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离心式微流控等温扩增系统研究与实现

离心式微流控等温扩增系统研究与实现

作者：唐知谦北京化工大学

学位级别：硕士

核酸检测在生物医学研究、临床医学诊断以及突发公共卫生事件处理中发挥着至关重要的作用。聚合酶链式反应(PCR)受到精密温度控制及反应时间长的限制,不利于实现现场快速检测(Point-of-Care Testing,POCT)。对比起来,等温扩增,例如重组... 详细信息

核酸检测在生物医学研究、临床医学诊断以及突发公共卫生事件处理中发挥着至关重要的作用。聚合酶链式反应(PCR)受到精密温度控制及反应时间长的限制,不利于实现现场快速检测(Point-of-Care Testing,POCT)。对比起来,等温扩增,例如重组酶聚合酶扩增(Recombinase Polymerase Amplification,RPA)技术,能够实现恒温加热条件下的快速核酸扩增,有利于降低系统复杂度与装置体积,缩短检测时间。将等温扩增与微流控芯片相结合,能够进一步提升核酸检测的综合性能。当前,针对等温扩增产物,除了传统实时荧光检测方法外,其它新型检测方法研究也正受到大家的日益关注。本文围绕离心式微流控芯片及装置,以及扩增产物检测方法展开研究,实现了多种检测模式下的全自动核酸检测。首先,对离心式微流控芯片的原理与设计进行了详细的研究与验证,主要包括:离心流体驱动、芯片阀与腔室、芯片回流结构以及芯片定量结构等功能模块。结合等温扩增的特点,研究了离心式微流控配套检测装置,主要功能模块包括:运动控制模块、荧光检测模块以及温度控制模块。在此基础上,完成了离心式微流控配套检测装置的软硬件设计与实现,主要包括:硬件电路整体设计、上下位机软件、及温度控制策略与算法。尤其是,研究优化的加热方法及控温策略,提升系统的温度控制性能。通过芯片与装置的相互配合,实现高效的等温扩增核酸检测。结合两步法微流控芯片,测试验证了装置的整体性能。其次,设计了一种全集成的等温扩增离心微流控芯片。该全集成芯片包括细胞裂解、核酸扩增及检测等功能模块,能够实现一体化核酸检测。探讨了细胞样品与裂解试剂的混合方法,提升芯片上的细胞裂解效率;解决离心芯片上的流体驱动,实现原始核酸模板体积定量、干湿试剂混合及RPA扩增;优化扩增产物与核酸染料的混合方法,提升核酸产物的标记效率;构建基于高光谱的核酸检测方法,实现无荧光标记的核酸检测。借助离心微流控的整体式流体驱动,简化系统设计,降低装置复杂度。基于高光谱的低成本核酸检测方法,有利于克服荧光检测的光漂白及信号饱和等不足。以K562人慢性髓原白血病细胞为检测样本,测试验证了全集成等温扩增离心微流控系统的综合性能。

关键词：离心式微流控等温扩增高光谱检测温度控制现场快速检测(POCT)

检测生物组织中Flap核酸内切酶1和5—甲酰基胞嘧啶的生物传感器研究

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检测生物组织中Flap核酸内切酶1和5—甲酰基胞嘧啶的生物传感器研...

作者：滕双谦山东师范大学

学位级别：硕士

生物标志物作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的生物反应指标,与多种肿瘤疾病相关。通过对生物标志物的测量可以将干预措施对细胞通路的影响与临床反应联系起来,从而有助于解释临床试验的结果,这将对肿瘤发生、发展等相关进程的分... 详细信息

