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三例Menkes病患儿的家系及基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第2期38卷 108-111页

作者：李小丽贾天明张晓莉甘玲郭芪良李肖郑州大学第三附属医院小儿神经内科 450052

目的对3例Menkes病患儿家系的ATP7A基因进行变异分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)对3个Menkes病家系的先证者进行Menkes病相关致病基因ATP7A基因外显子检测,发现可疑致病位点... 详细信息

目的对3例Menkes病患儿家系的ATP7A基因进行变异分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)对3个Menkes病家系的先证者进行Menkes病相关致病基因ATP7A基因外显子检测,发现可疑致病位点后,应用Sanger测序对家系成员和200名正常个体进行变异位点的验证分析,应用多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)对家系成员和20名正常个体进行基因缺失变异验证分析。结果3例Menkes病患儿家系均检出ATP7A基因变异,例1为c.1465A>T无义变异半合子,例2为c.3039_3043del移码变异半合子,均为未报道过的新变异,例3为第3~23外显子缺失变异半合子,文献已有报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,ATP7A基因c.1465A>T变异和c.3039_3043del变异均判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论ATP7A基因的变异可能为这3例患儿的致病原因,基因检测结果为临床诊断提供了依据,新变异的检出丰富了Menkes病的基因变异谱。

关键词： Menkes病 ATP7A基因 Sanger测序多重连接探针扩增技术

双胎共患Wolf-Hirschhorn综合征一家系

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中华神经科杂志 2023年第7期56卷 763-769页

作者：王丽君董燕赵世超李梦春贾天明崔甲昱郭芪良连若斐郑州大学第三附属医院小儿神经内科郑州450052

目的分析Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)的临床表现及基因特点,提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院的4p16.3区段微缺失所致的WHS先证者的临床特点、辅助检查,对其进行家系全外显子测序(WES),... 详细信息

目的分析Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)的临床表现及基因特点,提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法观察2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院的4p16.3区段微缺失所致的WHS先证者的临床特点、辅助检查,对其进行家系全外显子测序(WES),并对治疗反应及预后进行评估。结果先证者女性,11月龄,8月龄开始出现抽搐,发作有热敏感及丛集性特点,其同卵双胎姐姐有类似病史。体格检查:营养不良,发育落后,面容特殊,前额突出、鼻梁宽、下颌小,心前区可闻及全期3/6级杂音,P2亢进,四肢肌张力低。家系WES及拷贝数变异(CNV)检测发现,先证者染色体4p16.3区段存在1.99 Mb杂合缺失,包含WHSC1(NSD2)、WHSC2(NEFLA)等基因,先证者和姐姐基因组拷贝数变异测序(CNV-Seq)结果显示4p16.3区段分别存在1.97、1.92 Mb杂合缺失,经定量聚合酶链反应家系分析,该CNV来源为新发,根据美国医学遗传学与基因组学学会制订的遗传变异分类标准与指南,判定为致病性变异。先证者口服丙戊酸钠,其姐姐先后口服丙戊酸钠、唑尼沙胺、左乙拉西坦治疗,同时二人均进行家庭康复训练。末次随访年龄为1岁8月龄,二人近3个月均未再抽搐,但发育仍明显落后。结论WHS患者可表现为生长发育迟缓、癫痫、希腊武士头盔样特殊面容,伴有先天性心脏病,存在4p16.3区段微缺失。

关键词： Wolf-Hirschhorn综合征癫痫发育迟缓先天性心脏病

Dravet综合征患儿SCN1A基因突变特点与其临床表型的相关性及药物疗效

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中华实用儿科临床杂志 2019年第9期34卷 684-688页

作者：王翠贾天明张晓莉赵曼郭芪良秦洋洋闫晨歌郑州大学第三附属医院儿内科 450052

目的探讨SCN1A基因突变的Dravet综合征(DS)患儿不同突变特点与临床表型的相关性及药物疗效。方法收集2014年1月至2018年5月在郑州大学第三附属医院小儿神经内科确诊为DS患儿的临床资料,采集患儿及其父母外周血,提取DNA,采用二代高通量... 详细信息

