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酪蛋白激酶1ε/δ活性对生物钟节律影响的研究

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酪蛋白激酶1ε/δ活性对生物钟节律影响的研究

作者：郭改丽安徽大学

学位级别：硕士

哺乳动物生物钟包括核心生物钟（SCN）和外周生物钟（肝脏、脾和肾脏等）共同维持机体的运行。哺乳动物细胞中的CK1ε和CK1δ蛋白属于酪蛋白激酶家族。CK1ε/CK1δ将ATP上的γ磷酸基团转移到底物蛋白上的丝氨酸、苏氨酸残基上,生成磷酸... 详细信息

哺乳动物生物钟包括核心生物钟（SCN）和外周生物钟（肝脏、脾和肾脏等）共同维持机体的运行。哺乳动物细胞中的CK1ε和CK1δ蛋白属于酪蛋白激酶家族。CK1ε/CK1δ将ATP上的γ磷酸基团转移到底物蛋白上的丝氨酸、苏氨酸残基上,生成磷酸化的底物蛋白和ADP。CK1ε/CK1δ在生物钟的转录-翻译反馈环路中起着重要作用,机理是磷酸化参与生物钟的蛋白如PER、CRY、BMAL1,调节蛋白活性和核定位等,进而调节生物钟通路。生物钟蛋白的突变会引起生物钟相关疾病,如PER蛋白的S662G突变引起哺乳动物早睡早起,CK1e-R178C和CK1δ-T44A突变会引起睡眠相位提前。但是CK1ε蛋白突变后酶活性的变大或变小存在争议。为进一步研究CK1e蛋白R178C突变对酶活性的影响和CK1ε/CK1δ在细胞中的作用,我们纯化CK1εTAU催化域蛋白（CK1ε-AC-TAU）并对结晶条件做筛选,准备在分子三维水平上解析CK1ε蛋白R178C突变后对酶结构的影响,但遗憾的是没有得到蛋白晶体。纯化CK1e/CK1δ/CK1εTAU N端催化域蛋白和GST-hP53蛋白,探究CK1ε/CK1δ/CK1εTAUN端催化域蛋白对GST-hP53蛋白的活性大小,对结果分析发现催化域蛋白活性由高到低依次是CK1ε-AC-WT、CK1δ-AC-WT、CK1ε-AC-TAU。在 UPLC 实验中通过用 ATP/ADP浓度与峰面积的标准曲线计算一定峰面积下ATP/ADP的浓度,检测在一定时间内 ATP 浓度的减少量,比较 CK1ε-AC-WT/CK1δ-AC-WT/CK1ε-AC-TAU 对底物的酶活性,三种蛋白酶活结果与磷酸化结果一致。用纯化的CK1ε/CK1δ/CK1εTAU全长蛋白做自磷酸化发现CK1ε蛋白自磷酸化活性最高,CK1 εTAU蛋白最低,与催化域蛋白激酶实验中的结果吻合。进一步证实CK1ε突变为CK1εTAU后催化域的活性降低。在细胞中将编码CK1ε/CK1δ蛋白的基因（csnkle/d）敲除后细胞生物钟周期分别延长0.5h和2h,说明CK1ε/CK1δ调节细胞周期,细胞中CK1ε/CK1δ基因敲除后生物钟变长,这也证实了 CK1εTAU全长蛋白酶活性高于CK1ε蛋白。本文从分子水平上揭示了 CK1ε蛋白R178C突变后催化域蛋白活性降低,自磷酸化降低,将细胞中此基因敲除后生物钟周期变长。这让我们对睡眠相位提前和生物钟调控机制有了更深入的了解。

关键词：生物钟 CK1ε 激酶活性磷酸化自磷酸化基因编辑 UPLC

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作者：郭改丽重庆医科大学

学位级别：硕士

目的：检测耐药相关基因HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp在急性白血病(AL)患儿骨髓单个核细胞(BMMNC)中的表达,探讨其在AL治疗中的临床意义。方法：将81例急性白血病患儿作为实验组,包括初诊组(39例)、缓解组(37例)和难治复发组(5例);14... 详细信息

