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Endorepellin和neurexin互作促进神经上皮细胞自噬并维持正常神经管发育

Science Bulletin 2024年第14期69卷 2260-2272页

作者：卢磊白梅竹郑煜芳王修坤陈仲中彭瑞 Richard H.Finnell 赵同金李承涛吴波雷云平李劲松王红艳 Shanghai Key Laboratory of Metabolic Remodeling and Health Institute of Metabolism and Integrative BiologyFudan UniversityShanghai 200438China Obstetrics&Gynecology Hospital State Key Laboratory of Genetic EngineeringFudan UniversityShanghai 200032China Key Laboratory of Multi-Cell Systems Shanghai Key Laboratory of Molecular AndrologyCAS Center for Excellence in Molecular Cell ScienceShanghai Institute of Biochemistry and Cell BiologyChinese Academy of SciencesShanghai 200031China Obstetrics&Gynecology Hospital The Institute of Obstetrics and GynecologyFudan UniversityShanghai 200090China Center for Precision Environmental Health Department of Molecular and Cellular BiologyBaylor College of MedicineHouston 77031USA Shanghai Medical College Fudan UniversityShanghai 200032China Prenatal Diagnosis Center of Shenzhen Maternity&Child Healthcare Hospital Shenzhen 518028China Children’s Hospital Fudan UniversityShanghai 201102China

Heparan sulfate proteoglycan 2(HSPG2)gene encodes the matrix protein Perlecan,and genetic inactivation of this gene creates mice that are embryonic lethal with severe neural tube defects(NTDs).We discovered rare genetic variants of HSPG2 in 10%cases compared to only 4%in controls among a cohort of 369 ***,a peptide cleaved from the domain V of Perlecan,is known to promote angiogenesis and autophagy in endothelial *** roles of enderepellin in neurodevelopment remain unclear so *** study revealed that endorepellin can migrate to the neuroepithelial cells and then be recognized and bind with the neuroepithelia receptor neurexin in *** the endocytic pathway,the interaction of endorepellin and neurexin physiologically triggers autophagy and appropriately modulates the differentiation of neural stem cells into neurons as a blocker,which is necessary for normal neural tube *** created knock-in(KI)mouse models with human-derived HSPG2 variants,using sperm-like stem cells that had been genetically edited by CRISPR/*** realized that any HSPG2 variants that affected the function of endorepellin were considered pathogenic causal variants for human NTDs given that the severe NTD phenotypes exhibited by these KI embryos occurred in a significantly higher response frequency compared to wildtype *** study provides a paradigm for effectively confirming pathogenic mutations in other genetic ***,we demonstrated that using autophagy inhibitors at a cellular level can repress neuronal ***,autophagy agonists may prevent NTDs resulting from failed autophagy maintenance and neuronal over-differentiation caused by deleterious endorepellin variants.

关键词： Neural tube defects Androgenetic haploid embryonic stem cells Basement membrane Neural stem cell Autophagy

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RNA内切酶CPSF3受E3D泛素连接酶UBE3D调控

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复旦学报（自然科学版） 2022年第1期61卷 43-51页

作者：鲁月罗婧颜璐吴宇郑煜芳复旦大学生命科学学院上海200438 复旦大学附属妇产科医院上海200011

泛素化是泛素分子在系列特殊酶作用下,对靶蛋白进行特异性修饰的过程,该过程参与细胞周期、基因表达、信号传递等几乎一切生命活动的调控,近年来成为开发新药物的新靶点。泛素化研究中,确定E3泛素连接酶和其特异性底物之间的作用是研究... 详细信息

