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糖脂消对胰岛素抵抗性高血压大鼠作用效应及机制的实验研究

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糖脂消对胰岛素抵抗性高血压大鼠作用效应及机制的实验研究

作者：赵旭燕天津医科大学

学位级别：硕士

目的观察糖脂消对胰岛素抵抗性高血压大鼠的作用效应，初步探讨其作用机制。方法 4—5周龄雄性SD大鼠，喂以高果糖饲料造成胰岛素抵抗性高血压大鼠模型，然后随机将其分为4组，分别喂高果糖饲料及高果糖加高、中、低剂量的糖脂消4周... 详细信息

目的观察糖脂消对胰岛素抵抗性高血压大鼠的作用效应，初步探讨其作用机制。方法 4—5周龄雄性SD大鼠，喂以高果糖饲料造成胰岛素抵抗性高血压大鼠模型，然后随机将其分为4组，分别喂高果糖饲料及高果糖加高、中、低剂量的糖脂消4周。于第4周末腹主动脉取血，用放免法测定血清胰岛素、瘦素水平;用稳态模型(HOMA)评估胰岛素抵抗(IR);用酶法测定血清葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白浓度;用原子吸收光谱分析法测定红细胞内钙、镁，并对检测的指标进行相关性分析。结果 1．高果糖饲料喂养大鼠，与普饲对照组相比，其收缩压、血清胰岛素和HOMA-IR明显升高，并具有统计学意义(p＜0.01，p＜0.01，p＜0.05)，血糖浓度无变化(p＜0.05);血清瘦素、胆固醇和甘油三酯水平升高(p＜0.05，p＜0.05，p＜0.05)，高密度脂蛋白水平降低(p＜0.01)。 2．高果糖饲料组中，HOMA-IR与收缩压、血清瘦素水平、甘油三酯和红细胞内钙呈显著正相关(p＜0.05—p＜0.001);与高密度脂蛋白和红细胞内镁呈显著负相关(p＜0.05，p＜0.05);与胆固醇无相关性(p＜0.05)。 3．高果糖饲料组中，血清瘦素水平与收缩压、血清胰岛素、HOMA-IR和甘油三酯呈显著正相关(p＜0.05—p＜0.001);与血糖、胆固醇、高密度脂蛋白和红细胞内钙、镁无相关性(p＜0.05)。 4．中剂量糖脂消组大鼠血清胰岛素、瘦素水平和HOMA-IR与模型对照组相硕士研究生学位论文比显著降低(尽0.05，坏0.05，尽0.05)，而低、高剂量组虽有同样趋势，但未显示统计学差异(P>0.05)。5.低、中剂量糖脂消组大鼠血清甘油三酷水平与模型对照组相比均降低(尽0.05，坏0.05)，高剂量组有下降趋势，但无统计学差异(户0.05);与模型对照组比较，中剂量糖脂消组大鼠血清胆固醇水平降低(P0.05)。7.用药各组大鼠血压与模型对照组比较，均有下降趋势，但均无统计学意义 (P>0.05)。8.用药各组大鼠血糖与模型对照组比较，均无统计学差异(沪0.05)。结论1.高果糖饲料喂养SD大鼠能形成胰岛素抵抗性高血压，并有高瘦素血症，脂代谢紊乱。2.高果糖饲料喂养大鼠其高血压形成与胰岛素抵抗、高瘦素血症有关。3.糖脂消能有效改善胰岛素抵抗，调节血脂异常，并有一定的降压作用。4.糖脂消的作用机制可能与改善胰岛素抵抗，降低瘦素水平，调节细胞内钙、镁离子浓度异常有关。

关键词：瘦素胰岛素抵抗高血压血脂大鼠模型糖脂消

Obatoclax与化疗药物联用对食管癌的体外协同抗肿瘤作用及其机制研究

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Obatoclax与化疗药物联用对食管癌的体外协同抗肿瘤作用及其机制...

