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齐墩果酸抗瘢痕增生作用及其分子机制研究

齐墩果酸抗瘢痕增生作用及其分子机制研究

作者：陈剑钰福建中医药大学

学位级别：硕士

增生性瘢痕是人体创伤修复过程中的产物,其主要成分是纤维蛋白,若纤维蛋白过度生长,则会形成增生性瘢痕(hypertrophic scar)。在我国,有91.4%的烧烫伤病人及44.6%的手术病人在康复阶段会形成增生性瘢痕,并且我国每年约新增3275万增生性... 详细信息

增生性瘢痕是人体创伤修复过程中的产物,其主要成分是纤维蛋白,若纤维蛋白过度生长,则会形成增生性瘢痕(hypertrophic scar)。在我国,有91.4%的烧烫伤病人及44.6%的手术病人在康复阶段会形成增生性瘢痕,并且我国每年约新增3275万增生性瘢痕病人[1,2]。因此,对增生性瘢痕机制的研究和寻找安全有效的天然药物迫在眉睫。本研究从上海长海医院烧伤科获取增生性瘢痕皮肤组织,采用组织块培养法培养出真皮成纤维细胞,给予齐墩果酸(Oleanolic acid, OA)处理后,进行以下5个方面的研究：(1)人增生性瘢痕成纤维细胞(Hypertrophic Scar Fibroblasts, HSFBs)凋亡的检测：MTT方法检测细胞活力;OA对细胞形态的影响;Hoechst33258染色测定细胞凋亡DNA碎片。(2)检测其凋亡相关蛋白及基因的表达：western blot方法检测ERK1/2,JNK, p38等蛋白及其磷酸化的表达,FQ-PCR方法检测caspase-3, caspase-8, caspase-9等凋亡相关基因mRNA的表达。(3)信号转导通路的研究：分别以p38MAPK和JNK信号转导通路特异阻断剂SB203580、SP600125阻断信号通路后,再用OA作用成纤维细胞(Fibroblasts, FB),观察药物对细胞活力及ERK1/2、JNK、p38等蛋白及其磷酸化的影响。(4)OA作用后,对下游凋亡蛋白分子Cyt-c、AIF、Bad和Bax线粒体转位,Bid的裂解,和抑凋亡蛋白分子Bcl-2和Bax等表达的影响,按照ELISA试剂盒说明书分离细胞质和线粒体,western blot方法检测各蛋白水平。(5)OA对兔耳增生性瘢痕的治疗作用研究：通过建立兔耳模型,对瘢痕形成九个关键的生化指标、胶原纤维的显微观察以及瘢痕增生指数等几个方面考察了OA对瘢痕的抑制作用。结果表明,(1)用0、2.5、5、10、20、40、80μg/mL OA处理人增生性瘢痕成纤维细胞12,24和48h后,MTT细胞活力检测发现10、20、40、80μg/mL对HSFBs细胞活力有较好的抑制作用,且呈剂量和时间依赖性;对细胞形态影响的结果表明,OA能引起细胞由长梭形逐渐变为圆形,且细胞体积变小,细胞周围轮廓也逐渐变得昏暗;10、20、40μg/mL齐墩果酸处理HSFBs12h后,Hoechst33258染色测定细胞凋亡DNA碎片,结果显示OA能促进细胞DNA的碎裂,形成凋亡小体,引起细胞的凋亡。(2)HSFBs用2%FBS培养基培养6h,给0、20、40μg/mL OA治疗1h后,western blot方法检测ERK1/2、JNK、p38等蛋白及其磷酸化的表达,p38和JNK蛋白的磷酸化被激活,但不影响ERK蛋白的磷酸化表达;HSFBs用0、10、20、40μg/mL OA处理6h,检测caspase-3/9mRNA及Apaf-1mRNA的表达,结果表明OA促进细胞凋亡蛋白Caspase-3/9mRNA及Apaf-1mRNA的表达,从而促使细胞凋亡,并呈剂量依赖性。(3)信号转导通路的研究：20μM的SB203580或SP600125预处理1h,20μg/mL OA治疗1h, Western blot结果表明,在相关的信号通路阻断后,OA促进相关通路蛋白磷酸化的作用显著受致抑制。(4)10、20、40μg/mL OA处理12h,线粒体细胞色素c (Cytochrome-c, Cyt-c)、凋亡诱导因子AIF (Apoptosis-Inducing Factor, AIF)和Bad含量显著减少,胞浆Cyt-c、凋亡诱导因子AIF和Bad显著增加;并且总的促凋亡蛋白Bax表达显著增加和抗凋亡蛋白Bcl-2表达显著减少,且Bax/Bcl-2的比率上升,且Bid蛋白的表达显著提高。10、20、40μg/mL OA处理6h后,胞浆Bax蛋白表达显著减少,线粒体Bax蛋白表达显著增加。(5)在兔耳瘢痕模型实验中,OA能显著下调MMP-1，TIMP-1, P311及TGF-β1,上调MMP-2, caspase-3, caspase-9等mRNA表达,下调TGF-β1蛋白表达,抑制瘢痕增生指数,减少胶原细胞,增加胶原纤维的疏松度。综上,OA对人增生性瘢痕成纤维细胞具有显著的抑制作用,齐墩果酸能激活p38和JNK蛋白的磷酸化,但不影响ERK蛋白的磷酸化。OA不拮抗p38通路阻断剂(SB203580)对P-p38的抑制,但增强P-JNK的表达。JNK通路阻断剂(SP600125)阻断后,P-JNK信号被抑制,但OA能促进P-p38蛋白的表达。OA促进Bax的转位,线粒体Cyt-c和AIF的释放,Bax的表达,降低Bcl-2蛋