目的：检测耐药相关基因HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp在急性白血病(AL)患儿骨髓单个核细胞(BMMNC)中的表达,探讨其在AL治疗中的临床意义。方法：将81例急性白血病患儿作为实验组,包括初诊组(39例)、缓解组(37例)和难治复发组(5例);14例免疫性血小板减少性紫癜(ITP)患儿作为对照组。采用实时荧光定量PCR方法检测BMMNC中HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp基因的表达,比较实验组与对照组间及各实验组间表达的差异。结果：①对照组、初诊组、缓解组以及难治复发组各组中HA117、mdr、 mrp1、1rp、bcrp阳性表达率分别依次为：14.3%、35.7%、42.8%、28.6%、35.7%,38.5%、69.2%、84.6%、74.3%、59.0%;18.9%、56.8%、86.4%、89.1%、64.9%,40.0%、80.0%、100%、80.0%,80.0%。②各白血病实验组与对照组相比,HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp阳性表达率均高于对照组,难治/复发组HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp的表达率均高于初诊组及缓解组。③HA117、1rp阳性的CR1率低于阴性的CR1率(P0.05)。④在AL各危险度分组中,五种基因的表达率和表达水平均高于对照组(P0.05)。⑤ALL组与AML组五种目的基因表达水平均高于对照组(P0.05),1rp、bcrp基因ALL组表达水平高于AML组(P>0.05)。⑥五种目的基因在AL组表达水平均高于对照组(P<0.05),同时在AL组间,难治/复发组表达水平最高。HAl17在难治/复发组表达水平高于初诊组及缓解组(P<0.05);mdr1、mrp1在初诊组及难治/复发组表达均较缓解组高(P<0.05);1rp缓解组表达低于初诊组(P<0.05);bcrp难治/复发组表达高于缓解组表达(P<0.05);各基因在其余组间表达无差异。⑦直线相关分析显示,AL中HA117与mdr1、mrp1、1rp、bcrp表达无明显相关性;mdr1与mrp1、mdr1与bcrp、1rp与bcrp呈正相关(r=0.26、0.308、0.317,P<0.05)。难治/复发组中,HA117与mdr1、 mrp1、1rp及bcrp呈完全正相关。结论：①在AL中,基因HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp表达增高,尤其在难治/复发组中表达增高显著。②在AL难治/复发组,基因HA117与mdr1、mrp1、1rp及bcrp表达呈完全正相关;五种基因阳性时的CR1率均低于阴性的CR1率,提示HA117、mdr1、mrp1、1rp、bcrp均可能参与了儿童AL耐药的产生;因此HA117可作为评估化疗效果与预后的重要指标之一。

关键词：急性白血病多药耐药基因表达儿童

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哺乳动物生物钟的遗传和表观遗传研究进展

遗传 2017年第12期39卷 1122-1137页

作者：岳敏杨禹郭改丽秦曦明安徽大学健康科学研究院合肥230601 安徽大学生命科学学院合肥230601

生物钟对生物机体的生存与环境适应具有着重要意义,其相关研究近年来受到人们的广泛关注。生物钟的重要性质之一是内源节律的周期性,当前的研究认为这种周期性是由生物钟相关基因转录翻译的多反馈环路构成核心机制调控着近似24 h的节律... 详细信息

生物钟对生物机体的生存与环境适应具有着重要意义,其相关研究近年来受到人们的广泛关注。生物钟的重要性质之一是内源节律的周期性,当前的研究认为这种周期性是由生物钟相关基因转录翻译的多反馈环路构成核心机制调控着近似24 h的节律振荡。哺乳动物的生物钟系统存在一个多层次的结构,包括位于视交叉上核的主时钟和外周器官和组织的子时钟。虽然主时钟和子时钟存在的组织不同,但是参与调节生物钟的分子机制是一致的。近年来,通过正向、反向遗传学方法和表观遗传学的研究方法,对生物钟的分子机制的解析和认知愈发深入。本文在简单回顾生物钟基因发现历史的基础上,重点从遗传学和表观遗传学两个方面,从振荡周期的角度,对哺乳动物生物钟分子机制的研究进展进行了综述性介绍,以期为靶向调节生物钟来改善机体的稳态系统的研究提供参考,同时希望能促进时间生物学领域与更多其他领域形成交叉研究。

