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靶向CD22 CAR的优化以及CAR-T细胞内Ca2+信号活化水平的探究

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靶向CD22 CAR的优化以及CAR-T细胞内Ca2+信号活化水平的探究

作者：钱丽玲浙江大学

学位级别：硕士

嵌合抗原受体 T 细胞(Chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)疗法作为一种新型靶向肿瘤的细胞免疫疗法,近20多年来,通过研究者们不断地优化改良及临床前试验,在2017年两款CAR-T产品KYMRIAH和YESCARTA被美国FDA相继批准上市,这两种药... 详细信息

嵌合抗原受体 T 细胞(Chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)疗法作为一种新型靶向肿瘤的细胞免疫疗法,近20多年来,通过研究者们不断地优化改良及临床前试验,在2017年两款CAR-T产品KYMRIAH和YESCARTA被美国FDA相继批准上市,这两种药物分别被用于治疗B淋巴细胞白血病和淋巴瘤。虽然这两种药物在临床上取得了很好的疗效,但是仍然存在许多副反应,比如细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome,CRS)、B细胞功能缺失、神经毒性、脱靶和复发等,严重时会危及患者生命。除此之外,CAR-T免疫疗法在实体瘤中依然进展缓慢,因此,CAR-T疗法在肿瘤免疫治疗的应用上仍然有待优化。本课题主要是从优化CAR的结构方面着手,探究不同结构的CAR引起的CAR-T细胞在功能上的差异。经过体外实验证实在单独靶向CD22抗原的CAR结构上进行改造,发现通过改变单链可变区(Single chain variable fragment,scFv)上的重链可变区(Variable region of heavy chain,VH)和轻链可变区(Variable region of light chain,VL)的序列和顺序,以及改变胞内信号转导区的CD3ζ免疫受体酪氨酸激活基序(Immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)的数量和位置,会影响CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力。除此之外,本文尝试利用荧光能量共振转移(Forster resonance energy transfer,FRET)技术探究这些不同的CAR-T细胞之间的信号活化水平与功能的相关性。最后,结合上述实验结果设计靶向CD19/CD22的双靶标特异性的CAR,找到杀伤效果优良的双靶标特异性CAR。此体外研究成功地筛选出了优化的CD22 CAR,为下一步的CAR在老鼠模型里的抗癌效果的验证和在病人中的临床转化研究打下了良好的基础。

关键词：免疫疗法嵌合抗原受体T细胞疗法荧光能量共振转移 CD19 CD22

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浙江省房价变动对居民消费的影响效应研究

浙江省房价变动对居民消费的影响效应研究

作者：钱丽玲华东师范大学

学位级别：硕士

近年来房地产市场发展快速,既是投资的热点也是消费的热点,在拉动内需、带动经济增长方面起着极其重要的作用。但同时我国消费需求处于长期低迷的状态并呈现下降的趋势,居民消费率由1999年的47.6%下降至2013年的36.2%。扩大内需尤其是... 详细信息

近年来房地产市场发展快速,既是投资的热点也是消费的热点,在拉动内需、带动经济增长方面起着极其重要的作用。但同时我国消费需求处于长期低迷的状态并呈现下降的趋势,居民消费率由1999年的47.6%下降至2013年的36.2%。扩大内需尤其是提高居民消费水平已成为目前调整经济结构的重大举措。因此研究房地产价格变动与居民消费水平之间的联系具有现实的意义。目前国内现有的研究主要集中在房价变动对我国居民总体消费水平的影响上,而对某一特定区域内不同收入群体的细分研究涉及较少,本文以此作为选题的出发点与创新点。以浙江省为例,将理论与实证相结合,在研究一个特定区域内房地产价格变动对当地居民总体消费的影响的基础上,进一步去探讨房地产价格变动对不同收入群体消费的影响差异性。理论部分,梳理了房地产价格变动影响居民消费的相关理论以及传导机制,从经济学的相关角度出发分别从静态与动态两个方面阐述房价变动对微观个体消费的不同影响。实证部分,选取浙江省1999-2013年的相关数据,基于时间序列模型,通过协整检验、构建VAR模型与脉冲响应与方差分解,从短期与长期分别分析了房地产价格变动对居民总体消费的影响;为了细分这种影响在不同收入群体中的区别,将选取浙江省1999-2013年不同收入群体居民的年度数据,构建面板数据模型研究房地产价格变动对各收入群体消费影响的差异性,并对此进行了合理的解释。本文的实证结果表明：可支配收入仍是影响消费的主要因素。从整体来看,居民消费的收入弹性为0.76。从不同收入群体来看,各收入群体消费的收入弹性系数均在0.6以上,随着收入的提高,消费的收入弹性先增后减,中高收入群体消费的收入弹性系数最高,达到了0.830076。时间序列模型的结果表明无论是长期还是短期,浙江省房价上涨对居民的总体消费水平的影响表现为微弱的“挤出效应”。面板数据模型的结果表明,从不同收入群体的角度来看,房价上涨对各收入群体的消费支出的影响是有区别的。随着价格的上涨,对中等及以下的群体的消费是挤出效应,且中低收入群体的挤出效应要稍明显于其他两个群体,房价对消费的弹性系数为-0.084868。对于中高收入群体而言具有正的财富效应,高收入群体不显著。最后,结合结论与实际情况,提出有利于缓解挤出效应,提高居民消费的相关政策建议。