目的探讨SCN1A基因突变的Dravet综合征(DS)患儿不同突变特点与临床表型的相关性及药物疗效。方法收集2014年1月至2018年5月在郑州大学第三附属医院小儿神经内科确诊为DS患儿的临床资料,采集患儿及其父母外周血,提取DNA,采用二代高通量基因测序对患儿行癫痫基因包检测,对其父母采用Sanger测序进行家系验证,基因突变阴性患儿采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测SCN1A基因大片段变异,根据年龄对患儿采用Gesell量表或韦氏儿童智力量表(C-WISC)行智力评估。结果共收集50例DS患儿,其中38例SCN1A基因突变阳性,突变率为76.0%(38/50例),以错义突变[50.0%(19/38例)]、移码突变[28.9%(11/38例)]为主。50例患儿平均起病年龄为6.00月龄;68.0%(34/50例)的患儿首次发作以发热(>37.5 ℃)诱发,60.0%(30/50例)的患儿有热水浴惊厥发作史;74.0%(37/50例)的患儿有惊厥持续状态;80.0%(40/50例)的患儿有丛集样发作;92.0%(46/50例)的患儿有≥2种发作类型;30.0%(15/50例)轻度智力落后,38.0%(19/50例)中度智力落后,14.0%(7/50例)重度智力落后;24.0%(12/50例)的患儿1岁前即出现脑电图发作间期异常,脑电图异常的平均年龄为30.12个月;药物有效率排名前3位的为托吡酯[70.0%(28/40例)]、丙戊酸钠[48.0%(24/50例)]、氯硝西泮或氯巴占[45.7%(16/35例)];截断突变组患儿肌阵挛及不典型失神发作出现的时间均早于错义突变组(14.75个月比21.20个月,16.82个月比26.00个月),差异均有统计学意义(均P0.05)。结论DS患儿SCN1A基因突变率高,SCN1A基因突变特点与DS临床表型有一定相关性;托吡酯为DS患儿常用药物中最有效的药物。

关键词： Dravet综合征 SCN1A基因突变临床表型

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PPM1D基因突变致Jansen-de Vries综合征一例并文献复习

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癫痫杂志 2024年第4期10卷 353-359页

作者：连子硕张晓莉李肖郭芪良贾天明郑州大学第三附属医院儿科郑州450052

Jansen-de Vries综合征又称为“具有胃肠功能紊乱和高疼痛阈值的智力发育障碍”(Intellectual developmental disorder with gastrointestinal difficulties and high pain threshold,IDDGIP)[(OMIM):617450],是一种由PPM1D基因突变导致多系统受累的常染色体显性遗传(Autosomal dominant,AD)或常染色体隐性遗传(Autosomal recessive,AR)的罕见疾病.

关键词： Jansen-de Vries综合征 PPM1D基因智力障碍基因突变癫痫

2例Lesch-Nyhan综合征患儿及家系临床表型和基因突变分析

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中华实用诊断与治疗杂志 2020年第2期34卷 157-159页

作者：李小丽贾天明张晓莉甘玲郭芪良郑州大学第三附属医院小儿神经内科郑州450052

目的探讨Lesch-Nyhan综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)的临床表型和基因突变类型。方法收集2例LNS家系中先证者的临床资料,包括病史、体格检查及生化检查,抽取先证者及其家系成员外周血,采用二代高通量测序法进行基因检测,并采用Sange... 详细信息

目的探讨Lesch-Nyhan综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS)的临床表型和基因突变类型。方法收集2例LNS家系中先证者的临床资料,包括病史、体格检查及生化检查,抽取先证者及其家系成员外周血,采用二代高通量测序法进行基因检测,并采用Sanger测序法进行位点验证及家系验证。结果 2例先证者围生期无明显异常,均于6个月内出现发育落后,1岁6个月后出现自残行为,血尿酸增高,2例先证者HPRT1基因均存在突变,先证者1为c.609+5G>A的剪接突变,先证者2为c.212G>A,p.G71D的错义突变。结论伴尿酸增高的发育落后患儿应警惕LNS的发生,基因检测有助于该病的早期诊断。

关键词： Lesch-Nyhan综合征高尿酸血症发育落后自残行为 HPRT1基因基因检测

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体在癫痫大鼠模型中的表达及褪黑素对其的影响

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中华实用儿科临床杂志 2018年第12期33卷 913-917页

作者：贾天明李月琴张晓莉杜开先李小丽甘玲申丽李肖郭芪良郑州大学第三附属医院儿内科 450052

目的观察核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎性小体在癫痫大鼠模型中的表达水平，并探讨褪黑素的脑保护作用。方法选择144只日龄21～30 d的SD大鼠，应用氯化锂－匹罗卡品建立癫痫持续状态动物模型，按随机数字表法分为对照组、... 详细信息