作者：赵旭燕南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景：食管癌是人类常见的恶性肿瘤,在我国其发病率在各类恶性肿瘤中排行第5,其死亡率则居第4位,严重威胁着人们的生命和健康。因食管癌早期症状不明显,且容易与其他消化系统病变混淆,故大部分患者就诊时已经发展成为中晚期或播散期... 详细信息

研究背景：食管癌是人类常见的恶性肿瘤,在我国其发病率在各类恶性肿瘤中排行第5,其死亡率则居第4位,严重威胁着人们的生命和健康。因食管癌早期症状不明显,且容易与其他消化系统病变混淆,故大部分患者就诊时已经发展成为中晚期或播散期,错过了手术治疗的最佳时间,因此放化疗是针对大部分食管癌患者的主要治疗手段。在临床治疗中,肿瘤细胞会对诸如顺铂、奥沙利铂及5-氟尿嘧啶等传统的一线化疗药物产生耐药,导致治疗的失败。因此,新药物及新治疗方案的开发于研究显得尤为重要。随着对致癌因子及肿瘤发生发展过程中相关信号通路研究的不断深入,有研究发现,Bcl-2家族蛋白在肿瘤细胞中存在异常表达的现象,与肿瘤细胞规避凋亡相关。为了克服肿瘤细胞规避凋亡的这一特性,研究者们开发了包括ABT-263、ABT-199及Obatoclax在内的一系列基于BH3模拟物设计的Bcl-2家族蛋白抑制剂。其中ABT-263可与Bcl-2、Bcl-xL及Bcl-w结合,诱导细胞发生凋亡和周期阻滞。ABT-199是在ABT-263基础上设计的可以靶向结合Bcl-2蛋白小分子抑制剂。Obatoclax可以竞争性地与抗凋亡蛋白疏水区域结合,减少抗凋亡蛋白的表达,诱导凋亡。同时Obatoclax通过减少溶酶体组织蛋白酶的表达影响溶酶体对自噬体的降解,进而抑制自噬。临床前实验结果表明,Obatoclax对包括急性髓系白血病、慢性粒细胞性白血病及淋巴瘤在内的各种血液性恶性肿瘤及肺癌、前列腺癌及大肠癌等实体瘤都有较好的治疗结果。大量研究表明,肿瘤细胞的存活及转移高度依赖于正常的蛋白质降解途径。而泛素化蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞体内降解蛋白质的主要途径之一,参与细胞周期、DNA修复、细胞黏附及细胞凋亡等生命过程。鉴于蛋白酶体系统在肿瘤发生发展中的重要作用,蛋白酶体抑制剂逐渐成为抗肿瘤药物的研究热点。三肽基乙醛(MG-132)通过阻止26S蛋白酶体对泛素化靶蛋白的降解及抑制20S蛋白酶体中类糜蛋白酶的活性阻断泛素化蛋白酶体系统。已有研究证明,MG-132具有抗肿瘤作用,其可诱导HL-60细胞发生G2/M期阻滞,可抑制NRK-49F细胞增殖并诱导凋亡,在淋巴细胞中通过周期阻滞及线粒体去极化诱导凋亡发挥作用。不管是传统的化疗药物还是新开发出的Bcl-2蛋白抑制剂亦或者是蛋白酶体抑制剂,在使用其进行治疗或临床试验的过程中,耐药性的出现成为其治疗失败或药物活性低的主要原因之一。顺铂耐药的细胞中存在Bcl-2过表达的现象,而Bcl-xL/Mcl-1的下调则可以增加细胞对顺铂及奥沙利铂的敏感性。同时有研究表明,顺铂和奥沙利铂会诱导肿瘤细胞发生自噬,这也是它们发生耐药的重要原因之一,因为自噬通过降解破损细胞器等途径为肿瘤细胞的自我更新提供原料和能量。众多的研究表明自噬抑制剂可增加肿瘤细胞对顺铂及奥沙利铂的敏感性,也进一步证明了顺铂与奥沙利铂的耐药与其诱导的自噬相关这一观点。在ABT-263及ABT-199耐药的细胞中都存在Mcl-1过表达的现象。通过药物干扰的方法下调Mcl-1蛋白的表达后,可以增加ABT-199及ABT-263对肿瘤细胞的杀伤作用。这说明Mcl-1的过表达与ABT-263及ABT-199的耐药相关。蛋白酶体抑制剂在抑制蛋白酶体功能的同时会诱导自噬,因为自噬与蛋白酶体以互补的方式互相调节和影响。自噬抑制剂3-MA并不能中和蛋白酶体抑制剂诱导的细胞毒性作用,而通过RNA干扰技术敲低自噬相关基因抑制自噬后,可增加肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。这说明蛋白酶体抑制剂作用后诱导的自噬对细胞起保护作用,利于肿瘤细胞规避死亡,而抑制自噬则可以成为克服蛋白酶体抑制剂耐药性的治疗策略。这些研究结果提示,抑制Bcl-2家族抗凋亡蛋白的表达及抑制自噬,能够在一定范围内克服顺铂、奥沙利铂、ABT-263、ABT-199及MG-132在应用过程中的局限性。研究目的：Obatoclax的功能与BH3-only蛋白类似,对目前已知的Bcl-2抗凋亡蛋白(Bcl-2,Bcl-xL及Mcl-1)均具有很强的抑制作用。同时,Obatoclax在食管癌细胞中抑制溶酶体组织蛋白酶的表达,抑制自噬。在本课题中,我们探索性的设计了Obatoclax分别与MG-132、ABT-199、ABT-263、顺铂及奥沙利铂联用的方案,通过MTT法及CompuSyn软件筛选确定这几种药物联合作用是否在食管癌上出现体外协同抗肿瘤作用。并对体外协同抗肿瘤作用的机制进行初步阐释和研究,为临床研究中解决药物活性低、容易耐药及相同类型药物的联合应用提供参考,也为此类药物将来在临床上联合应用提供一个概念性的验证。研究方法：***法检测化合物的细胞毒性作用不同浓度的多种化合物分别作用于人食管癌细胞EC109、CaES-17及HKESC-148 h后