关键词：增生性瘢痕齐墩果酸 p38 ERK1/2 JNK

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做春风化雨的教师

现代教学 2014年第1期 20-21页

作者：陈剑钰上海市松江区教师进修学院附属立达中学

前一时期报纸上报道了许多因师生矛盾而引发的恶性事件，这些恶性事件是不和谐师生关系的突出表现，它的连续发生一定有其诱因。第一，有可能是家庭教育存在问题；第二，有可能是大的社会环境不好，不良因素在潜移默化地影响我们的学生... 详细信息

前一时期报纸上报道了许多因师生矛盾而引发的恶性事件，这些恶性事件是不和谐师生关系的突出表现，它的连续发生一定有其诱因。第一，有可能是家庭教育存在问题；第二，有可能是大的社会环境不好，不良因素在潜移默化地影响我们的学生，影响学生人生观、价值观和世界观的形成，给我们的教育带来巨大阻碍；第三，有可能师生关系不和谐，存在着“三不教师”，即学生不喜欢、同行不认可、家长不满意的教师。对于“三不教师”的产生主要归因为：一是教育过程中教师“爱的教育”理念缺失；

关键词：教师和谐师生关系风化恶性事件教育存在师生矛盾社会环境潜移默化

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教师应提高在课堂教学过程中的反思能力

现代教学 2006年第11期 28-29页

作者：陈剑钰上海市松江区教师进修学院附属立达中学数学教师

这个教学案例对教学中如何进行反思给我们提供了再认识的机会。1．教师在课堂教学中的反思要起主导作用在提出问题时,引导学生反思以前所学的类似的内容、类似的情境、类似的方法,从而猜想本课内

关键词：反思能力课堂教学过程

“三新”育人背景下，“3+1+2”高考模式的研究

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教育 2024年第8期 52-54页

作者：张红妹陈剑钰上海市松江区青少年综合实践教育中心云南省昭通市昭阳区北闸中学

一、政策解读：“三新”与变革2019年6月，国务院办公厅印发的《关于新时代推进普通高中育人方式改革的指导意见》明确提出，到2022年，普通高中新课程、新教材全面实施，适应学生全面而有个性发展的教育教学改革深入推进，选课走班教...

一、政策解读：“三新”与变革2019年6月，国务院办公厅印发的《关于新时代推进普通高中育人方式改革的指导意见》明确提出，到2022年，普通高中新课程、新教材全面实施，适应学生全面而有个性发展的教育教学改革深入推进，选课走班教学管理机制基本完善，科学的教育评价和考试招生制度基本建立，师资和办学条件得到有效保障，普通高中多样化有特色发展的格局基本形成。2021年12月，教育部印发的《普通高中学校办学质量评价指南》提出，坚持深化改革，突出问题导向，优化评价内容，变革评价制度，全面推动普通高中课程和高考的改革。

关键词：

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二氢杨梅素抗感染性休克的作用与机制研究

中国免疫学杂志 2016年第4期32卷 465-469页

作者：王蕊刘娟苏晓慧陈剑钰杨芬李婷(指导) 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室澳门药物与健康应用研究院澳门999078

