不明显;对UGT1A1,在RLM和HLM孵育体系中,氯仿萃取物均表现为中等强度的抑制作用(以芫花素计,IC50=8.76,10.36μmol·L-1);抑制类型分别为非竞争性抑制和反竞争性抑制。综上,氯仿萃取物对UGTs及UGT1A1活性均可产生抑制作用且存在种属差异性,推测这种抑制作用可能是芫花致肝损伤的机制之一。

关键词：芫花氯仿萃取物 UGTs UGT1A1 肝微粒体毒性

表小檗碱和小檗碱与牛血清白蛋白相互作用的比较分析

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中国新药杂志 2016年第6期25卷 705-711页

作者：苗培培赵园园苗青郭嫦娥陈红影陈宁张玉杰马双成北京中医药大学中药学院北京100102 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050

目的:比较表小檗碱和小檗碱与牛血清白蛋白(BSA)相互作用,并探讨与结构的关系。方法:采用荧光猝灭法与紫外分光光度法探讨表小檗碱和小檗碱对BSA的猝灭机制,测定不同温度下与血浆蛋白的结合常数、结合位点数及结合力类型。结果:表小檗... 详细信息

目的:比较表小檗碱和小檗碱与牛血清白蛋白(BSA)相互作用,并探讨与结构的关系。方法:采用荧光猝灭法与紫外分光光度法探讨表小檗碱和小檗碱对BSA的猝灭机制,测定不同温度下与血浆蛋白的结合常数、结合位点数及结合力类型。结果:表小檗碱和小檗碱都能够使BSA的内源性荧光发生淬灭,其荧光淬灭过程均是静态淬灭。在25,30和37℃时,表小檗碱和小檗碱与BSA的结合常数分别为9.623 9,10.087 6和10.206 0×10~4L·mo L^(-1),以及11.373 5,11.264 3和9.869 0×10~4L·mo L^(-1);结合分子数均为1;表小檗碱-BSA体系的结合力以疏水作用为主导,而小檗碱-BSA体系的结合是由彼此产生的静电及疏水力共同作用的结果。结论:表小檗碱和小檗碱与血浆蛋白具有中等强度的结合,小檗碱与BSA的结合能力稍高于表小檗碱,但差异不大;两者结合力类型明显不同,这可能与母核上甲氧基的位置和极性大小有关。

关键词：表小檗碱小檗碱牛血清白蛋白相互作用光谱法结构相关性

6种黄连生物碱对鼠肝微粒体UGTs及UGT1A1活性影响的体内外研究

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中国中药杂志 2016年第2期41卷 309-313页

作者：赵园园苗培培苗青郭嫦娥陈红影陈宁张玉杰马双成北京中医药大学中药学院北京100102 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050

为探讨黄连与其他药物代谢性相互作用的机制,对6种黄连生物碱与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1的相互作用进行了考察。采用大小鼠肝微粒体,以及生物碱小鼠体内诱导后的肝微粒体,构建微粒体体外孵育模型,以4-硝基酚(4-NP)为... 详细信息

为探讨黄连与其他药物代谢性相互作用的机制,对6种黄连生物碱与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及UGT1A1的相互作用进行了考察。采用大小鼠肝微粒体,以及生物碱小鼠体内诱导后的肝微粒体,构建微粒体体外孵育模型,以4-硝基酚(4-NP)为底物检测UGTs活性,β-雌二醇为底物检测UGT1A1活性,利用UV和HPLC测定底物或代谢物含量。结果,在大鼠体外实验中,小檗碱、表小檗碱、黄连碱及药根碱均能显著抑制UGTs活性,其中表小檗碱抑制作用最强;对UGT1A1,药根碱表现为弱的抑制作用(IC50≈227μmol·L-1),而黄连碱和巴马汀则呈显著的激活作用。小鼠体外实验中,小檗碱、黄连碱、药根碱和巴马汀对UGTs均呈显著的抑制作用;而6种生物碱对UGT1A1均表现为显著的激活作用。小鼠体内诱导实验中,只有小檗碱对UGTs,药根碱对UGT1A1活性呈现显著升高作用,其他生物碱的作用不明显。综上,黄连生物碱在对UGT的作用上显示出明显的种属和体内外的差异,同时生物碱结构的变化对UGT活性也会产生较大的影响,这种影响可能是黄连与其他药物发生代谢性相互作用的原因之一。

关键词： 6种黄连生物碱 UGTs UGT1A1 相互作用鼠肝微粒体体外体内

加减黄连温胆汤对血管性痴呆大鼠炎症反应的影响

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中成药 2019年第7期41卷 1702-1705页

作者：窦金金陈红影刘莉谢宁胡胜南李雪超陈凯张喜武黑龙江中医药大学附属第一医院

目的观察加减黄连温胆汤对血管性痴呆大鼠炎症反应的影响。方法 100只雄性大鼠随机分为空白组、假手术组、模型组、盐酸多奈哌齐片组(0.45 mg/kg)及加减黄连温胆汤高、低剂量组(1、0.5 g/mL),Morris水迷宫实验测定大鼠空间学习记忆能力... 详细信息

目的观察加减黄连温胆汤对血管性痴呆大鼠炎症反应的影响。方法 100只雄性大鼠随机分为空白组、假手术组、模型组、盐酸多奈哌齐片组(0.45 mg/kg)及加减黄连温胆汤高、低剂量组(1、0.5 g/mL),Morris水迷宫实验测定大鼠空间学习记忆能力,尼氏染色、HE染色观察大鼠海马、皮层组织形态结构变化,免疫组织化学染色法检测TNF-α、COX-2表达。结果与模型组比较,加减黄连温胆汤组显著缩短潜伏期(P<0.01),明显改善大鼠海马病理变化,显著降低TNF-α、COX-2表达(P<0.05)。结论加减黄连温胆汤可显著改善血管性痴呆大鼠学习记忆障碍和海马组织病理变化,降低海马TNF-α、COX-2表达,发挥抑制炎症反应的作用。

关键词：加减黄连温胆汤血管性痴呆 TNF-α COX-2