关键词：房地产价格不同收入群体消费支出财富效应挤出效应

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新型城镇化下商业地产发展趋势

中国市场 2015年第12期 104-105,110页

作者：钱丽玲华东师范大学商学院上海200241

当前房地产的发展环境面临着巨大的改变,住宅市场调控长效机制的建立,经济发展模式由投资拉动转向消费拉动,同时随着新型城镇化的进程,都会对商业地产的发展产生一定的影响。在现今国内商业地产市场现状的基础上,分析商业地产的未来发... 详细信息

当前房地产的发展环境面临着巨大的改变,住宅市场调控长效机制的建立,经济发展模式由投资拉动转向消费拉动,同时随着新型城镇化的进程,都会对商业地产的发展产生一定的影响。在现今国内商业地产市场现状的基础上,分析商业地产的未来发展趋势。

关键词：商业地产发展现状发展趋势

IP-10和JNK介导CFA诱导的大鼠足底炎性疼痛

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南京医科大学学报（自然科学版） 2009年第12期29卷 1698-1702页

作者：朱鸣镝钱丽玲朱俐高永静南通大学附属医院骨科江苏南通226001 南通大学航海医学研究所江苏南通226001

目的:研究完全弗氏佐剂(CFA)外周注射诱导的趋化因子干扰素诱导蛋白10(IP-10)在局部皮肤的表达,以及JNK激酶抑制剂对CFA诱导的疼痛和IP-10表达的调节。方法:大鼠单侧足底皮下注射CFA150μl诱导大鼠慢性炎症性疼痛。在注射后不同时间点,... 详细信息

目的:研究完全弗氏佐剂(CFA)外周注射诱导的趋化因子干扰素诱导蛋白10(IP-10)在局部皮肤的表达,以及JNK激酶抑制剂对CFA诱导的疼痛和IP-10表达的调节。方法:大鼠单侧足底皮下注射CFA150μl诱导大鼠慢性炎症性疼痛。在注射后不同时间点,检测双侧足底的热痛觉过敏。通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、酶联免疫吸附反应试验(ELISA)的方法,分别从mRNA和蛋白水平检测大鼠注射CFA后的足底皮肤中趋化因子IP-10表达的变化。通过在足底注射JNK抑制剂SP600125,观测其对疼痛的产生和IP-10表达的影响。结果:大鼠单侧足底皮下注射CFA诱导足底长时间的热痛觉过敏。在注射后3h、6h、1天,在注射部位足底皮肤IP-10mRNA和蛋白表达均明显增加;足底注射JNK抑制剂,能有效延迟热痛觉过敏的形成和足底皮肤中趋化因子IP-10的表达上调。结论:趋化因子IP-10参与CFA诱导的疼痛,而且JNK激酶能够调控CFA诱导的疼痛和IP-10的表达。

关键词：完全弗氏佐剂趋化因子干扰素诱导蛋白10 JNK 痛觉过敏

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论完善我国合伙法律制度体系

烟台职业学院学报 2003年第4期9卷 17-19页

作者：钱丽玲烟台教育学院经贸系山东烟台 264003

我国应借鉴国外先进的立法例,结合我国的实际情况,建构一个完善的具有中国特色的合伙法律制度体系:明确、合理的定位是前提;丰富多彩的合伙形式是客观必需;层次分明的法律制度结构是内在需要。