泛素化是泛素分子在系列特殊酶作用下,对靶蛋白进行特异性修饰的过程,该过程参与细胞周期、基因表达、信号传递等几乎一切生命活动的调控,近年来成为开发新药物的新靶点。泛素化研究中,确定E3泛素连接酶和其特异性底物之间的作用是研究的重点和难点,探索底物蛋白翻译后修饰命运,对于研究E3泛素酶的修饰类型具有指示性的作用。E3D泛素连接酶基因(UBE3D)在人和小鼠中相对保守,小鼠中UBE3D纯合敲除致死,提示UBE3D在胚胎发育过程中具有重要作用。本文选用了酵母双杂交(Y2H)、亲和纯化质谱(AP-MS)及免疫共沉淀(Co-IP)3种方法,筛选出了UBE3D的候选底物切割与聚腺苷酸化因子3(CPSF3).研究中发现,过表达UBE3D可以显著上调CPSF3的蛋白表达水平,敲低UBE3D可以显著下调CPSF3蛋白的表达水平,揭示UBE3D具有稳定CPSF3的作用。细胞外源泛素化实验表明,过表达UBE3D不会改变CPSF3的蛋白泛素化水平,提示UBE3D对CPSF3的泛素化修饰可能不同于常规E3泛素连接酶。CPSF3是一种核酸内切酶,对于mRNA的成熟和基因表达至关重要。因此,UBE3D可能通过稳定CPSF3对胚胎发育起到重要作用。

关键词：泛素化 E3D泛素连接酶切割与聚腺苷酸化特异因子3 酵母双杂交免疫共沉淀

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突触形成的最初阶段至突触成熟的电生理学研究

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科学通报 1997年第20期42卷 2224-2228页

作者：谢佐平郑煜芳清华大学生物科学与技术系

突触发育是神经生物学中的一个重要课题,对发育全过程的了解必定会对了解成熟突触可塑性有重要的启示.胚胎神经肌肉接点是研究这一课题的理想标本.我们曾研究了突触形成的最初阶段,发现突触后膜能诱导突触前膜自发释放神经递质.此工作... 详细信息

突触发育是神经生物学中的一个重要课题,对发育全过程的了解必定会对了解成熟突触可塑性有重要的启示.胚胎神经肌肉接点是研究这一课题的理想标本.我们曾研究了突触形成的最初阶段,发现突触后膜能诱导突触前膜自发释放神经递质.此工作后来由Haydon等人在神经元间突触标本上重复.我们还证明突触后细胞的高频电活动能促进突触发育,而低频电活动能逆转突触发育.前者逆向信使为一种神经生长因子,后者为一氧化氮.上述工作都强调了突触后膜在发育过程中的能动作用,而不只是被前膜支配的靶标,与前膜具有复杂的双向信息交流,相互识别,相互作用,从而逐步形成特异的突触结构.本文用单通道技术研究了突触形成的全过程,强调了突触后膜能诱导突触前神经元在与后膜接触部位堆积神经递质.

关键词：成熟突触发育电生理学神经生物学

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ALS相关突变型σ1R的激活促进大鼠施旺细胞RSC96的凋亡

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复旦学报（自然科学版） 2017年第6期56卷 662-670页

作者：周梅李增民郑煜芳复旦大学生命科学学院上海200438 复旦大学发育生物学研究院上海200433 复旦大学附属妇产科医院生殖发育研究院 200090

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种渐进的致命的神经退行性疾病,症状为运动神经元损失所导致的肌肉萎缩和痉挛,大部分病人最后死于呼吸衰竭.对其致病机理的研究主要集中于对神经元的影响,而对施旺细胞在其中的作用至今仍未有报道.之前研究... 详细信息

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种渐进的致命的神经退行性疾病,症状为运动神经元损失所导致的肌肉萎缩和痉挛,大部分病人最后死于呼吸衰竭.对其致病机理的研究主要集中于对神经元的影响,而对施旺细胞在其中的作用至今仍未有报道.之前研究发现在一个青少年发病的ALS家族中,SIGMAR1基因编码区的一个碱基存在错位突变,该突变使Sigma-1型受体(σ1R)的102位氨基酸由谷氨酸(E)突变为谷氨酰胺(Q).本文通过在大鼠施旺细胞系(RSC96细胞)中过表达野生型及突变型σ1R来研究该突变对RSC96细胞凋亡的影响.实验结果表明在毒胡萝卜素(Thapsigargin)诱导的内质网压力和σ1R激动剂PRE084的刺激下,突变型σ1R使施旺细胞更倾向于凋亡,失去了对胞质Ca^(2+)调节的能力,并且对ADAM10具有更强的抑制作用.本研究提示σ1R突变也可能通过施旺细胞对ALS的病理过程起到作用.