关键词：食管癌 Obatoclax MG-132 体外协同抗肿瘤作用细胞凋亡周期阻滞

糖脂消对胰岛素抵抗高血压大鼠血脂水平的影响

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中成药 2005年第9期27卷 1097-1099页

作者：赵旭燕李玉明王波武警总医院心内科北京100039 武警医学院附属医院心血管病研究所天津300162 重庆大学生物工程学院重庆400044

目的观察糖脂消对胰岛素抵抗高血压大鼠血脂水平的影响,探讨其作用机制。方法用高果糖饲料喂养♂SD大鼠造成胰岛素抵抗高血压大鼠模型,然后随机将其分为高果糖饲料及高果糖加低、高剂量的糖脂消组。通过测定各组收缩压(SBP)、空腹血糖(F... 详细信息

目的观察糖脂消对胰岛素抵抗高血压大鼠血脂水平的影响,探讨其作用机制。方法用高果糖饲料喂养♂SD大鼠造成胰岛素抵抗高血压大鼠模型,然后随机将其分为高果糖饲料及高果糖加低、高剂量的糖脂消组。通过测定各组收缩压(SBP)、空腹血糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FINS)、瘦素(LP)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDLC),评估胰岛素抵抗(IR)等来探讨糖脂消对血脂水平的影响及其作用机制。结果糖脂消能有效调节血脂异常。结论糖脂消调脂的部分机理可能与其改善胰岛素抵抗,降低瘦素水平有关。

关键词：糖脂消胰岛素抵抗瘦素血脂大鼠模型

应用基因表达谱芯片研究高果糖大鼠胰岛素抵抗相关基因

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中国动脉硬化杂志 2012年第12期20卷 1103-1108页

作者：王波李玉明赵旭燕蔡绍皙贵州师范学院化学与生命科学院贵州省贵阳市550018 重庆大学生物工程学院生物力学与组织工程教育部重点实验室重庆市400044 武警医学院附属医院心血管病研究所天津市300162

目的比较正常大鼠和高果糖大鼠骨骼肌组织基因表达差异,探讨胰岛素抵抗的发病分子机制。方法实验大鼠分为正常对照组和高果糖组;从大鼠骨骼肌组织抽提mRNA,经逆转录分别用Cy3、Cy5荧光标记,获得两组动物来源cDNA探针;cDNA探针与4096条大... 详细信息

目的比较正常大鼠和高果糖大鼠骨骼肌组织基因表达差异,探讨胰岛素抵抗的发病分子机制。方法实验大鼠分为正常对照组和高果糖组;从大鼠骨骼肌组织抽提mRNA,经逆转录分别用Cy3、Cy5荧光标记,获得两组动物来源cDNA探针;cDNA探针与4096条大鼠cDNA基因表达谱芯片杂交,扫描,重复2次实验,通过计算机数据处理。结果筛选出胰岛素抵抗差异表达的基因共140条,基因上调有62条,基因下调有78条。结论从骨骼肌组织中筛选出大量的差异表达基因,这些基因可能参加了胰岛素的发生发展过程。

关键词：基因基因芯片表达谱胰岛素抵抗高果糖大鼠

基于弱磁信号的赭曲霉毒素A定量检测方法研究

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河南工业大学学报（自然科学版） 2022年第1期43卷 107-112页