生物标志物作为正常生物过程、致病过程或治疗干预的生物反应指标,与多种肿瘤疾病相关。通过对生物标志物的测量可以将干预措施对细胞通路的影响与临床反应联系起来,从而有助于解释临床试验的结果,这将对肿瘤发生、发展等相关进程的分析以及肿瘤疾病的预防具有非常重要的意义。传统的生物标志物检测方法在生物医学研究和临床诊断中取得了巨大成功,但也存在灵敏度较低、操作复杂、耗时较长等问题。因此,需要开发更灵敏、更高效的生物标志物检测方法,以满足不同的应用需求。而生物传感器是一种先进的检测方法,它常用于物质分子水平的快速、微量分析,为生物领域的研究和应用提供了有力支持。与传统的检测方法相比,生物传感器具有选择性好、响应快、成本低、尺寸相对紧凑和操作简便等优点。本论文以Flap核酸内切酶1（Flap endonuclease 1,FEN1）和5-甲酰基胞嘧啶（5-formylcytosine,5f C）两种生物标志物作为研究对象,结合单分子检测技术和化学发光检测技术,开发了两种高灵敏、高特异性的光学生物传感器,实现了生物组织中生物标志物的检测。本论文的主要研究内容如下:1、我们设计了一种连接酶检测反应（ligase detection reaction,LDR）激活CRISPR-Cas12a的策略,构建了一种简便、灵敏的FEN1单分子荧光生物传感器。FEN1可特异性催化裂解双链DNA（double-stranded DNA,ds DNA）底物的5′分支,形成带有可连接缺口的ds DNA。该ds DNA可由热稳定DNA连接酶连接以形成产物ds DNA,该产物ds DNA可作为LDR的扩增模板,在热稳定DNA连接酶的作用下启动杂交-连接-变性循环,以产生大量的激活探针。CRISPR RNA（cr RNA）与激活探针的结合能够触发CRISPR-Cas12a系统的高效裂解,进而裂解FAM和BHQ双标记信号探针,从而释放FAM分子。然后利用全内反射荧光（total internal reflection fluorescent,TIRF）技术,对释放的FAM分子进行单分子计数。该检测方法具有良好的选择性和超高灵敏度,检测限为1.31×10 U。此外,它不仅可以作为一种工具来筛选FEN1抑制剂,而且可以在单个细胞层面上量化细胞内的FEN1含量,并准确地评估人体乳腺组织中的FEN1含量,这种方法有望被应用于临床前期的疾病诊断以及新药开发研究。2、我们提出了一种基于多组分核酸酶（multicomponent nucleic acid enzymes,MNAzymes）辅助的、化学转化和杂交链式反应（hybridization chain reaction,HCR）的化学发光策略,用于快速、灵敏检测5f C。在该策略中,含有5f C的寡核苷酸与丙二腈（malononitrile,M）发生弗里兰德喹啉合成反应,使5f C特异性转化为5f C-M。5f C-M与设计的两个DNA序列DNA2、DNA3形成活性MNAzymes。活性MNAzymes催化切割DNA底物HP1释放出HCR扩增引物,随后在发夹HP2、HP3、HP4和HP5辅助下激活HCR反应,最终自组装形成长的双面G-四链体结构。该G-四链体结构与血红素结合形成血红素/G-四链体,产生化学发光信号。该生物传感器具有良好的特异性和高灵敏度,体外检测限为1.42×10 M。它可以在混合物中识别低至0.001%的5f C水平。该方法可用于检测小鼠组织基因组中的5f C,在5f C相关的临床诊断中具有巨大潜力。

关键词：生物标志物 Flap核酸内切酶1 5-甲酰基胞嘧啶光学生物传感器

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强制性技术转让法律问题研究

强制性技术转让法律问题研究

作者：焦子谦黑龙江大学

学位级别：硕士

当前是技术在各个国家频繁流动的知识经济时代,美欧等发达国家为了限制我国技术实力的进步,在WTO以“强制性技术转让”为由对我国提起诉讼。而“强制性技术转让”对于各国来讲都是一个比较陌生的概念。对于“强制性技术转让”,首先我们... 详细信息