关键词：肌萎缩性侧索硬化症 Sigma-1型受体 RSC96 细胞凋亡胞质Ca2+ 去整合素金属蛋白酶10

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小鼠大脑皮层中ADAM17表达的降低对神经元前体细胞外向迁移的抑制作用

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复旦学报（自然科学版） 2011年第5期50卷 597-604,F0002,F0003页

作者：潘乐马执行李擎瑜刘彬盖敏郑煜芳复旦大学生命科学学院生理学和生物物理学系上海200433

在发育过程中神经元前体细胞的外向迁移对于大脑皮层的多层结构建立有着重要作用.金属蛋白酶家族的成员ADAM17(A Disintegrin And Metalloprotease 17)对于多种膜蛋白的成熟释放有着重要作用,包括多个表皮生长因子受体的配体以及Notch... 详细信息

在发育过程中神经元前体细胞的外向迁移对于大脑皮层的多层结构建立有着重要作用.金属蛋白酶家族的成员ADAM17(A Disintegrin And Metalloprotease 17)对于多种膜蛋白的成熟释放有着重要作用,包括多个表皮生长因子受体的配体以及Notch等蛋白.这些底物中有多个对神经干细胞的增殖、分化、迁移都有重要作用.为了探讨ADAM17在大脑皮层发育过程中的生理作用,结合RNAi和IUE的技术,降低小鼠大脑发育阶段中ADAM17的表达.结果显示:用RNAi降低ADAM17在小鼠大脑皮层发育14—18d中的表达,会造成神经元前体细胞的外向迁移障碍,使得细胞停留在脑室下区.

关键词： ADAM17 大脑皮层发育神经元前体细胞神经元外向迁移肿瘤坏死因子α-转化酶

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HB-EGF可挽救ADAM17缺失导致的大脑皮层神经前体细胞分化迁移异常

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复旦学报（自然科学版） 2017年第5期56卷 602-609页

作者：景迎春李擎瑜刘彬郑煜芳复旦大学生命科学学院上海200438 复旦大学发育生物学研究院上海200433 复旦大学附属妇产科医院生殖发育研究院上海200090

ADAM17金属蛋白酶对多种生长因子的成熟和功能有重要作用.实验室前期研究发现ADAM17对于大脑皮层神经前体细胞的迁移分化有重要作用,本研究进一步探究ADAM17影响大脑皮层神经前体细胞的迁移分化的分子机制.在小鼠胚胎E14.5天,采用IUE技... 详细信息

ADAM17金属蛋白酶对多种生长因子的成熟和功能有重要作用.实验室前期研究发现ADAM17对于大脑皮层神经前体细胞的迁移分化有重要作用,本研究进一步探究ADAM17影响大脑皮层神经前体细胞的迁移分化的分子机制.在小鼠胚胎E14.5天,采用IUE技术用针对性shRNA降低在大脑皮层中高表达的ADAM17底物(HB-EGF,L1-CAM,NRG1)的表达,或者在敲低ADAM17的同时共表达底物质粒,在E18.5天取样切片染色观测大脑皮层神经前体干细胞的迁移分化.结果显示敲低HB-EGF表达的大脑皮层神经前体细胞迁移分化异常表型与敲低ADAM17的表型相似;过表达HB-EGF胞外段成熟蛋白可以拯救敲低ADAM17的大脑皮层神经前体细胞迁移受阻的现象.因此推论,HB-EGF是ADAM17调控大脑皮层神经前体细胞的迁移分化过程中的一个主要底物.

