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网络药理学分析三氯生对非酒精性脂肪性肝病的治疗作用

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中国医学科学院学报 2022年第2期44卷 253-261页

作者：左超孙东雷赵田禾王静静张遵真四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院劳动卫生与环境卫生学系成都610041

目的预测三氯生治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用,为深入研究三氯生改善NAFLD的靶点与机制提供线索。方法采用网络药理学的方法获取三氯生作用靶点和NAFLD疾病靶点,映射得到三氯生与NAFLD共同靶点;构建共同靶点的蛋白质网络图,计算D... 详细信息

目的预测三氯生治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用,为深入研究三氯生改善NAFLD的靶点与机制提供线索。方法采用网络药理学的方法获取三氯生作用靶点和NAFLD疾病靶点,映射得到三氯生与NAFLD共同靶点;构建共同靶点的蛋白质网络图,计算Degree值筛选出三氯生改善NAFLD的潜在靶点,利用分子对接技术验证三氯生与潜在靶点的结合性,并通过基因本体(GO)分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析预测三氯生治疗NAFLD关键靶点。采用高脂饲料喂养C57BL/6J雄鼠12周建立NAFLD模型后使用400 mg/(kg·d)剂量的三氯生灌胃8周,使用HE和油红O染色分别观察小鼠肝组织病理变化和脂肪沉积情况,采用蛋白质免疫印迹法检测肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)蛋白表达水平的变化。结果网络药理学初步预测到34个三氯生与NAFLD的共同靶点,蛋白质网络分析显示白蛋白(ALB)、丝裂原激活蛋白激酶8(MAPK8)、PPARα、脂肪酸合成酶等19个靶点Degree值高于平均值,可能是三氯生治疗NAFLD的潜在靶点;分子对接显示19个靶点中ALB、MAPK8、PPARα与三氯生结合能最低;KEGG分析结果显示靶点富集于过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路,ALB、MAPK8并未参与。实验结果显示三氯生减少NAFLD小鼠肝脏HE染色出现的气球样变和脂滴空泡,降低肝脏油红O染色的脂滴面积,提高小鼠肝脏组织中PPARα的表达水平。结论三氯生可以改善NAFLD肝脏病变,PPARα极可能是三氯生治疗NAFLD的关键靶点,可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路参与脂肪酸氧化发挥治疗NAFLD的作用。

关键词：非酒精性脂肪性肝病三氯生网络药理学治疗靶点

脂肪酸合成酶作为癌症治疗靶点的生物信息学分析

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现代预防医学 2020年第3期47卷 508-513+521页

作者：孙东雷赵田禾赵曼羽张遵真四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院

目的基于生物信息学探究脂肪酸合成酶(FASN)在癌症中的作用,为将FASN作为肿瘤诊断生物标志物和防控靶点提供线索。方法从癌症基因组图谱TCGA数据库中获取10 967份样本资料,采用cBioPortal和GEPIA肿瘤基因分析工具,探究FASN基因在癌症病... 详细信息

目的基于生物信息学探究脂肪酸合成酶(FASN)在癌症中的作用,为将FASN作为肿瘤诊断生物标志物和防控靶点提供线索。方法从癌症基因组图谱TCGA数据库中获取10 967份样本资料,采用cBioPortal和GEPIA肿瘤基因分析工具,探究FASN基因在癌症病人中的序列变化和表达情况,并进一步分析FASN在肿瘤组织和正常组织间的表达差异;从GEO数据库获取非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病人的样本数据,分析FASN在NAFLD诱发肝细胞癌疾病进程中的作用;采用String数据库检索FASN相关蛋白并进行富集功能注释。结果 FASN基因在10 967份癌组织样本中的改变率为4.60%,在肝细胞癌、膀胱癌等多种实体瘤中表达上升;FASN在NAFLD组和对照组的表达值为9.78±0.74和8.99±1.21(P<0.05),在重度脂肪变性和轻度脂肪变性患者的表达值为791.89±420.59和562.85±432.87(P<0.05);FASN相关蛋白的生物学功能主要为介导蛋白间结合、调节催化酶活性以及调控能量代谢。结论 FASN与多种癌症的发生发展密切相关,靶向抑制FASN有希望成为肝细胞癌的治疗策略。