当前是技术在各个国家频繁流动的知识经济时代,美欧等发达国家为了限制我国技术实力的进步,在WTO以“强制性技术转让”为由对我国提起诉讼。而“强制性技术转让”对于各国来讲都是一个比较陌生的概念。对于“强制性技术转让”,首先我们应该认识到:国际技术转让自20世纪迅速发展,而“强制性技术转让”是其繁荣发展到一定阶段的产物,发达国家在国际技术转让中提倡的私权至上与发展中国家注重的国家主权的冲突是其产生的根本原因,这在一系列国际强制性技术转让案件中得到了体现。其次,在诸多与国际技术转让相关的法律文件中虽然没有直接提及“强制性技术转让”,但对技术转让的履行行为并未全部禁止,这就为“强制性技术转让”的合理情形提供了规则基础。另外,“强制性技术转让”问题的争议主要有以下两方面,一是美国认为我国通过在市场准入前以及市场准入后两个阶段对外资企业提出履行要求,造成了外资的核心技术被“强制性技术转让”。二是发达国家认为早先联合国项下的相关规则严重侵犯了其技术权利造成了“强制性技术转让”,而发展中国家则认为WTO项下诸多法律文件轻视了技术转让的促进。最后,要解决“强制性技术转让”争议,构建一个以多边主义为内涵的统一的国际技术转让规则是前提,对跨国公司的技术垄断行为的规制是关键,完善国际技术转让协定的谈判机制是保障。对于我国技术转让规则缺乏系统性,不同规则之间相互冲突、重合的现象也要予以重视并妥善解决。

关键词：强制性技术转让国际技术转让法律规则国际技术投资国际技术贸易

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孔流相似性模拟限制条件研究

孔流相似性模拟限制条件研究

作者：段景谦重庆交通大学

学位级别：硕士

孔流是孔口出流的简称,常见有出流底孔、中孔、表孔及冲沙孔等,这些泄排水建筑物原型尺寸较大,雷诺数较高,在几何比尺方面选择余地大,容易满足多项相似要求。但对于工程中有些孔流情况,如为改善引航道口门区出流条件的带底孔式的隔水墙... 详细信息

孔流是孔口出流的简称,常见有出流底孔、中孔、表孔及冲沙孔等,这些泄排水建筑物原型尺寸较大,雷诺数较高,在几何比尺方面选择余地大,容易满足多项相似要求。但对于工程中有些孔流情况,如为改善引航道口门区出流条件的带底孔式的隔水墙孔流、为降低坝头水流流速与湍动强度而在坝身开孔的孔流等等,这些孔流与前述泄排性孔流存在较大的区别,孔口尺寸小,流速不大,雷诺数不高,在整体模型中通常不是主要研究内容,其几何比尺却要服从整体模型,模型流速、流量等水力要素量级较小。在模型做工精度、自由面张力、水流流态等限制条件下,若与整体模型采用同一比尺,模型与原型可能达不到相似,即相似失真。针对这一问题本文结合水槽系列模型试验与三维孔流数学模型,研究了以16cm圆形薄壁锐缘孔为原型的系列孔口,探究其在自由、淹没两种条件下的出流相似特性,可为小孔相似模拟提供参考,主要研究内容与成果如下:(1)水槽中进行了五组相似比尺的孔流出流能力试验,绘制了原型、模型孔口出流能力曲线,在满足相似的水头作用下,相似比越大,孔口出流能力越小;基于水槽尺寸、相似理论建立的系列三维孔流数学模型,也得出上述结论。(2)在物理、数学模型数据基础上,探究了反映孔口出流能力的流量系数伴随作用水头、孔口雷诺数的变化规律,即流量系数随着作用水头的增加呈现出先增加后减小最后恒定,揭示孔口流量系数是受过孔水流流态影响的变量,在高水头作用下过孔水流发展为射流,流量系数恒定。(3)对出流能力随着作用水头变化的原因进行了探讨,并利用数学模型分析了孔口X-Y、Y-Z及X-Z剖面的流速分布,推导两种出流条件的孔口流量系数表达式。对影响流量系数的收缩系数、局部阻力系数进行相似性分析,局部阻力系数伴随作用水头的增大呈现先减小、后增加最后趋于恒定的规律,局部阻力系数是影响孔流相似性的主要因素。(4)基于收缩面Y-Z剖面流速分布,建立相似偏差预估式、相似判别式及修正表达式。结合物理、数模试验数据进行验证,揭示了相似偏差伴随相似比增大而增大、伴随作用水头增大而减小的规律,揭示了相似失真长度伴随相似比增大而增大、伴随可容许偏差减小而增大的规律。基于流量相当原则,建立相似失真孔口“增径”修正表达式,揭示“增径比”伴随相似比增大而增大的规律。

关键词：孔口出流流量系数相似性模型试验

孕早中期细颗粒物暴露及甲状腺激素中介效应与出生结局的关联性研究

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孕早中期细颗粒物暴露及甲状腺激素中介效应与出生结局的关联性研...