关键词：生物钟近日节律生物钟基因转录翻译反馈环路顺式作用元件转录因子表观遗传学

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谈加强我国建筑工程管理的有效方法

山西建筑 2017年第17期43卷 255-257页

作者：郭改丽太原市市政公共设施管理处山西太原030012

分析了我国建筑工程管理的主要现状及存在的问题,从进一步完善施工管理体制、提高施工人员的综合素养、加强对施工材料的监管等方面,提出了相对应的解决措施,从而确保建筑工程的施工质量。

关键词：管理体制施工材料建筑工程监理部门

单纯超声心动图引导下经皮室间隔缺损封堵术的疗效和安全性

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中华医学杂志 2017年第16期97卷 1222-1226页

作者：刘垚郭改丽欧阳文斌李慕子潘湘斌中国医学科学院阜外医院心脏外科北京100037

目的对比分析单纯超声心动图引导下经皮室间隔缺损（VSD）封堵术与传统放射线引导经皮封堵术的有效性和安全性。方法回顾性分析2014年2月至2015年2月在中国医学科学院阜外医院住院治疗，并行经皮VSD封堵术的患者临床资料，根据引导方式... 详细信息

目的对比分析单纯超声心动图引导下经皮室间隔缺损（VSD）封堵术与传统放射线引导经皮封堵术的有效性和安全性。方法回顾性分析2014年2月至2015年2月在中国医学科学院阜外医院住院治疗，并行经皮VSD封堵术的患者临床资料，根据引导方式不同分为射线引导组（n＝100）和单纯超声引导组（n＝42），记录比较两组患者一般情况、手术时间、术后并发症等发生情况。结果两组患者在年龄、性别、体重、VSD大小、左室射血分数等方面差异均无统计学意义（均P〉0.05）。射线引导组95例（95%）封堵成功，手术时间（54.7±12.5）min，封堵器直径（6.9±1.8）mm，术后出现少量残余分流4例，出现完全性左束支传导阻滞1例，术后新发三尖瓣反流6例。单纯超声引导组39例（93%）封堵成功，1例患者由于导丝无法通过缺损，中转为经胸VSD封堵术；2例患者由于残余分流〉2 mm中转为外科手术修补；手术时间（40.3±13.2）min，封堵器直径（6.5±1.2）mm；封堵术后早期出现少量残余分流4例，随访至术后1个月消失；1例患者术后出现右束支传导阻滞，患者无症状，术后3 d右束支阻滞消失。患者术后的平均随访时间为（9.3±3.6）个月，至随访结束两组患者均未出现心包积液、封堵器脱落、房室传导阻滞、主动脉瓣反流和较术前加重的三尖瓣反流等并发症。单纯超声引导组在手术耗时、封堵器直径、轻微并发症、耗材费方面均优于射线引导组（均P〈0.05）。结论单纯超声心动图引导下经皮VSD封堵术在克服放射线及造影剂损伤的同时，保持了传统经皮介入治疗微创、安全的优点，应用前景广阔。

关键词：室间隔缺损间隔封堵器超声心动描记术心血管造影术

振幅整合脑电图在预测早产儿脑损伤中的应用价值

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中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2023年第12期 27-29页

作者：郭改丽何芬王慧新疆生产建设兵团第一师医院新生儿科新疆阿克苏843000

探讨振幅整合脑电图在预测早产儿脑损伤中的应用价值。方法将2022年1月~2023年1月我院拟接受的110例患者进行研究。分组方法分为28~33+6周(早期组,50例)和34~36+6周(晚期组,60例)。然后根据有无脑损伤,将早期组和晚期组分别再分为脑损... 详细信息