关键词：脂肪酸合成酶癌症肝细胞癌非酒精性脂肪性肝病生物信息学

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正确解读大数据在流行病学病因研究中的作用

现代预防医学 2018年第6期45卷 961-963+973页

作者：赵田禾孙东雷张遵真四川大学华西公共卫生学院(华西第四医院)

大数据资料由于具有海量性和全面性等优势,能够弥补关联研究中小样本资料的不足,在流行病学的病因分析中扮演着重要的角色。然而,若误解研究本身的生物学意义,忽略了各类偏倚和混杂因素,高估了数据质量等本质特征,或者忽视了流行病学中... 详细信息

大数据资料由于具有海量性和全面性等优势,能够弥补关联研究中小样本资料的不足,在流行病学的病因分析中扮演着重要的角色。然而,若误解研究本身的生物学意义,忽略了各类偏倚和混杂因素,高估了数据质量等本质特征,或者忽视了流行病学中因果关系判断的基本要素,盲目应用大数据难以实现病因分析的预期目标,甚至沦为"数字游戏"而误导读者。本文将从选题合理性、偏倚和混杂因素、因果推断逻辑性和原始数据质量4个方面重点论述大数据在流行病学病因分析中存在的问题,呼吁人们应用批判的眼光理性看待大数据科研结果。

关键词：大数据流行病学观察性研究病因分析问题

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三氯生的致突变性和致癌作用研究进展

现代预防医学 2019年第4期46卷 602-604+612页

作者：孙东雷赵田禾张遵真四川大学华西公共卫生学院(华西第四医院)

目的澄清三氯生的致突变性和致癌作用。方法以"三氯生"、"致突变性"和"致癌作用"作为CNKI数据库的检索关键词;以"triclosan"、"mutagenicity"和"carcinogenicity"作为关键词在Pubmed数据库中检索相关文献。结果鼠伤寒沙门菌细菌回复突... 详细信息

目的澄清三氯生的致突变性和致癌作用。方法以"三氯生"、"致突变性"和"致癌作用"作为CNKI数据库的检索关键词;以"triclosan"、"mutagenicity"和"carcinogenicity"作为关键词在Pubmed数据库中检索相关文献。结果鼠伤寒沙门菌细菌回复突变试验和哺乳动物细胞基因突变试验显示,三氯生不会引起原核生物和真核生物基因突变;彗星和微核试验显示,三氯生不具有致哺乳动物DNA损伤和染色体畸变作用;现有资料不足以支持三氯生暴露会直接引起人体罹患肿瘤。结论三氯生对细菌、哺乳动物和人都不具有致突变性和致癌性,为三氯生的科学管理与合理使用提供了依据。

关键词：三氯生致突变作用 DNA损伤染色体畸变致癌性

XRCC1多态性与子宫内膜异位症及卵巢癌易感性的Meta分析

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现代预防医学 2017年第23期44卷 4395-4401页

作者：赵田禾彭迪王里晋张遵真四川大学华西公共卫生学院(华西第四医院)

目的研究X射线交错互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing group 1,XRCC1)多态性与子宫内膜异位症(Endometriosis,EMS)和卵巢癌易感性的关系。方法全面检索数据库,收集有关XRCC1多态性与EMS和卵巢癌发病相关的病例对照研究,采... 详细信息

目的研究X射线交错互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing group 1,XRCC1)多态性与子宫内膜异位症(Endometriosis,EMS)和卵巢癌易感性的关系。方法全面检索数据库,收集有关XRCC1多态性与EMS和卵巢癌发病相关的病例对照研究,采用Stata12.0进行Meta分析。结果共纳入9项研究(EMS:病例561例,对照557例;卵巢癌:病例1 087例,对照1 446例)。XRCC1 Arg194Trp多态性与EMS和卵巢癌易感性无关;XRCC1 Arg399Gln多态性与EMS和卵巢癌易感性有关(隐性模型AA ***:OR=1.65,95%CI:1.02~2.67,P=0.042和纯合子模型AA ***+GG:OR=1.76,95%CI:1.03~3.02,P=0.039)。亚组分析提示,XRCC1 Arg194Trp多态性与EMS易感性有关(等位基因模型T vs.C:OR=1.48,95%CI:1.03~2.14,P=0.036);XRCC1 Arg399Gln多态性与EMS易感性有关(隐性模型AA ***:OR=2.16,95%CI:1.19~3.93,P=0.011和纯合子模型AA ***+GG:OR=2.37,95%CI:1.07~5.23,P=0.033);但是XRCC1两位点基因多态性与卵巢癌易感性无关。结论 XRCC1 Arg399Gln多态性与EMS和卵巢癌易感性有关。