作者：赵子谦河北大学

学位级别：硕士

背景与目的:随着工业化进程的发展,大气污染对于全球人类健康构成了严重威胁,已经成为了重大公共卫生问题,近年来受到了越来越多学者的关注。其中,细颗粒物(Fine Particulate Matter,PM2.5)具有比表面积大、吸附性强、长时间悬浮于空气... 详细信息

背景与目的:随着工业化进程的发展,大气污染对于全球人类健康构成了严重威胁,已经成为了重大公共卫生问题,近年来受到了越来越多学者的关注。其中,细颗粒物(Fine Particulate Matter,PM2.5)具有比表面积大、吸附性强、长时间悬浮于空气中等特点,已经成为京津冀地区的首要空气污染物。既往研究报道了孕妇暴露于空气污染物,对母婴健康产生不良影响的现象。然而,却很少有研究关注污染物作用于母体产生不良影响的关键敏感窗口期。另外孕妇甲状腺激素水平在胎儿生长发育过程中起着关键作用,空气污染物暴露引起的孕妇甲状腺激素变化是否会对胎儿生长发育和出生结局造成影响还有待研究。本研究旨在探究孕1-18周空气PM2.5暴露与出生体重（Birth Weight,BW）、早产（Premature Birth,PTB）、巨大儿（High Birth Weight,HBW）之间的关联性。识别敏感窗口期,并探讨甲状腺激素在PM2.5暴露浓度与出生体重之间的中介效应。方法:基于前瞻性队列研究的方法,于2021年8月、11月、2022年3月在保定市妇幼保健院招募健康孕妇。通过基线调查问卷的方式获取其人口学特征、生活环境、生活方式等信息;通过病历记录查询方式获得体格指标和新生儿各项指标等。PM2.5污染数据来源于中国国家环境监测中心,根据孕妇家庭住址使用反距离权重插值法（Inverse distance weight,IDW）评估孕妇PM2.5暴露水平;使用多元线性回归模型、Logstic回归模型与分布滞后非线性模型（Distributed lag non-liner model,DLNM）结合,分析PM2.5与BW、PTB、HBW之间的关联性及性别特异性。排除部分具有基础疾病和信息缺失者,通过病历查询的方式得到孕妇血清促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone,TSH）、游离甲状腺素（Free thyroxine,FT4）水平,对第一部分中有统计学意义的孕周使用多元线性回归模型结合DLNM模型和中介效应分析模型进行TSH、FT4在PM2.5与BW关联性间的中介效应。结果:本研究第一部分共计纳入母婴对5006组,分析结果显示,孕1-18周PM2.5平均暴露浓度与BW下降相关,平均暴露浓度每增加10μg/m3,新生儿出生体重下降5.37（4.12,6.63）g。但未发现与PTB和HBW发病风险的相关性。进行逐个孕周分析后,孕7周、孕9周、孕11-14周周均PM2.5暴露与BW下降相关,PM2.5暴露水平每增加10μg/m3,BW分别减少4.58（0.78,8.38）g、5.77（0.91,10.63）g、5.93（1.07,10.79）g、5.47（0.61,10.33）g、5.91（1.05,10.77）g、5.76（0.91,10.62）g,敏感窗口期位于孕11周。孕9-15周周均PM2.5暴露与PTB风险上升有关,OR值及95%CI分别为1.017（1.010,1.024）、1.013（1.006,1.020）、1.024（1.017,1.031）、1.027（1.020,1.034）、1.031（1.024,1.038）、1.023（1.016,1.029）、1.014（1.007,1.021）,敏感窗口期位于孕13周。孕7周、孕9周、孕11-13周周均PM2.5暴露与HBW风险下降有关,OR值及95%CI分别为0.991（0.985,0.997）、0.995（0.991,0.999）、0.989（0.983,0.995）、0.986（0.980,0.992）、0.984（0.978,0.990）、0.991（0.986,0.997）,敏感窗口期位于孕13周。性别分层后发现,上述效应仅在女婴中出现。第二部分中,共纳入母婴对4777组,分析结果显示,孕7周、孕9周、孕11-14周PM2.5平均暴露浓度与血清TSH之间存在着较为微弱的负相关关系。尚未发现孕7周、孕9周、孕11-14周PM2.5的平均暴露浓度与孕妇血清FT4水平之间存在关联。进行逐个孕周分析后,发现孕7周、孕9周、孕11-14周的周均PM2.5暴露与FT4平均水平上升相关,周均PM2.5暴露量每增加10μg/m3,会分别引起血清FT4水平增加0.30（0.24,0.36）pmol/L,0.28（0.22,0.34）pmol/L,0.24（0.18,0.28）pmol/L,0.34（0.28,0.40）pmol/L,0.38（0.32,0.44）pmol/L,0.37（0.31,0.43）pmol/L,敏感窗口期位于孕13周,未发现PM2.5暴露与TSH平均水平具有相关关系。FT4水平在孕7周、孕9周、孕11-14周与BW下降存在

