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作者：谢何琳福建医科大学

学位级别：硕士

目的1.采用高效液相色谱-质谱联用法(LC-MS/MS)测定血浆白消安浓度。2.评价白消安(Bu)的药动学参数药-时曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)、清除率(CL)等在造血干细胞移植(HSCT)患者体内的变异性。3.分析临床疗效等指标与AUC的关系... 详细信息

目的1.采用高效液相色谱-质谱联用法(LC-MS/MS)测定血浆白消安浓度。2.评价白消安(Bu)的药动学参数药-时曲线下面积(AUC)、最大血药浓度(Cmax)、清除率(CL)等在造血干细胞移植(HSCT)患者体内的变异性。3.分析临床疗效等指标与AUC的关系,初步得出HSCT患者Bu的AUC范围。4.建立HSCT患者静脉滴注白消安的有限采样(LSS)模型。方法***-MS/MS法测定白消安血药浓度,色谱条件:Agilent ZORBA SB-C18色谱柱(5μm,150mm×4.6mm)、流动相为10mmol·L-1乙酸铵缓冲液:甲醇(60:40 v/v)、流速为0.5m L·min-1、柱温35℃、进样量10μL,内标:白消安-d8。质谱条件:离子极性为正离子,离子化方式为电喷雾离子源(ESI),离子检测方式为选择性离子检测(SIM),检测对象为白消安([M+H]+,m/z151)和白消安-d8([M+H]+,m/z159),雾化室压力45PSI,干燥气流速为10L·min-1,毛细管电压3.5k V,裂解电压70V,碰撞能量5V。***患者于Bu预处理第1剂前0 h和第1剂后1、2、3、4、5h和6h采集血样,用建立的LC-MS/MS法测定白消安血药浓度,利用DAS 2.0软件进行统计学分析,拟合血药浓度-时间曲线,确定隔室模型,计算Bu的AUC、t1/2α、V1、Cmax、CL等药代动力学参数及其变异性。3.应用SPSS20.0软件,考察年龄、性别、疾病类型等因素对Bu PK参数的影响;利用局部加权回归散点平滑法(lowess smooth)讨论临床疗效等指标与AUC的关系,Logistic回归法评价毒副作用发生率与AUC的关系,得出HSCT患者Bu的AUC范围。4.应用SPSS20.0软件以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,对模型进行Jackknife法和Bootstrap法内部验证,同时利用组内相关系数(ICC)和Bland-Altman(BA)分析方法评估经典法和LSS法的一致性。结果***-MS/MS法测定白消安血药浓度,标准曲线方程y=1.902x+0.010,相关系数r=0.996;线性范围:0.021-10.435μmol·L-1;白消安日内RSD≤7.1%,日间RSD≤3.8%;方法回收率为98.0%-104.8%;提取回收率分别为(105.1±2.2)%,(106.8±2.4)%,(99.0±2.0)%;血浆中内源性物质不干扰白消安的测定。2.第1剂静脉给药后Bu在HSCT预处理患者体内过程符合二室模型。HSCT患者体内Bu的AUC(0-t)和AUC(0-∞)分别在356.80-946.91μmol·L-1和457.04-1379.83μmol·L-1范围内波动,t1/2α、V1、K10、K12、K21参数变异性大。3.本研究发现男患者与女患者间Cmax有显著性差异;“AML/ALL”、“CML”与“MDS"组间t1/2β有显著性差异;“Ara-c、Flu、Bu、Cy”、“Ara-c、Bu、Cy”、“Flu、Bu”、“Ara-c、Flu、Cy、Bu”间t1/2α、K12、K21有显著性差异。同时,利用lowess smooth法以移植后患者造血功能恢复时间为短期疗效指标,分析AUC与造血功能恢复时间关系,从稳定性角度考虑得出最佳AUC范围为550-850μmol·min·L-1;但Logistic回归法评价毒副作用发生率与AUC没有显著关系,其中肝静脉闭塞综合征(Graft-versus host disease,GVHD)的发病率与年龄有关(P=0.034)。4.两点(C3、C1)预测的药代动力学参数回归模型的线性关系较好(调整的r2=0.931),平均预测误差为0.25%,均方根误差为4.83%,组内相关系数的95%置信区间为0.932-0.984,BA分析一致性界限为﹣9.7-9.4。LSS法与经典法评价结果一致。结论1.本研究建立的LC-MS/MS法测定白消安血药浓度快速、简便、准确、适用于临床常规监测。2.固定给药方案PK参数变异性大,性别、疾病类型和预处理方案为其影响因素;结合短期临床疗效,lowess smooth法评价得出的HSCT患者的AUC范围有待进一步研究确认。3.本研究建立的有限采样模型稳定可靠,优化了治疗药物监测,对HSCT患者具有较高的临床参考价值。

关键词：白消安造血干细胞移植患者药动学血药浓度监测有限量采样法

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有限采样法监测造血干细胞移植患者的白消安血药浓度

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中国药学杂志 2015年第16期50卷 1424-1429页

作者：谢何琳吴雪梅庄波阳杨婷黄显元小红李晓帆任金华楼永明福建医科大学附属协和医院药学部福州350001 福建省食品药品质量检验研究院福州350001 福建医科大学附属协和医院血液科福州350001