关键词： XRCC1 多态性子宫内膜异位症卵巢癌易感性 meta分析

YTH结构域家族蛋白2对砷诱导皮肤角质细胞恶性表型的影响

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现代预防医学 2023年第9期50卷 1694-1699+1728页

作者：张乾满瑾孙东雷赵田禾张遵真四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院劳动卫生与环境卫生学系

目的探究YTH结构域家族蛋白2(YTH domain family protein 2,YTHDF2)对砷诱导皮肤角质细胞恶性表型的作用，为砷致皮肤癌的机制提供新视角。方法以正常皮肤角质Ha Cat细胞和1μM亚砷酸钠连续染毒50代的恶性转化Ha Cat细胞（Ha Cat-T）... 详细信息

目的探究YTH结构域家族蛋白2(YTH domain family protein 2,YTHDF2)对砷诱导皮肤角质细胞恶性表型的作用，为砷致皮肤癌的机制提供新视角。方法以正常皮肤角质Ha Cat细胞和1μM亚砷酸钠连续染毒50代的恶性转化Ha Cat细胞（Ha Cat-T）为研究对象，采用免疫印迹实验检测YTHDF2蛋白在Ha Cat-T和Ha Cat细胞的表达水平。si RNA沉默Ha Cat-T细胞YTHDF2基因表达，CCKc-8实验、平板划痕愈合实验、Transwell实验以及流式细胞术检测YTHDF2敲低后Ha Cat-T细胞增殖、迁移、侵袭能力以及凋亡水平的变化，采用t检验分析组间差异。结果相比于Ha Cat细胞，Ha Cat-T细胞YTHDF2蛋白表达水平增高1.37倍（t=12.238,P<0.001）。si RNA干扰有效降低了Ha Cat-T细胞中44.40%(t=6.423,P=0.003)YTHDF2蛋白表达；敲低YTHDF2后，Ha Cat-T细胞增殖能力相比于未敲低的Ha Cat-T细胞在24、48和72 h分别降低32.17%(t=7.980,P=0.001)、35.18%(t=6.928,P=0.002)和41.61%(t=10.910,P<0.001)；划痕实验表明YTHDF2敲低组的Ha Cat-T细胞相对迁移能力降低为未敲低组细胞的47.9%(t=6.288,P=0.003)；在Transwell实验中，YTHDF2敲低组细胞的Ha Cat-T细胞穿膜数量为（114.7±9.96）个，显著低于对照组细胞[（213.3±16.51）个，t=5.119,P=0.007]。此外，YTHDF2敲低组Ha Cat-T细胞凋亡率为(39.66±0.41)%，明显高于未敲低组[(19.21±1.23)%,t=15.760,P<0.001]。结论 YTHDF2可以促进砷诱导的皮肤角质细胞的增殖、迁移、侵袭能力和抑制细胞凋亡水平，可能是砷诱导皮肤角质细胞发生恶性转化的重要调控因子。

关键词： YTHDF2 砷人源性皮肤角质细胞细胞恶性转化

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三氯生抑制肝细胞脂肪酸合成酶的作用研究

现代预防医学 2020年第18期47卷 3395-3398+3402页

作者：孙东雷赵田禾左超张遵真四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院

目的探究三氯生对肝细胞内脂肪酸合成酶的抑制作用,为三氯生治疗肝细胞癌和肝脏脂代谢异常相关疾病提供线索。方法以人源性正常肝L02细胞为研究对象,用2.5、5.0和7.5μM的三氯生处理肝L02细胞24 h,采用MTT试验检测细胞存活率,用实时荧... 详细信息

