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作者：赵巧林中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

肉毒神经毒素(botulinum neurotoxins,BoNT)是一类烈性的蛋白类神经毒素,由厌氧的肉毒梭菌产生,是目前已知毒性最强的毒素。近年来,肉毒毒素在民间不时引发群体中毒事件,在军事上也可能作为恐怖剂和生物战剂被谬用,因此肉毒毒素的研究... 详细信息

肉毒神经毒素(botulinum neurotoxins,BoNT)是一类烈性的蛋白类神经毒素,由厌氧的肉毒梭菌产生,是目前已知毒性最强的毒素。近年来,肉毒毒素在民间不时引发群体中毒事件,在军事上也可能作为恐怖剂和生物战剂被谬用,因此肉毒毒素的研究受到了各国研究者的关注。BoNT由一条相对分子质量为100kDa的重链和一条相对分子质量为50kDa的轻链通过二硫键连接而成。轻链(BoNT/AL)是毒素的毒性成分,具有Zn2+依赖性的内肽酶活性。重链(BoNT/AH)包含两个区域,N端(BoNT/AHn)主要通过在细胞膜上形成离子通道在内化过程中起作用,重链C端(BoNT/AHc)是受体结合区域,也是主要中和抗原的决定区,具有完全保护效应,位于BoNT/AHc的抗原表位为中和抗体的筛选提供依据。已知的BoNT/A受体包括神经节苷脂(ganglioside,GT1b)、突触囊泡蛋白2(Synaptic Vesicle protein 2,SV2)及2013年新发现的成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor 3,FGFR3),其中GT1b和SV2与BoNT/A的结合位点已被阐明,新受体FGFR3与BoNT/A的结合位点还未被阐明。一般认为中和抗体的解毒机制是通过与BoNT/AHc结合从而封闭毒素与受体的结合起到解毒作用,因此受体的结合位点与中和抗体的结合位点在空间结构上存在一定的关联性,明确新受体FGFR3与BoNT/AHc的结合位点以及三个受体的相互作用关系可为肉毒毒素中和抗体研究提供有用信息。目前治疗肉毒中毒没有有效的化学药物,主要采用马源性血清进行治疗,但马血清存在病毒污染风险、过敏反应等弊端。近几年,随着基因工程生产人源化工程抗体的发展,发现单个抗体使用效果不好,几个单抗联用可以起到很好的中和保护效果。加利福尼亚大学、本所孙志伟教授课题组以及美国的XOMA公司分别筛选到了针对BoNT/A不同抗原表位的单抗组合。本研究的筛选工作是将抗原表位分析和抗体筛选结合起来,由表位分析指导抗体筛选,通过构建突变体库和抗体库对抗体进行筛选,明确单抗对应的抗原表位及受体结合表位,为抗体药物的开发及抗体解毒机制奠定基础。根据BoNT/AHc晶体结构利用Discovery Studio软件进行分析,并参照其二级结构和空间位置,预测了毒素150个可能参与到抗原表位的氨基酸序列,设计突变引物将这些氨基酸每3-5个为一组进行突变,利用快速定点突变技术构建了30个BoNT/AH多联氨基酸突变体,并以BoNT/AH突变体为模板,利用分子克隆技术构建了22个BoNT/AHc多联氨基酸突变体。BoNT/AHc突变体用SDS-PAGE分析均为可溶性表达,经Ni-chelating sepharose螯合介质纯化蛋白纯度均在85%以上。构建了bont/ahc表达载体,大规模发酵制备并纯化了bont/ahc,以此为抗原免疫小鼠筛选单抗阳性细胞株,拟获得50个以上单抗,目前已获得1a4、3h3、3h7、5h8等4个单抗。经鉴定细胞上清效价均高于3.0×103,均能与bont/ahc特异性结合,且4株单抗抗原识别表位相近,单抗亚型鉴定结果为1a4、3h7属于igg1(Κ),3h3属于igm(Κ),5h8属于igg2b(Κ)。另制备了文献报道的3个位点明确的单抗c25、s25和3d12,其中单抗3d12是在原来序列基础上进行几个位点突变制备的抗体,经鉴定3d12抗体效价为1.22×106,能与bont/ahc特异性结合,亲和力常数k=10.6×108l/mol。此外还对本实验室筛选到的3个人源单抗ml01、ml02和ml03进行了制备和分析,单抗ml01针对bont/ahc效价为5.12×105,单抗ml02针对bont/ahc效价为1.28×105,ml01亲和力常数kd=2.80×10-9mol/l,ml02的亲和力常数kd=6.89×10-9mol/l。两个单抗均能与bont/ahc特异性结合,动物实验表明,单抗ml01对bont/a的中和效价为16ld50/μg,单抗ml02对bont/a的中和效价为4ld50/μg,两个单抗的中和保护效果很好,具有进一步开发的前景。通过elisa的方法考察了突变体与受体和单抗的相互作用情况,分析突变体与受体、单抗结合能力的变化来确定受体、单抗与bont/ahc的结合表位,进而通过组合和中和实验筛选有效抗体组合。在检测突变体蛋白与受体fgfr3的结合情况前,首先通过检测bont/ahc突变体与已明确位点的受体sv2c的结合情况对elisa的方法进行了验证,实验结果表明与受体sv2c结合力下降的突变体突变位点覆盖了受体sv2c已明确的位点,说明了用elisa的方法检测突变体蛋白与受体的