探讨振幅整合脑电图在预测早产儿脑损伤中的应用价值。方法将2022年1月~2023年1月我院拟接受的110例患者进行研究。分组方法分为28~33+6周(早期组,50例)和34~36+6周(晚期组,60例)。然后根据有无脑损伤,将早期组和晚期组分别再分为脑损伤组和非脑损伤组。观察aEEG监测指标(早期组和晚期组;早期组、晚期组中的脑损伤组和非脑损伤组)。结果 aEEG监测结果显示,晚期组其连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、宽带、总分均优于早期组(P<0.05);早期组中的非脑损伤组aEEG监测结果显示,其连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、宽带、总分均优于早期组中的脑损伤组(P<0.05);晚期组中的非脑损伤组aEEG监测结果显示,其连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、宽带、总分均优于晚期组中的脑损伤组(P<0.05)。结论振幅整合脑电图在预测早产儿脑损伤中有积极的价值,通过aEEG监测结果,根据其连续性、睡眠-觉醒周期、下边界振幅、宽带、总分,可以复制早产儿脑损伤的临床诊断。

关键词：振幅整合脑电图早产儿脑损伤预测价值

单纯经胸超声心动图引导下行经皮卵圆孔未闭封堵术的临床研究

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中国循环杂志 2018年第S1期 87-88页

作者：杨滔欧阳文斌赵广智郭改丽张凤文潘湘斌中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院

目的:传统经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术是在放射线引导下完成的,该技术存在一定的放射线及造影剂损伤。本研究探讨单纯经胸超声心动图(TTE)引导下行PFO封堵术的有效性及安全性。方法:回顾性分析2016-03至2017-07期间在我院成功实施的单纯...

目的:传统经皮卵圆孔未闭(PFO)封堵术是在放射线引导下完成的,该技术存在一定的放射线及造影剂损伤。本研究探讨单纯经胸超声心动图(TTE)引导下行PFO封堵术的有效性及安全性。方法:回顾性分析2016-03至2017-07期间在我院成功实施的单纯TTE引导下经皮PFO封堵术的患者35例,其中

关键词：

单纯超声心动图引导下对孕妇行经皮二尖瓣球囊成形术一例

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中华心血管病杂志 2017年第4期45卷 329-330页

作者：刘垚胡海波李慕子岳子祺郭改丽逄坤静潘湘斌中国医学科学院北京协和医学院阜外医院心脏外科 100037

患者女性，40岁，孕28周，因“心悸、胸闷和呼吸困难2个月，加重1周”于2016年10月24日入院。

关键词：经皮二尖瓣球囊成形术超声心动图引导孕妇呼吸困难

婴幼儿重症社区获得性肺炎病情危重的实验室预测指标

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农垦医学 2018年第3期40卷 269-271页

作者：周旭晨郭改丽新疆生产建设兵团第一师医院新生儿科新疆阿克苏843000

目的:探讨婴幼儿重症社区获得性肺炎病情危重的实验室预测指标,为临床诊疗提供一定的依据。方法:收集2014年10月至2016年12月住院的208例婴幼儿重症社区获得性肺炎病例资料,按照小儿危重病例评分法将患儿分为危重组和非危重组,对可能与... 详细信息

目的:探讨婴幼儿重症社区获得性肺炎病情危重的实验室预测指标,为临床诊疗提供一定的依据。方法:收集2014年10月至2016年12月住院的208例婴幼儿重症社区获得性肺炎病例资料,按照小儿危重病例评分法将患儿分为危重组和非危重组,对可能与重症肺炎病情严重度相关的入院24h内首次实验室指标进行统计学分析。结果:单因素分析显示,危重组和非危重组间8项指标差异有统计学意义(P<0.05),包括CRP升高、代谢性酸中毒、低Na^+、血K^+异常、低Ca^(2+)、CK-MB升高、肝肾功能异常。多因素逐步logistic回归分析最终筛选出4个有统计学意义的预测指标:代谢性酸中毒、低Na^+、血K^+异常、低Ca^(2+),其优势比OR值分别为3.128,1.322,2.672,12.181。结论:婴幼儿重症社区获得性肺炎伴有代谢性酸中毒、低Na^+、血K^+异常、低Ca^(2+),提示病情危重程度高,应密切监测病情进展并及时干预,从而提高治愈率。

关键词：婴幼儿重症社区获得性肺炎预测指标