作者：常鑫茹惠延波王莉赵旭燕河南工业大学电气工程学院河南郑州450001 河南工业大学机电工程学院河南郑州450001

针对目前赭曲霉毒素A(OTA)的检测方法流程烦琐、耗时长等问题,提出一种基于弱磁检测和免疫技术结合的新型OTA定量检测方法。通过在纳米磁珠(MNPs)表面修饰OTA抗体,获得具有免疫活性的磁珠抗体复合物,在亥姆霍兹线圈产生的匀强磁场下,使... 详细信息

针对目前赭曲霉毒素A(OTA)的检测方法流程烦琐、耗时长等问题,提出一种基于弱磁检测和免疫技术结合的新型OTA定量检测方法。通过在纳米磁珠(MNPs)表面修饰OTA抗体,获得具有免疫活性的磁珠抗体复合物,在亥姆霍兹线圈产生的匀强磁场下,使用磁力计对磁性层析试纸条检测线(T线)和质控线(C线)上MNPs的弱磁信号进行检测,提取T线和C线上响应磁信号的比值(T/C),分析T/C随OTA质量浓度变化的趋势并获取标准化曲线。试验结果表明:MNPs响应信号检测结果同线磁偶极子模型仿真结果基本一致,OTA质量浓度的对数与磁信号之间呈现很好的线性相关性,试纸条的定性检测限为0.10 ng/mL,定量检测限为0.32 ng/mL,线性检测范围为0.32~5 ng/mL,完成1次检测的时间仅需30 s。该检测方法可用于现场即时检测,具有很好的应用前景。

关键词：弱磁信号纳米磁珠磁性层析试纸赭曲霉毒素A 定量检测

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罗格列酮对高果糖大鼠胰岛素抵抗的影响

天津医药 2004年第4期32卷 233-234页

作者：王波李玉明赵旭燕蔡绍皙重庆大学生物工程学院 400044 武警医学院附属医院心血管病研究所

目的 :研究罗格列酮对高果糖大鼠胰岛素抵抗的影响。方法 :选择雄性SD大鼠以高果糖饲喂4周 ,用罗格列酮 (3 0mg/kg·d,n=11)治疗4周 (治疗组 ) ,测定收缩压 (SBP)、空腹血糖 (FBG)、空腹血胰岛素 (FINS)、瘦素 (LP) ,用稳态模型 (HOMA)... 详细信息

目的 :研究罗格列酮对高果糖大鼠胰岛素抵抗的影响。方法 :选择雄性SD大鼠以高果糖饲喂4周 ,用罗格列酮 (3 0mg/kg·d,n=11)治疗4周 (治疗组 ) ,测定收缩压 (SBP)、空腹血糖 (FBG)、空腹血胰岛素 (FINS)、瘦素 (LP) ,用稳态模型 (HOMA)评估胰岛素抵抗 (IR) ,并与模型组和对照组比较。结果 :模型组大鼠SBP、LP、FINS、IR明显高于对照组 (P<0.01) ;治疗组大鼠LP、FINS、IR明显低于模型组 (P<0.01) ,与对照组相比差别无统计学意义。结论 :罗格列酮能降低胰岛素和瘦素水平 ,改善高果糖饲养大鼠的胰岛素抵抗。

关键词：罗格列酮高果糖大鼠胰岛素抵抗收缩压空腹血糖

普罗布考、厄贝沙坦对自发性高血压大鼠糖代谢及血清脂联素的影响

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中华高血压杂志 2011年第12期19卷 1154-1157页

作者：杨宁付莉赵旭燕姜铁民李玉明武警医学院附属医院心内科天津300162 武警总医院心内科

目的探讨抗氧化剂普罗布考、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(AT1R)厄贝沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)胰岛素抵抗及血清脂联素的影响。方法 SHR40只随机分为4组,对照组(n=10)、普罗布考组[61mg/(kg.d),n=10]、厄贝沙坦组[50mg/(kg.d),n=10]、... 详细信息