关键词：肉毒毒素中和抗体突变体中和表位相互作用

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高考政治主观题解题思路突破

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考试(综合版) 2011年第1期 74-77页

作者：赵巧林江苏省南京市金陵中学

2011年政治高考即将到来。把握好对政治主观题设问和题干中心内容、核心词语、层次关系的审查,掌握好政治主观题设计的一般类别和相应解答策略,困扰考生政治主观题难以得高分的这一难题将迎刃而解。

关键词：政治主观题审题关键类别

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民主赢信任,信任促和谐——对良好师生关系养成的若干思考

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考试(综合版) 2011年第4期 52-56页

作者：赵巧林江苏省南京市金陵中学

任何一个教育目标的实现都是各种教育因素综合作用的结果。这些综合因素中,良好的师生关系应是至关重要的。然而,我们的教育历史久远,进而沉重。现代民主社会的发展让我们不得不放弃传统的"师道尊严";民主教育是学生的主体性和教育的民... 详细信息

任何一个教育目标的实现都是各种教育因素综合作用的结果。这些综合因素中,良好的师生关系应是至关重要的。然而,我们的教育历史久远,进而沉重。现代民主社会的发展让我们不得不放弃传统的"师道尊严";民主教育是学生的主体性和教育的民主性二者的和谐统一;在教育内容中充分渗透民主意识,在教育过程中培养学生的民主思想、民主精神,在具体的教育生活中体现对学生的尊重,对学生尊严的保护,教师自身才能获得真正的尊严。更为重要的是,民主赢得信任,信任促进和谐。新形势下,班主任改变传统的师生地位,改变传统的关爱学生的方式,用平等、民主、信任的方式,用书信、电话、网络的教学手段去抓住学生的内心世界是其工作顺利展开的有益实践。

关键词：班主任尊严民主教育学生发展

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乱花渐欲迷人眼,“优选”方能显效能——浅谈高中思想政治课堂教学资源的有效配置

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新课程(教育学术) 2010年第10期 8-9页

作者：赵巧林江苏省金陵中学

夸美纽斯在《大教学论》中说过:'一切知识都是从感官开始的。'[1]新课程也提出:'思想政治课无论从学科本身的特点还是从学习目的来看,若把课程局限在校园内,把学生规定在刻板的课堂中,课程内容会渐渐丧失生命力,课堂教育就会成为脱离生... 详细信息

夸美纽斯在《大教学论》中说过:'一切知识都是从感官开始的。'[1]新课程也提出:'思想政治课无论从学科本身的特点还是从学习目的来看,若把课程局限在校园内,把学生规定在刻板的课堂中,课程内容会渐渐丧失生命力,课堂教育就会成为脱离生活的乌托邦教育。'因此,若想充分实现思想政治课堂教学的实效性,必须关注与学生生活相关的生活经验,充分运用教学素材组织教学。

关键词：思想政治课堂教学有效配置课堂资源中学生政治课消费观

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让学生在活动体验中自知明志

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江苏教育 2019年第15期 26-28页

作者：赵巧林南京市金陵中学学生工作处

南京市金陵中学结合学校的办学理念和文化特质,依托学校的"高中生生涯规划课程基地",开发了"自知明志:生涯规划平台建设"项目。学校通过行动平台建设,引导学生主动开阔眼界,规划未来、提升素养,让学生在实践和体验中、在群体性的交流中... 详细信息

南京市金陵中学结合学校的办学理念和文化特质,依托学校的"高中生生涯规划课程基地",开发了"自知明志:生涯规划平台建设"项目。学校通过行动平台建设,引导学生主动开阔眼界,规划未来、提升素养,让学生在实践和体验中、在群体性的交流中、在模拟和感悟中,磨炼意志、明确志向、规划人生、实现成长。