目的观察核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）炎性小体在癫痫大鼠模型中的表达水平，并探讨褪黑素的脑保护作用。方法选择144只日龄21～30 d的SD大鼠，应用氯化锂－匹罗卡品建立癫痫持续状态动物模型，按随机数字表法分为对照组、癫痫组、褪黑素组，每组各48只。每组按24 h、48 h、72 h、7 d时间点再分为4个亚组，每亚组12只，观察大鼠的行为学变化，用荧光定量PCR和免疫组织化学法检测大鼠海马组织中NLRP3、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶－1（Caspase－1）、白细胞介素－1β（IL－1β）的表达水平。结果造模成功后癫痫组NLRP3阳性细胞数增多，在72 h达高峰；在24 h、48 h、72 h、7 d时间点，NLRP3阳性细胞数在癫痫组（14.20±1.64、23.60±1.14、31.20±1.30、25.40±2.07）较褪黑素组（10.60±0.89、17.80±1.48、24.00±0.71、20.20±1.92 ）及对照组（2.60±0.89、2.40±1.14、2.40±1.14、2.40±0.55）均增高，差异均有统计学意义（F＝122.977、375.125、962.743、262.916，均P〈0.05）；NLRP3 mRNA相对表达量在癫痫组（2.57±0.12、3.34±0.10、4.84±0.19、3.55±0.13 ）较褪黑素组（2.03±0.08、2.71±0.08、4.03±0.14、2.48±0.18）及对照组（1.07±0.13、1.08±0.15、1.08±0.23、1.07±0.18）均增高，差异均有统计学意义（F＝422.386、1 154.957、1 132.112、512.149，均P〈0.05）；Caspase－1 mRNA相对表达量在癫痫组（2.47±0.07、3.05±0.15、4.39±0.18、3.14±0.11）较褪黑素组（1.85±0.07、2.49±0.08、3.60±0.12、2.15±0.12）及对照组（0.98±0.25、0.99±0.15、0.98±0.23、0.99±0.18）均增高，差异均有统计学意义（F＝620.099、580.796、1 125.225、645.082，均P〈0.05）；IL－1β mRNA相对表达量在癫痫组（2.32±0.15、2.90±0.18、4.18±0.16、2.74±0.07）较褪黑素组（1.78±0.09、2.35±0.11、3.24±0.13、1.78±0.16）及对照组（0.97±0.13、0.99±0.15、0.97±0.23、0.97±0.18）均增高，差异均有统计学意义（F＝267.952、398.767、1 140.384、438.962，均P〈0.05）。结论NLRP3炎性小体在癫痫发作后被激活，在癫痫脑损伤中发挥一定作用；褪黑素可能通过抗炎作用抑制NLRP3炎性小体的表达，发挥脑保护作用。

关键词：匹罗卡品癫痫核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体褪黑素

促皮质素与甲泼尼龙在婴儿痉挛症大鼠模型中的疗效比较

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中华实用儿科临床杂志 2017年第15期32卷 1179-1183页

作者：贾天明申丽张晓莉杜开先李小丽李肖甘玲郭芪良李月琴郑州大学第三附属医院儿内科 450052

目的比较促皮质索（ACTH）与甲泼尼龙在婴儿痉挛症（Is）大鼠模型中的疗效。方法将10日龄（P10）sD大鼠采用随机数字表法随机分为空白组（18只）、对照组（18只）和模型组（110只）。模型组大鼠采用产前应激暴露加N-甲基-D天门冬氨酸（N... 详细信息

目的比较促皮质索（ACTH）与甲泼尼龙在婴儿痉挛症（Is）大鼠模型中的疗效。方法将10日龄（P10）sD大鼠采用随机数字表法随机分为空白组（18只）、对照组（18只）和模型组（110只）。模型组大鼠采用产前应激暴露加N-甲基-D天门冬氨酸（NMDA）腹腔注射法制备。模型组诱发痉挛发作后采用随机数字表法分为模型I组（皮下注射ACTH，50IU／kg，于P10：14：00、21：00；P11、P12：7：00、14：00、21：00；P13：7：00各1次）；模型Ⅱ组（皮下注射9g／L盐水）；模型Ⅲ组（腹腔注射甲泼尼龙，60mg／kg，于P11、P12、P13：9：00，1次／d）；模型Ⅳ组（腹腔注射9g/L盐水）；模型V组（阳性对照组，不予处理），每组18只。3d后再次诱发，于P13（10：00）模型组腹腔注射NMDA（12m∥kg），对照组腹腔注射等量9g／L盐水，空白组不予处理。观察幼鼠癫痫行为学表现并评分，免疫组织化学及荧光定量PCR法检测大鼠下丘脑促皮质素释放激素（CRH）表达，Y-迷宫测试其学习及记忆能力。结果模型组大鼠发作后均无死亡，其中模型I组13只发作（72．22％），模型Ⅲ组14只发作（78．78％），均发作减轻，未出现抱团表现，发作潜伏期延长，评分减低，2组问发作潜伏期[（2369．38±628．70）S比（1922．93±462．36）S]及评分[（2．15±1．14）分比（2．07±0．83）分]比较差异均无统计学意义（均P〉0．005）。模型Ⅱ、Ⅳ、V组发作完全，均有抱团表现。空白组及对照组均无发作或死亡。各模型组CRH阳性细胞数、CRHmRNA相对表达量均较空白组及对照组增加，其中模型I、Ⅲ组CRH阳性细胞数、CRHmRNA相对表达量均较模型Ⅱ、Ⅳ、V组减少，差异均有统计学意义（均P〈0．0024）；模型I、Ⅲ组CRH阳性细胞数[（39．12±5．98）个比（41．48±7．61）个]、CRHmRNA相对表达量（1．92±0．16比2．06±0．39）比较差异均无统计学意义（均P〉0．0024）；空白组与对照组比较及模型Ⅱ、Ⅳ、V组比较差异均无统计学意义（均P〉0．0024）。各组大鼠学习能力比较差异均无统计学意义（F=2．196，P〉0．0024）；24h后正确反应率测试，各模型组均较空白组、对照组降低，ACTH及甲泼尼龙预处理对记忆能力无明显影响（P〉0．0024）。结论在Is大鼠模型中，ACTH与甲泼尼龙预处理疗效相当。