目的探讨抗氧化剂普罗布考、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(AT1R)厄贝沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)胰岛素抵抗及血清脂联素的影响。方法 SHR40只随机分为4组,对照组(n=10)、普罗布考组[61mg/(kg.d),n=10]、厄贝沙坦组[50mg/(kg.d),n=10]、联合用药组(普罗布考+厄贝沙坦,n=10);另设同种系雄性WKY大鼠为对照(n=5)。采用灌胃法给药12周,给药结束后,用生化方法测定糖代谢指标,ELISA方法测定血清脂联素含量。结果 SHR和WKY大鼠空腹血糖水平未见明显差异,SHR空腹胰岛素水平高于WKY组[对照组(15.03±3.72)比(11.31±2.53)mU/L;普罗布考组(16.40±3.64)比(11.31±2.53)mU/L;厄贝沙坦组(15.09±3.08)比(11.31±2.53)mU/L;联合用药组(14.34±3.07)比(11.31±2.53)mU/L),均P<0.05]。SHR之间空腹胰岛素水平差异无统计学意义;OGTT结果显示普罗布考组及对照组大鼠30min血糖水平[(12.23±0.71)比(10.52±0.87)mmol/L;(12.57±1.00)比(10.52±0.87)mmol/L,均P<0.01]、120min血糖水平[(8.72±1.18)比(7.28±0.89)mmol/L;(8.78±1.29)比(7.28±0.89)mmol/L,均P<0.01]高于厄贝沙坦组;普罗布考组、厄贝沙坦组及联合用药组脂联素水平高于对照组[(36.58±10.84)比(22.42±2.55)mg/L;(37.54±11.27)比(22.42±2.55)mg/L;(38.47±2.86)比(22.42±2.55)mg/L,均P<0.05]。结论普罗布考及厄贝沙坦可升高SHR血清脂联素水平,厄贝沙坦可降低SHR餐后30、120min血糖水平。

关键词：普罗布考厄贝沙坦胰岛素抵抗脂联素

普罗布考、厄贝沙坦对自发性高血压大鼠血压及血清纤溶酶原激活物抑制物1的影响

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中华高血压杂志 2010年第6期18卷 555-558页

作者：杨宁赵旭燕董彦姜铁民李玉明武警医学院附属医院心内科天津300162 武警总医院心内科北京100039

目的探讨抗氧化剂普罗布考、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)拮抗剂厄贝沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)血压及纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的影响。方法 40只SHR随机分为4组,对照组(n=10)、普罗布考组[61mg/(kg·d),n=10]、厄贝沙坦组[50mg/(k... 详细信息

目的探讨抗氧化剂普罗布考、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)拮抗剂厄贝沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)血压及纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的影响。方法 40只SHR随机分为4组,对照组(n=10)、普罗布考组[61mg/(kg·d),n=10]、厄贝沙坦组[50mg/(kg·d),n=10]、联合用药组(普罗布考+厄贝沙坦,n=10);另设同种系雄性WKY大鼠为对照(n=5)。采用灌胃法给药12周,期间尾压法测定大鼠血压。给药结束后,双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)分析法测定血清PAI-1的变化。结果①给药前各组SHR血压差异无统计学意义(P>0.05)。给药12周后,与对照组比较,普罗布考组血压未见明显差异(P>0.05),厄贝沙坦组和联合用药组血压明显降低(P0.05),而厄贝沙坦、联合用药组大鼠血清PAI-1含量则降低(P<0.01)。结论虽然单独应用普罗布考不能降低SHR血压,但是可以与厄贝沙坦发生协同降压作用,厄贝沙坦可降低SHR血压及血清PAI-1水平。

关键词：普罗布考厄贝沙坦血压纤溶酶原激活物抑制物1

血清同型半胱氨酸水平对急性心肌梗死介入治疗患者预后的影响

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中国慢性病预防与控制 2009年第5期17卷 492-494页

作者：赵玉娟杨宁赵旭燕姜铁民蔡伟武警医学院附属医院干部病房天津300162 武警医学院附属医院心内科天津300162 武警总医院心内科北京100039

目的观察血清同型半胱氨酸(Hcy)水平对急性ST段抬高性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)后的心肌灌注及预后的影响。方法对心内科接受直接PCI治疗的96例资料完整的急性ST段抬高性心肌梗死患者进行了回顾性分析,根据患者血清... 详细信息

目的观察血清同型半胱氨酸(Hcy)水平对急性ST段抬高性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)后的心肌灌注及预后的影响。方法对心内科接受直接PCI治疗的96例资料完整的急性ST段抬高性心肌梗死患者进行了回顾性分析,根据患者血清Hcy水平分为2组:A组Hcy0.05)。PCI术后梗死相关血管TIMI血流分级3级两组无明显差异(分别为90.4%,90.9%,P>0.05),心肌灌注分级(TMPG)0～2级A组低于B组(分别为21.2%,45.5%,P<0.05),3级A组高于B组(分别为78.8%,54.5%,P<0.05)。PCI术后1周内超声心动图A组LVEF高于B组[分别为(56.6±8.9)%,(49.0±8.1)%,P<0.01]。结论血清Hcy水平可能影响急性ST段抬高性心肌梗死患者在介入治疗后的心肌灌注与心功能。

关键词：心肌梗死同型半胱氨酸经皮冠状动脉介入治疗预后