目的:探讨二氢杨梅素(Dihydromyricetin,DMY)抗内毒素休克的作用及其机制。方法:小鼠给予DMY处理7d后,腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)建立小鼠休克模型,在LPS刺激24、48、72、96、120、144、168 h后统计小鼠的死亡率。体外培养... 详细信息

目的:探讨二氢杨梅素(Dihydromyricetin,DMY)抗内毒素休克的作用及其机制。方法:小鼠给予DMY处理7d后,腹腔注射脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)建立小鼠休克模型,在LPS刺激24、48、72、96、120、144、168 h后统计小鼠的死亡率。体外培养RAW264.7细胞,以DMY(10、50、100μmol/L)预处理细胞1 h后给予LPS 100 ng/ml刺激细胞。利用Western blot技术检测P-ERK、ERK、P-JNK、JNK、P-p38、p38蛋白的表达,免疫细胞化学技术检测RAW264.7巨噬细胞中c-Jun,c-Fos的核转录。结果:与LPS诱导组相比,DMY明显降低了LPS诱导小鼠感染性休克的死亡率;同时体外实验结果显示,DMY不仅可剂量依赖性抑制LPS诱导的RAW264.7细胞P-ERK、P-JNK、P-p38和蛋白表达水平的上调。还可明显抑制LPS诱导引起的RAW264.7细胞c-Jun,c-Fos蛋白核转录。结论:DMY可通过抑制MAPK信号通路的磷酸化水平从而抑制c-Jun和c-Fos的激活,降低LPS诱导的小鼠感染性休克的死亡率。

关键词：二氢杨梅素 RAW264.7细胞 MAPK 脂多糖

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中药调控细胞色素C的研究进展

现代药物与临床 2014年第3期29卷 327-332页

作者：陈剑钰林兵张宏秦路平福建中医药大学药学院福建福州350108 第二军医大学药学院上海200433

目前,心血管疾病、癌症、败血症、脑组织损伤、糖尿病和神经性的疾病在全球的发病率非常高,在这些疾病中细胞色素C(cytochrome C,Cyt-C)均表现出不同程度的代谢紊乱。许多中药提取物、有效部位和化学成分对这些疾病有良好的治疗作用和... 详细信息

目前,心血管疾病、癌症、败血症、脑组织损伤、糖尿病和神经性的疾病在全球的发病率非常高,在这些疾病中细胞色素C(cytochrome C,Cyt-C)均表现出不同程度的代谢紊乱。许多中药提取物、有效部位和化学成分对这些疾病有良好的治疗作用和较小的副作用。中药主要是通过影响疾病相关组织或细胞线粒体内的Cyt-C的产生或释放,调控相应靶细胞的凋亡,进而防治相应的疾病。查阅近年来的相关文献报道,综述了通过调控线粒体通路Cyt-C实现治疗疾病的中药提取物、有效部位和化学成分,希望能提高对中药在防病治病中作用机制的认识。

关键词：细胞色素C 凋亡中药化学成分

基于网络药理学探讨栀黄止痛散治疗类风湿性关节炎作用机制及实验验证

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中国药理学通报 2024年第2期40卷 381-389页

作者：田晓云杨莹洁郑婉婷黄鸣清赵海誉南丽红陈剑钰福建中医药大学药学院福建福州350122 中国中医科学院中药研究所北京100700

目的结合网络药理学及体外细胞实验探索栀黄止痛散(Zhi-Huang-Zhi-Tong powder,ZHZTP)治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的有效物质基础及相关作用机制。方法使用数据库检索并筛选得到ZHZTP活性成分靶点和疾病靶点;交集得到... 详细信息

目的结合网络药理学及体外细胞实验探索栀黄止痛散(Zhi-Huang-Zhi-Tong powder,ZHZTP)治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的有效物质基础及相关作用机制。方法使用数据库检索并筛选得到ZHZTP活性成分靶点和疾病靶点;交集得到共同靶点;构建“药物-成分-靶点”关系网络图对交集基因进行GO和KEGG富集分析;并将核心成分与核心靶点进行分子对接。最后基于HUVEC细胞体外炎症模型,采用MTT法、平板划痕实验及蛋白质印迹等方法验证ZHZTP的药效及机制。结果ZHZTP中筛选出核心成分熊果酸和大黄素;治疗RA的重要靶点AKT1、IL-6和TNF;富集分析中,GO结果表明,ZHZTP对细胞分子功能、生物学功能及细胞组成均有影响,KEGG结果表明,ZHZTP的功能主要富集在PI3K-AKT、TNF和IL-17信号通路;分子对接结果显示,核心成分与核心靶点具有较好结合作用。体外结果表明,不同浓度的ZHZTP均可抑制HUVECs的炎性增殖和迁移,并且能够抑制PI3K,AKT及m-TOR蛋白表达水平。结论ZHZTP可能通过PI3K/AKT/m-TOR信号通路调控RA疾病发展进程,从而发挥抗RA作用,其主要有效物质基础为熊果酸和大黄素。