关键词： ADAM17 HB-EGF L1-CAM NRG1 皮层神经前体细胞辐射状迁移

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脂多糖促进的小鼠原代星形神经胶质细胞中TGF-α的释放不依赖于ADAM17的剪切作用

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复旦学报（自然科学版） 2013年第6期52卷 731-736,745页

作者：刘丽萍曹宋天祎王劲桁刘彬郑煜芳复旦大学生命科学学院生理学和生物物理学系上海200433

转化生长因子-α(TGF-α)是调控细胞生长的一种肽类生长因子.其前体pro-TGF-α是一类跨膜蛋白,在一些金属蛋白酶(如去整合素金属蛋白酶17,ADAM17)的切割作用下细胞外50个氨基酸左右的可溶性片段被释放,为成熟的TGF-α.TGF-α与其受体EGF... 详细信息

转化生长因子-α(TGF-α)是调控细胞生长的一种肽类生长因子.其前体pro-TGF-α是一类跨膜蛋白,在一些金属蛋白酶(如去整合素金属蛋白酶17,ADAM17)的切割作用下细胞外50个氨基酸左右的可溶性片段被释放,为成熟的TGF-α.TGF-α与其受体EGFR结合,激活EGFR下游信号通路,该通路对星形胶质细胞的生长和增殖有重大的影响.一定剂量的脂多糖(LPS)能够促进星形胶质细胞的增殖和活化,但脂多糖激活星形胶质细胞的途径并不清楚.实验发现,在原代星形胶质细胞中,1μg/mL的LPS作用1h,就能显著提高TGF-α的释放.相反,1μg/mL的LPS不影响人胶质瘤细胞系U251和中国仓鼠肺细胞CHL中TGF-α的释放,表明原代细胞对LPS的刺激作用更为敏感.金属蛋白酶抑制剂GM6001对LPS诱导的原代星形胶质细胞TGF-α释放增加作用无显著抑制,表明这种促进释放作用是不依赖于ADAM17的.在原代星形胶质细胞中,1μg/mL的LPS作用48h对ADAM17的mRNA表达无影响;而在U251细胞中,1μg/mL的LPS作用48h能够显著提高ADAM17蛋白的表达.不同于胶质瘤细胞,LPS对于原代星形胶质细胞的活化可能是通过直接促进TGF-α的释放来完成,且此释放不依赖于ADAM17.

关键词： LPS TGF-α ADAM17 原代星形胶质细胞 U251

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miR-197结合HNRNPD的5'UTR区上调其蛋白表达

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复旦学报（自然科学版） 2021年第1期60卷 47-57,64页

作者：罗婧杨丝雨吴宇王雨萌郑煜芳复旦大学生命科学学院发育生物学研究所上海200433 复旦大学附属妇产科医院上海200011

microRNA介导的基因调节在发育和疾病调控中都发挥了重要的作用.我们实验室前期研究发现miR-197可以调节神经干细胞分化.在本研究中,我们利用生物信息学数据库分析发现了9个miR-197的候选靶基因.qRT-PCR结果表明miR-197能下调其中8个基... 详细信息

microRNA介导的基因调节在发育和疾病调控中都发挥了重要的作用.我们实验室前期研究发现miR-197可以调节神经干细胞分化.在本研究中,我们利用生物信息学数据库分析发现了9个miR-197的候选靶基因.qRT-PCR结果表明miR-197能下调其中8个基因的表达,但是显著上调了异质核糖核蛋白(Heterogeneous Nuclear RiboNucleoProtein,HNRNP)D0基因(HNRNPD)的表达.我们进一步实验发现,这种上调是通过miR-197与HNRNPD的5'UTR而不是3'UTR区的相互作用实现的.RNA pull-down实验证实miR-197的确与HNRNPD的5'UTR之间存在互补配对.并且敲低Ago2可以阻断miR-197介导的HNRNPD的上调,说明Ago2对于miR-197上调HNRNPD是必需的.已知HNRNPD能通过与AU-Rich Elements(AREs)结合来调控mRNA的降解.我们利用AutDB、SZDB和OMIM等多个数据库分析了几种神经发育障碍疾病(如自闭症和严重的智力障碍)的相关基因,发现这些基因含有比全基因组中更高比例的ARE-mRNA.因此,miR-197和HNRNPD在调节神经发育和相关疾病中可能具有重要作用.