关键词：生涯规划活动体验未来发展自我认识

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“大学高中”贯通培养拔尖创新人才的育人场域构建

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教育研究与评论 2024年第3期 34-40页

作者：王友伟夏广平赵巧林江苏省南京市金陵中学学生工作处江苏省南京市金陵中学党委江苏省南京市金陵中学纪委

拔尖创新人才的培养需要适宜的育人场域。金陵中学以“大学高中”贯通培养模式为基础,以拔尖创新人才的校本育人目标为指导,通过夯实校园文化建设、实施“生命·生活·生涯”工程、创设融通式教育场境,着力构建培养拔尖创新人才的育人... 详细信息

拔尖创新人才的培养需要适宜的育人场域。金陵中学以“大学高中”贯通培养模式为基础,以拔尖创新人才的校本育人目标为指导,通过夯实校园文化建设、实施“生命·生活·生涯”工程、创设融通式教育场境,着力构建培养拔尖创新人才的育人场域。这一育人场域不仅培养出了一批拔尖创新人才,更提升了全体学生的创新素养,营造出追求卓越、重视创新的校园氛围。

关键词：拔尖创新人才 “大学高中”贯通培养育人场域

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甲磺酸雷沙吉兰片的生物等效性研究及非酪胺控制饮食条件下对中国健康受试者血压的影响

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中国药业 2023年第21期32卷 40-46页

作者：王茂赵巧林刘小英沈浩游雪丹重庆华森制药股份有限公司重庆401121 军事医学科学院生物工程研究所北京100850

目的初步比较2种甲磺酸雷沙吉兰片在中国健康受试者中的生物等效性,并探讨不控制酪胺摄入的情况下服用甲磺酸雷沙吉兰片对中国健康受试者血压的影响。方法在24名中国健康受试者中进行随机、开放、两制剂、单剂量、两周期、两序列、双交... 详细信息

目的初步比较2种甲磺酸雷沙吉兰片在中国健康受试者中的生物等效性,并探讨不控制酪胺摄入的情况下服用甲磺酸雷沙吉兰片对中国健康受试者血压的影响。方法在24名中国健康受试者中进行随机、开放、两制剂、单剂量、两周期、两序列、双交叉空腹和餐后状态下的生物等效性预试验;同步采集血样、监测血压,获取药代动力学参数,评估药物安全性,尤其是对血压的影响。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组达峰浓度(C_(max))为(8389.09±4159.42)pg/mL、(8325.00±3978.49)pg/mL;0-t时血药浓度时间曲线下面积(AUC_(0-t))为(5071.98±1610.79)h•pg/mL、(5080.93±2117.82)h•pg/mL;0-∞时血药浓度时间曲线下面积(AUC_(0-∞))为(5149.05±1640.41)h•pg/mL、(5191.22±2149.20)h•pg/mL;餐后组C_(max)为(3258.08±1213.33)pg/mL、(2500.00±730.73)pg/mL;AUC_(0-t)为(5630.80±1817.24)h•pg/mL、(4659.80±1072.91)h•pg/mL;AUC_(0-∞)为(5488.83±1714.69)h•pg/mL、(4697.23±1113.66)h•pg/mL。空腹状态下受试制剂和参比制剂的C_(max),AUC_(0-t),AUC_(0-∞)经对数转换后90%置信区间分别为73.13%~138.23%、90.73%~119.50%、89.99%~118.70%;餐后状态下分别为96.96%~162.15%、102.90%~133.59%、102.41%~135.37%。结论受试制剂和参比制剂在药代动力学和安全性方面具有可比性,进食会影响药物的系统暴露和达峰时间;不控制酪胺摄入的情况下对空腹组与餐后组收缩压和舒张压的影响无显著差异。

关键词：甲磺酸雷沙吉兰片药代动力学生物等效性非酪胺控制饮食血压液相色谱串联质谱法

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抗A型肉毒毒素鼠源性单克隆抗体的制备和鉴定

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军事医学 2016年第4期40卷 322-325页

作者：赵巧林陆璐毕波景爱霞汪建华张惟材熊向华军事医学科学院生物工程研究所北京100071

目的制备与鉴定抗A型肉毒神经毒素重链C端(heavy chain of botulinum neurotoxin serotype A,Bo NT/AHc)特异性鼠单克隆抗体。方法通过纯化Bo NT/AHc抗原、免疫BALB/c小鼠并建立杂交瘤细胞以制备鼠单抗,用ELISA、Western印迹实验和抗体... 详细信息