关键词：细颗粒物甲状腺激素前瞻性队列研究中介效应分析出生结局

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机载光电稳定平台控制算法研究与实现

机载光电稳定平台控制算法研究与实现

作者：檀鼎谦电子科技大学

学位级别：硕士

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低熔指聚丙烯大型造粒双螺杆构型研究

低熔指聚丙烯大型造粒双螺杆构型研究

作者：李明谦北京化工大学

学位级别：硕士

随着国内外石化市场需求的扩大以及石化行业中乙烯工程的快速发展,为提升我国石化装备研究领域的综合实力,需要加快石化机械设备的升级更新。大型同向双螺杆挤压造粒机作为大型乙烯工程中的重要石化机械设备,其设计研发能力是衡量石油... 详细信息

随着国内外石化市场需求的扩大以及石化行业中乙烯工程的快速发展,为提升我国石化装备研究领域的综合实力,需要加快石化机械设备的升级更新。大型同向双螺杆挤压造粒机作为大型乙烯工程中的重要石化机械设备,其设计研发能力是衡量石油化工装备研究以及机械设备制造水平的重要指标,但我国对大型同向双螺杆挤压造粒机的相关研究起步较晚,对其设计经验的积累尚有不足,所以继续深入研究大型同向双螺杆挤压造粒机是极为必要的。螺杆作为大型同向双螺杆挤压造粒机的关键部件,其上螺杆元件的排布方式会对设备性能产生影响,因此开展大型同向双螺杆挤压造粒机螺杆构型的研究具有重要的工程意义。本课题结合低熔指聚丙烯物料特点,研究了组成大型挤压造粒双螺杆的螺杆元件的性能,并完成了螺杆构型的整体设计。主要研究内容和结论如下:首先,设计不同螺杆元件的结构参数并对螺杆元件性能进行分析。根据产量要求确定了螺杆外径尺寸为330 mm、中心距为273 mm、转速为175 r/min;利用三维数值模拟方法分析了不同螺杆元件的不同结构参数对其输送能力、分散混合能力和分布混合能力的影响:(1)对于螺纹元件,主要分析了不同啮合比、螺棱间隙以及螺纹导程对其输送能力的影响,结果表明,螺纹元件的输送能力随啮合比的增加而增强、随螺棱间隙的增大而减弱。当螺纹元件的啮合比为1.55、螺棱间隙为1.5 mm时,螺纹元件在具有较好输送能力的同时,也能起到良好的分散与分布混合效果。螺纹元件的输送能力随右旋螺纹导程的增加而增强,左旋螺纹元件对于物料的输送方向与等导程的右旋螺纹元件相反;(2)对于捏合块元件,主要分析了不同捏合盘厚度、错列角以及偏转角(偏转角是指捏合盘的右端面绕端面几何中心旋转,使其与对应的左端面间形成的相位偏角。因偏转角度螺顶形成的螺旋方向与右旋元件螺旋方向相同时定义偏转角为正,反之则为负)对其分散混合能力的影响,结果表明,在捏合块元件总长度一定时,其分散混合性能随捏合盘厚度的减小而减弱。不同错列角的捏合块元件的分散混合能力由强到弱依次为错列角为135°、120°、90°、45°和60°的捏合块元件。相比于偏转角为0°的捏合块元件和正向偏转捏合块元件,捏合盘反向偏转会使其分散混合能力更好;(3)对于齿形盘元件,主要分析了直齿与斜齿齿形对齿形盘元件分布混合能力的影响,结果表明,相比于直齿齿形盘元件,斜齿齿形盘元件不仅具有一定的分布以及分散混合能力,还具有较好的输送能力。