关键词： miR-197 异质核糖核蛋白D0 5'UTR

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Notch信号通路基因JAG1、ADAM17和ADAM10与先天性心脏病(CHD)的相关性

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复旦学报（医学版） 2014年第6期41卷 734-741页

作者：王博石郑煜芳王红艳蔡春泉复旦大学生命科学学院遗传学系上海200433 天津市儿童医院外科天津300074

目的探索Notch通路的配体JAG1和限速酶ADAM10和ADAM17与先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)发病的相关性。方法选取来自山东、上海两地的1 053例CHD患者血液样本和1 000例对照样本,对这3个基因的5′启动子区和3′-UTR区进行了... 详细信息

目的探索Notch通路的配体JAG1和限速酶ADAM10和ADAM17与先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)发病的相关性。方法选取来自山东、上海两地的1 053例CHD患者血液样本和1 000例对照样本,对这3个基因的5′启动子区和3′-UTR区进行了全测序,并进行统计分析及简要功能验证。结果检测到7个SNP(含2个新发SNP位点Ch2:9695908T/C和Ch20:10655928T/C)和1个单倍型组合具有显著性频率差异。双荧光素酶报告基因试验表明其中ADAM17启动子区的rs3811592Mrs13415726Mrs3811591M这个连锁单倍型可显著下调基因表达;而JAG1启动子区的rs7264849M则可显著上调基因表达。结论这些SNP突变可能影响Notch信号的强弱,从而与心脏发育异常相关。

关键词：先天性心脏病(CHD) Notch信号通路 JAG1 ADAM17 ADAM10

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MECP2基因甲基化和羟甲基化水平的性别差异研究

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中国循证儿科杂志 2016年第2期11卷 137-141页

作者：刘亚卉郑煜芳刘星王红艳蔡春泉复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室--现代人类学教育部重点实验室上海200433 生物芯片上海国家工程研究中心上海201203 天津市儿童医院外科天津300074

目的探讨MECP2在不同性别脑组织中是否有表达差异,从而与孤独症等疾病的性别差异相关。方法利用4例非疾病流产胎儿脑标本,采用酚氯仿方法提取基因组DNA。在Meth Primer在线软件上检测MECP2基因-1 000 bp至+1 200 bp区间的CpG岛。甲基化... 详细信息

目的探讨MECP2在不同性别脑组织中是否有表达差异,从而与孤独症等疾病的性别差异相关。方法利用4例非疾病流产胎儿脑标本,采用酚氯仿方法提取基因组DNA。在Meth Primer在线软件上检测MECP2基因-1 000 bp至+1 200 bp区间的CpG岛。甲基化检测采用亚硫酸氢盐修饰后测序法(使用EZ DNA Methylation-gold^(TM)Kit试剂盒)。对于超声断裂后的基因组DNA,用基因组羟甲基化试剂盒(diagenode,h Me DIP kit)进行ChIP反应。反转录cDNA采用Fast Quant RT Kit(With gDNase)试剂盒,定量PCR检测MECP2表达量采用SuperReal PreMix Plus(SYBR Green)试剂盒。结果标本1男,重量106 g,长度17.4 cm;标本2女,重量100 g,长度19.1 cm;标本3男,重量500 g,长度28.3 cm;标本4女,重量510 g,长度31.5 cm。MECP2表达量男性胚胎(标本1=0.0367,标本3=0.0155)高于女性胚胎(标本2=0.0177,标本4=0.0088)。MECP2的甲基化水平女性个体平均1条X染色体上MECP2的甲基化程度显著高于男性,特别是在启动子的核心区域-309 bp至-179 bp,男性MECP2上几乎没有甲基化,而羟甲基化水平男性高于女性。结论男性MECP2基因的DNA修饰促进其表达,可能提高了男性胚胎对MECP2基因突变的易感性,从而影响MECP2基因突变导致的患病人群的性别差异。

关键词： MECP2基因甲基化羟甲基化

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