关键词：合伙合伙法律制度合伙法律制度体系

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用法律保障劳动者公平就业

理论界 2008年第5期 100-101页

作者：钱丽玲烟台职业学院公共管理学院山东烟台264001

就业乃是民生之本、安国之策。长期以来,我国存在就业歧视现象。《就业促进法》立法精神就是提倡公平就业,反对就业歧视。本文以案例说明我国的就业歧视,阐述了《就业促进法》关于公平就业、反对歧视的法律规定,贯彻《就业促进法》,实... 详细信息

就业乃是民生之本、安国之策。长期以来,我国存在就业歧视现象。《就业促进法》立法精神就是提倡公平就业,反对就业歧视。本文以案例说明我国的就业歧视,阐述了《就业促进法》关于公平就业、反对歧视的法律规定,贯彻《就业促进法》,实现公平就业的对策措施。

关键词：就业促进法歧视公平就业

前扣带皮层中碱性成纤维细胞生长因子及其受体在慢性炎症性疼痛中的表达变化

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解剖学报 2012年第2期43卷 161-165页

作者：钱丽玲张志军朱俐高永静南通大学航海医学研究所江苏南通226001

目的探讨完全弗氏佐剂(CFA)外周注射诱导的碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)及其受体在大脑前扣带皮层(ACC)中的表达变化。方法单侧足底注射CFA 150μl诱导大鼠慢性炎症性疼痛,在不同时间点取前扣带皮层(每组3只动物),通过RT-PCR和Western... 详细信息

目的探讨完全弗氏佐剂(CFA)外周注射诱导的碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)及其受体在大脑前扣带皮层(ACC)中的表达变化。方法单侧足底注射CFA 150μl诱导大鼠慢性炎症性疼痛,在不同时间点取前扣带皮层(每组3只动物),通过RT-PCR和Western blotting方法分别检测FGF-2及其主要受体FGFR1-4mRNA和FGF-2蛋白的表达变化。结果大鼠单侧足底皮下注射CFA诱导了慢性炎症性疼痛。注射对侧脑区中,在注射后6 h、3 d、7 d、14 d,ACC中FGF-2和FGFR1的mRNA表达相对于正常组明显增加,FGFR2 mRNA在3 d、7 d、14 d表达增加。注射同侧脑区中,FGF-2和FGFR1mRNA的表达在注射CFA后6 h、3 d、7 d、14 d相对于正常组明显增加。双侧脑区的FGF-2蛋白表达在注射CFA后6 h、3 d和7 d明显增加。结论 CFA诱导的慢性炎症性疼痛状态下,FGF-2可能通过受体FGFR1参与疼痛在高级中枢部位的信号调节。

关键词：完全弗氏佐剂碱性成纤维细胞生长因子炎症性疼痛前扣带皮层反转录-聚合酶链式反应免疫印迹法大鼠

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细胞治疗的典范：嵌合抗原受体T细胞疗法

生物工程学报 2019年第12期35卷 2339-2349页

作者：钱丽玲陈蒋庆吴晓燕荆瑞瑞孙洁浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心浙江大学医学院细胞生物学系浙江杭州310058 浙江大学血液学研究所浙江省干细胞与免疫治疗工程实验室浙江杭州310058

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是一种利用合成受体特异性靶向抗原的过继性细胞疗法(ACT),目前在血液肿瘤的治疗中有极大的临床应用价值。虽然美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准两款CAR-T药物上市,但CAR-T疗法在治疗过程中仍然存在一... 详细信息

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法是一种利用合成受体特异性靶向抗原的过继性细胞疗法(ACT),目前在血液肿瘤的治疗中有极大的临床应用价值。虽然美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准两款CAR-T药物上市,但CAR-T疗法在治疗过程中仍然存在一些副作用,如细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性、B细胞功能缺失等。同时,CAR-T疗法在实体瘤治疗中的效果甚微,主要原因是缺乏特异性靶点以及肿瘤微环境对CAR-T细胞功能的抑制等。文中将从CAR的结构设计、临床应用、合成生物学对新型CAR的优化来阐述应用CAR-T细胞疗法治疗肿瘤所面临的挑战及广阔前景。

关键词：细胞治疗免疫治疗嵌合抗原受体T细胞合成生物学

基于VoLTE语音方案提高频谱利用率促进用户向4G转网

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