其次,对螺杆构型的仿真方法进行了分析对比,选取混合段螺杆作为研究对象,分别利用三维仿真方法和一维仿真方法研究了不同混合段螺杆构型分散与分布混合能力的差异,并将一维仿真结果与三维仿真结果进行对比,结果表明一维仿真软件可对大型同向双螺杆挤压造粒机的不同螺杆构型性能进行定性分析。最后,基于螺杆元件性能和螺杆构型仿真方法的分析结果,结合螺杆功能分段特点设计了固体输送段、熔融段、混合段、排气段以及熔体输送段等功能段的螺杆构型。通过正交试验分析了不同的固体输送段、混合段以及熔体输送段螺杆构型对物料温度峰值、加权平均剪切应力、平均应变以及设备能耗的影响。最终确定了性能良好的适用于低熔指聚丙烯挤压造粒的大型造粒双螺杆整体螺杆构型,该整体螺杆构型是由较大导程螺纹元件组成的长度为2310 mm的等导程固体输送段,由常规捏合块元件组成的长度为990 mm的熔融段,由小导程螺纹元件与反向偏转捏合块元件间隔排列组成长度为1650 mm的混合段,由左旋小导程螺纹元件与较大导程螺纹元件组成长度为1650 mm的排气段,由小导程螺纹元件与斜齿齿形盘元件(斜齿齿形盘元件布置在螺杆末端)组成的长度为2310 mm的熔体输送段依序组装构成。

关键词：低熔指聚丙烯大型同向双螺杆挤压造粒机螺杆构型数值仿真

上海市金山区城郊不同体质健康水平的7-9岁儿童粗大动作发展的比较研究

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上海市金山区城郊不同体质健康水平的7-9岁儿童粗大动作发展的比...

作者：张子谦上海师范大学

学位级别：硕士

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共创:乡村振兴中的主体、场域与过程

中国行政管理 2024年第4期40卷 26-37页

作者：许睿谦王超赵彤华东理工大学商学院上海200237 北京大学国家发展研究院北京100871

外来社会力量与乡村形成长效互动与融合的共创模式,正在成为乡村振兴的一种重要途径。本文围绕共创这一核心概念,在“主体—场域—过程”框架下解构共创的基本要素,并结合典型村庄个案的全面追踪与深度剖析,提炼乡村共创的实现路径与作... 详细信息

外来社会力量与乡村形成长效互动与融合的共创模式,正在成为乡村振兴的一种重要途径。本文围绕共创这一核心概念,在“主体—场域—过程”框架下解构共创的基本要素,并结合典型村庄个案的全面追踪与深度剖析,提炼乡村共创的实现路径与作用机理。文章提出,多元主体参与治理是共创的前提条件,场域是共创发生的支持环境,而共创是涉及试验和迭代的动态过程。案例研究发现,在村内主体与外来社会力量间消解行为张力并构建多层次治理与合作关系,是共创活动推进的基础;村干部、第一书记等人物对乡村场域功能的塑造产生关键作用;乡村场域基于对村内主体与外来主体的双向使能机制,以及基于沟通、调解与撮合的治理协作机制可以促进共创效能;乡村内外主体通过前期项目摸索和持续的业态拓深,在共创的迭代过程中深化价值创造并实现价值升维。

关键词：共创乡村振兴社会力量多元主体场域