关键词：婴儿痉挛症促皮质素甲泼尼龙大鼠模型促皮质素释放激素

山豆根中毒致儿童中枢神经系统损害15例临床分析并文献复习

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中国小儿急救医学 2019年第12期26卷 952-954页

作者：李小丽张晓莉甘玲贾天明郭芪良李肖郑州大学第三附属医院小儿神经内科 450052

目的探讨山豆根中毒致儿童中枢神经系统损害的临床特点、治疗及转归,进行相关文献复习,提高临床医生对该病的认识.方法收集2014年6月至2019年6月郑州大学第三附属医院儿科收治的15例山豆根中毒致儿童中枢神经系统损害患儿的临床资料,总... 详细信息

目的探讨山豆根中毒致儿童中枢神经系统损害的临床特点、治疗及转归,进行相关文献复习,提高临床医生对该病的认识.方法收集2014年6月至2019年6月郑州大学第三附属医院儿科收治的15例山豆根中毒致儿童中枢神经系统损害患儿的临床资料,总结其临床特点、头颅MRI结果、治疗方案及预后.结果15例山豆根中毒患儿,其中男9例,女6例,年龄3~12岁,8例以消化道症状(恶心、呕吐)起病,7例以神经系统症状(头晕、头痛)起病,所有患儿均出现不同程度的言语不清、失语、视物不清、四肢无力、走路不稳、抽搐及意识障碍等神经系统症状和体征.15例患儿均行头颅MRI检查,2例正常,13例均发现小脑齿状核病变,其中4例合并基底节区病变,1例合并额叶皮层下、脑干及双侧颞叶深部病变.予洗胃、补液利尿、促进代谢、营养神经等治疗后,14例患儿均临床治愈出院,1例遗留肌张力障碍.结论山豆根中毒多因超剂量服用,致神经系统损害多累及小脑齿状核及基底节区,行头颅MRI检查可尽早明确诊断,大部分患儿预后良好,一旦出现全身肌张力障碍,临床药物治疗效果不佳,预后不良.

关键词：山豆根中毒中枢神经系统小脑齿状核基底节儿童

婴儿痉挛症应用大剂量甲泼尼龙治疗后复发的危险因素分析

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中华实用诊断与治疗杂志 2019年第2期33卷 175-177页

作者：赵曼贾天明张晓莉李小丽王翠郭芪良郑州大学第三附属医院小儿神经内科郑州450052

目的探讨婴儿痉挛症(infantile spasms,IS)经大剂量甲泼尼龙治疗后复发的危险因素。方法应用大剂量甲泼尼龙治疗、且14d内中止痉挛发作并持续缓解时间≥28d的IS患儿78例,根据随访中(12～42个月)是否复发分为复发组30例和未复发组48例,... 详细信息

目的探讨婴儿痉挛症(infantile spasms,IS)经大剂量甲泼尼龙治疗后复发的危险因素。方法应用大剂量甲泼尼龙治疗、且14d内中止痉挛发作并持续缓解时间≥28d的IS患儿78例,根据随访中(12～42个月)是否复发分为复发组30例和未复发组48例,记录患儿性别、发病年龄、头颅MRI、缺氧史、低血糖史、发病前精神、运动发育史、应用甲泼尼龙治疗时的病程、起效时间、泼尼松口服疗程等资料,采用多因素logistic回归分析IS经大剂量甲泼尼龙治疗缓解后复发的危险因素。结果 2组发病年龄、应用甲泼尼龙治疗时病程、起效时间、发病前精神/运动发育史比较差异有统计学意义(P7d(OR=3.637,95%CI:1.058～12.506,P=0.040)、发病前精神/运动发育落后(OR=6.109,95%CI:1.063～35.090,P=0.042)是IS经大剂量甲泼尼龙治疗缓解后复发的危险因素。结论 IS非高峰年龄发病、药物起效时间晚、发病前精神/运动发育落后是经大剂量甲泼尼龙治疗缓解后复发的危险因素。

关键词：婴儿痉挛症甲泼尼龙复发危险因素