目的探究三氯生对肝细胞内脂肪酸合成酶的抑制作用,为三氯生治疗肝细胞癌和肝脏脂代谢异常相关疾病提供线索。方法以人源性正常肝L02细胞为研究对象,用2.5、5.0和7.5μM的三氯生处理肝L02细胞24 h,采用MTT试验检测细胞存活率,用实时荧光定量PCR法和Western blot法分别检测脂肪酸合成酶mRNA和蛋白质水平,尼罗红染色法测定细胞内脂含量,单因素方差分析进行多组间的比较,α=0.05。结果与对照组比较,2.5、5.0、7.5μM的三氯生处理L02细胞后细胞存活率分别为92.28%、83.44%和78.33%(P<0.05),脂肪酸合成酶m RNA表达减少至79.59%、68.06%和58.21%(P<0.05),蛋白表达为84.94%、72.46%和57.45%(P<0.05),细胞内脂肪含量降低为89.04%、78.77%和67.87%(P<0.05)。结论三氯生可以有效抑制肝细胞内脂肪酸合成酶m RNA和蛋白表达,同时显著减少细胞内脂含量,为将三氯生用于治疗脂肪酸合成酶高表达的癌症和脂代谢异常相关疾病提供了实验依据。

关键词：三氯生脂肪酸合成酶肝细胞脂肪合成药物研发

中药干预PM2.5所致呼吸系统和心血管系统损伤的研究现状

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中药药理与临床 2018年第3期34卷 188-192页

作者：王李晋赵田禾胡竟一唐丽燕张春梅李东晓四川大学华西公共卫生学院成都610041 四川省中医药科学院成都610041

细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)可吸附重金属、多环芳烃等多种有害物质,并可在吸入呼吸道后通过肺泡入血而损及全身多个系统,最常表现为呼吸系统和心血管系统相关发病率和死亡率增高,但目前除对PM2.5进行物理隔离外,尚没有更... 详细信息

细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)可吸附重金属、多环芳烃等多种有害物质,并可在吸入呼吸道后通过肺泡入血而损及全身多个系统,最常表现为呼吸系统和心血管系统相关发病率和死亡率增高,但目前除对PM2.5进行物理隔离外,尚没有更好的办法应对PM2.5损伤。中医药在此方面显示出潜在价值,通过中药对PM2.5所致呼吸系统和心血管系统损伤进行干预在近年来受到重视并开展了一些研究,研究对象包括中药复方、中药提取物及中药所含单体成分。本文就相关报道进行综述,以期展示现有研究的整体状况,并为后续研究提供借鉴。

关键词： PM2.5 中药呼吸系统心血管系统

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N~6-甲基腺苷参与砷致人体肺癌过程的生物信息学分析

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现代预防医学 2019年第3期46卷 552-557页

作者：赵田禾孙东雷李欣洋张遵真四川大学华西公共卫生学院(华西第四医院)

目的探究N6-甲基腺苷(m6A)修饰参与人体砷暴露致肺癌的可能性,为m6A修饰在预防与控制砷致癌的作用及机制研究提供线索。方法从GEO数据库获取29份饮水砷暴露志愿者RNA表达谱数据与氧化应激的人源细胞样本表达谱数据,采用差异基因分析工具... 详细信息

目的探究N6-甲基腺苷(m6A)修饰参与人体砷暴露致肺癌的可能性,为m6A修饰在预防与控制砷致癌的作用及机制研究提供线索。方法从GEO数据库获取29份饮水砷暴露志愿者RNA表达谱数据与氧化应激的人源细胞样本表达谱数据,采用差异基因分析工具GEO2R筛选差异表达基因,并通过Clue GO和DAVID系统对差异表达基因进行功能注释;从癌症基因组图谱数据库获取59份正常志愿者基因表达谱数据与515份肺腺癌患者基因表达谱数据,采用Ualcan分析系统对肺腺癌患者m6A相关酶的表达水平以及预后进行分析。结果 RNA代谢过程与甲基转移酶活性分别是砷暴露差异表达基因的生物过程和分子功能;转录调节是砷暴露与其公认机制氧化应激共同的差异表达基因的生物过程;相比于健康志愿者,m6A甲基化酶(METTL3)与介导m6A修饰基因翻译的m6A结合蛋白(YTHDF1)在早期肺腺癌患者的表达明显升高(P <0. 05),同时,其他m6A甲基化酶(METTL14与WTAP)与去甲基化酶(FTO)明显下调(P <0. 05); m6A去甲基化酶FTO表达水平的高低与肺腺癌患者的预后密切相关(P <0. 05)。结论 m6A修饰可能参与人体砷暴露致肺癌的过程并受到m6A甲基化酶、去甲基化酶与m6A结合蛋白的影响。

关键词： N6-甲基腺苷砷肺癌生物信息学分析