关键词：栀黄止痛散类风湿关节炎网络药理学活性成分分子对接

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中药学专业药理学教学课程思政的探索与思考

中医药管理杂志 2022年第19期30卷 23-25页

作者：陈剑钰南丽红林雅郑燕芳福建中医药大学福建福州350122

目的:优化教学设计,提高中医药院校中药学专业学生甄别互联网信息的能力,增加其专业荣誉感、使命感及民族自豪感,激发其对科研的热爱。方法:比较中药学与中医学、药学的区别,将中药元素、中医药古籍及优秀医药学家的事迹融入课程思政,... 详细信息

目的:优化教学设计,提高中医药院校中药学专业学生甄别互联网信息的能力,增加其专业荣誉感、使命感及民族自豪感,激发其对科研的热爱。方法:比较中药学与中医学、药学的区别,将中药元素、中医药古籍及优秀医药学家的事迹融入课程思政,采用启发式教学,引导学生思考学习。结果:学生的学习注意力显著提高,互动讨论增加;提高了学生对课程学习的兴趣和对科研的兴趣。结论:优化教学设计,有助于提高学生学习药理学的兴趣,有助于学生掌握重点难点,提高教学质量和学生的科研意识。

关键词：药理学中药学专业课程思政

UPLC-MS/MS同时测定八宝丹中15个胆酸类成分的含量

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药物分析杂志 2022年第12期42卷 2186-2194页

作者：郑燕芳林逸凡朱铭星陈涛程再兴林彦翔陈剑钰黄鸣清福建中医药大学药学院福州350122 福建中医药大学中医学院福州350122

目的:建立超高效液相色谱串联质谱同时测定八宝丹中15个胆酸类成分含量的方法,并对不同批次的八宝丹进行质量评价。方法:采用CORTECS®UPLC®C_(18)(100 mm×2.1 mm,1.6μm)色谱柱,以乙腈-甲醇(1∶1)溶液-0.1%甲酸水溶液为流动相进行梯度... 详细信息

目的:建立超高效液相色谱串联质谱同时测定八宝丹中15个胆酸类成分含量的方法,并对不同批次的八宝丹进行质量评价。方法:采用CORTECS®UPLC®C_(18)(100 mm×2.1 mm,1.6μm)色谱柱,以乙腈-甲醇(1∶1)溶液-0.1%甲酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,流速为0.2 mL·min^(-1),柱温为45℃;质谱采用电喷雾电离源,在正负离子切换的多反应监测模式下进行含量测定;采用SPSS软件对定量结果进行聚类分析与箱线图分析。结果:15个胆酸在各自线性范围内均呈良好的线性关系(r≥0.9964),其精密度、重复性及稳定性的RSD均小于7.3%,平均加样回收率为85.6%~105.1%(RSD≤9.7%)。11批八宝丹中熊去氧胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、胆酸、石胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺石胆酸、牛磺脱氧胆酸的含量范围分别为0.0038~0.0109、0.1399~0.6952、1.9176~4.1660、2.1154~6.3462、11.0585~25.3614、0.1168~0.2945、0.0006~0.0038、0.0026~0.0936、0.0354~0.1942、2.6125~8.1872、0.1906~6.7183、0.3266~1.9153、0.0060~0.5309、0.0070~0.0400、0.5173~1.9818 mg·g^(-1)。11批样品被分为2类,样品S1~S7为Ⅰ类,样品S8~S11为Ⅱ类,不同生产批次的八宝丹存在较大的内在质量差异。结论:该方法能快速实现对八宝丹中15个胆酸类成分的定性定量分析,可用于八宝丹的质量评价。

关键词：八宝丹中成药超高效液相色谱-串联质谱胆酸含量测定聚类分析质量控制