目的制备与鉴定抗A型肉毒神经毒素重链C端(heavy chain of botulinum neurotoxin serotype A,Bo NT/AHc)特异性鼠单克隆抗体。方法通过纯化Bo NT/AHc抗原、免疫BALB/c小鼠并建立杂交瘤细胞以制备鼠单抗,用ELISA、Western印迹实验和抗体分型试剂盒进行分析鉴定,并通过ELISA检测鼠单抗与Bo NT/AHc突变体结合,初步鉴定其在Bo NT/AHc的结合表位。结果得到纯度较高的Bo NT/AHc抗原,制备了4株特异性鼠单抗1A4、3H3、3H7、5H8。间接ELISA结果显示,单抗细胞上清效价均>3.0×103;Western印迹检测结果显示,单抗均能与Bo NT/AHc特异性结合;抗体亚型鉴定结果为1A4、3H7属于Ig G1(Κ),3H3属于Ig M(Κ),而5H8属于Ig G2b(Κ);叠加ELISA实验表明,4株单抗抗原识别表位相近;用ELISA检测单抗与Bo NT/AHc突变体结合实验结果初步确定了4株单抗与Bo NT/AHc的结合表位。结论对抗A型肉毒毒素鼠源性抗体完成了制备和鉴定,为肉毒毒素中和抗体的开发与阐明中和抗体的表位奠定了基础。

关键词：肉毒杆菌毒素 A型重链抗体单克隆中和抗体突变体表位

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新型冠状肺炎疫情背景下在校医学生医学职业防护现状调查

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护理学 2022年第3期11卷 354-358页

作者：彭乾乘王鉴委赵巧林胡子良江梓梏川北医学院公共卫生学院四川南充

目的:2019年新冠疫情流行,医务人员自身职业安全防护引起广泛关注,其中医学生作为调查在校医学生医学职业暴露防护知晓率,医学职业防护措施重视程度,为新冠疫情背景下的在校医学生医学防护教育提供一些参考依据。方法:采用自制问卷,分... 详细信息

目的:2019年新冠疫情流行,医务人员自身职业安全防护引起广泛关注,其中医学生作为调查在校医学生医学职业暴露防护知晓率,医学职业防护措施重视程度,为新冠疫情背景下的在校医学生医学防护教育提供一些参考依据。方法:采用自制问卷,分层整群随机分别抽取大一至大三的川北医学院和成都中医药大学医学大学生进行调查。结果:本次共调查1233人,第一部分为医学职业防护知识认知,其中完全不了解15人(1.22%),不了解43人(3.49%),一般了解532人(43.15%),比较了解548人(44.44%),非常了解95人(7.70%)。第二部分为医学职业防护措施重视程度,结果为完全不重要22人(1.78%),不重要10人(0.81%),一般重要43人(3.49%),比较重要343人(27.82%),非常重要815人(66.10%)。结论:医学生对于医学防护知识了解程度不高,接受过医学防护教育的比没有接受过的了解医学防护知识高,对于医学防护措施的重视程度较高,随着年级的增加而提高。

关键词：医学生职业防护新冠肺炎知晓率

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阆中地区某乡镇中老年人群睡眠障碍情况及影响因素分析

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中国科技期刊数据库医药 2021年第12期 224-225页

作者：王铭泽赵巧林何安琪吴金凤姚依松川北医学院四川南充637000

调查四川省阆中地区某乡镇中老年居民睡眠障碍情况并探讨影响因素,为当地中老年人睡眠障碍的诊疗提供相关参考依据。方法:随机抽取阆中市飞凤县桥亭村45岁以上居民共156人,男女性别比为1:0.94,采用自制量表结合匹兹堡睡眠量表(PSQI)对... 详细信息

调查四川省阆中地区某乡镇中老年居民睡眠障碍情况并探讨影响因素,为当地中老年人睡眠障碍的诊疗提供相关参考依据。方法:随机抽取阆中市飞凤县桥亭村45岁以上居民共156人,男女性别比为1:0.94,采用自制量表结合匹兹堡睡眠量表(PSQI)对中老年居民就睡眠障碍进行问卷调查,并分析其影响因素。结果:收回有效问卷157份,中老年居民的PSQI评分为(7.87±3.14),其中睡眠障碍检出率为53.5%,84名中老年睡眠障碍者的PSQI得分为(10.17±2.32),年龄、烟酒史以及高血压对睡眠障碍的影响具有统计学意义(P≤0.05)。结论:中老年人睡眠质量与日常生活习惯密切相关,养成良好的生活习惯有助于改善中老年人群的睡眠状况,提高其生活质量。

关键词：中老年人群睡眠障碍匹兹堡睡眠指数量表影响因素

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