目的建立有限采样方法（limited sampling strategy, LSS）用于估算造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）患者静脉滴注白消安（busulfan，Bu）后的药-时曲线面积（an area under the plasma concentration versus time curve,AUC）。方法22例造血干细胞移植患者静脉滴注白消安后，采集若干时间点血浆样品，用LC—MS／MS测定白消安血药浓度，用经典方法计算药动学参数。另以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型，估算AUC0-6，并对模型进行验证。通过组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）和Bland—Altman（BA）分析评估经典法和有限采样方法的一致性。结果两点（C2、C5）预测的药动学参数回归模型的线性关系较好（调整的r^2=0．917），平均预测误差为0．20％，均方根误差为4．48％，组内相关系数的95％置信区间为0．914～0．984，BA分析一致性界限为-0．9～8．8。与经典法评价结果一致。结论C2、C5估算AUC0-6的有限采样法可用于白消安的临床血药浓度监测。

关键词：白消安经典法有限采样法血药浓度监测

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TCR Vβ亚家族分析法识别小鼠亚临床MHC 缺失诱导的移植物抗宿主病

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中华微生物学和免疫学杂志 2015年第5期35卷 321-327页

作者：李晓帆李乃农田伟谢何琳杨凤娥陈元仲福建医科大学附属协和医院血液科福建省血液病研究所福建省血液病学重点实验室福州350000 福建医科大学附属协和医院皮肤科福州350000 福建医科大学附属协和医院药学部福州350000

目的：研究T细胞抗原受体（ TCR） Vβ亚家族分析法用于亚临床主要组织相容性复合体（MHC）缺失相关的移植物抗宿主病（GVHD）的检测。方法 BALB／c小鼠给予9．5 Gy（950 rad）全身放射，放射后回输T细胞去除的C57BL／6或DBA／2骨髓细... 详细信息

目的：研究T细胞抗原受体（ TCR） Vβ亚家族分析法用于亚临床主要组织相容性复合体（MHC）缺失相关的移植物抗宿主病（GVHD）的检测。方法 BALB／c小鼠给予9．5 Gy（950 rad）全身放射，放射后回输T细胞去除的C57BL／6或DBA／2骨髓细胞。将小鼠分为两组：WT组：回输来自野生型骨髓细胞106个／只；MHC－／－组：回输来自MHCⅡ类分子缺失的骨髓细胞106个／只。移植后观察小鼠GVHD典型症状，病理切片确诊GVHD。结果典型的MHCⅡ类分子缺失相关的GVHD可以在异基因（H-2b→H-2d）C57BL／6动物模型中诱导。在DBA ／2模型，MHCⅡ类分子缺失诱导的是亚临床的GVHD。 TCR Vβ亚家族分析提示TCR Vβ6与病理符合度好，可识别该模型亚临床GVHD。结论利用TCR Vβ亚家族分析法发现TCR Vβ6升高可作为识别小鼠亚临床MHC缺失诱导的移植物抗宿主病的指标。

关键词：移植物抗宿主病 TCR Vβ亚家族主要组织相容性复合体克隆清除动物模型

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125份静脉滴注药品说明书调查分析

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海峡药学 2014年第10期26卷 137-139页

作者：谢何琳吴雪梅福建医科大学附属协和医院药学部福州350001

抽取我院外科125份静脉滴注药品说明书,对静脉滴注药品说明书的用药频次、配制溶媒、输液浓度、儿童剂量、药代动力学、药物配置后的贮存以及儿童用药标注情况等进行调查分析。125份静脉滴注药品中,用药频次、配制溶媒、输液浓度、儿童... 详细信息

抽取我院外科125份静脉滴注药品说明书,对静脉滴注药品说明书的用药频次、配制溶媒、输液浓度、儿童剂量、药代动力学、药物配置后的贮存以及儿童用药标注情况等进行调查分析。125份静脉滴注药品中,用药频次、配制溶媒、输液浓度、儿童剂量、药代动力学、药物配置后的保存的标注率分别为65.6%、73.6%、33.6%、33.6%、94.4%、20.0%。说明部分静脉滴注药品说明书存在信息量不足,描述不准确等问题,应进一步完善,以满足临床应用需要。

关键词：说明书静脉滴注药品调查分析

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基于蒙特卡洛模拟法评估普瑞巴林在不同肾功能局灶性癫痫患者中官方剂量的合理性

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海峡药学 2023年第12期35卷 49-54页

作者：谢何琳郑游刘茂柏吴雪梅福建医科大学附属协和医院药学部福建福州350001 福建医科大学药学院福建福州350000

目的综合蒙特卡洛模拟(monte carlo simulation,MCS)和敏感性分析重新评估局灶性癫痫患者中普瑞巴林推荐剂量的适宜性。方法设定正常肾功能患者多次服用批准剂量达稳态后产生的药时⁃曲线下面积(plasma concentration⁃time curve,AUC)为... 详细信息

目的综合蒙特卡洛模拟(monte carlo simulation,MCS)和敏感性分析重新评估局灶性癫痫患者中普瑞巴林推荐剂量的适宜性。方法设定正常肾功能患者多次服用批准剂量达稳态后产生的药时⁃曲线下面积(plasma concentration⁃time curve,AUC)为目标治疗范围,计算各给药方案的达标概率(probability of target attainment,PTA),并以PTA>90%作为优选方案的标准。结果除终末期肾病(end⁃stage renal disease,ESRD)外,其他肾功能损害亚组中批准剂量的PTA均大于90%。此外,敏感性分析显示性别,体重,食物状态,给药间隔和肌酐清除率的变化未显著影响推荐剂量的PTA。结论模拟结果支持普瑞巴林在轻度、中度与重度肾功能不全患者中的FDA批准剂量,但在ESRD患者中的批准剂量偏高。

关键词：普瑞巴林群体药代动力学蒙特卡洛模拟

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白消安在造血干细胞移植患者体内的药动学特征

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中国临床药学杂志 2015年第5期24卷 292-296页

作者：谢何琳庄波阳吴雪梅邹楚燕杨婷元小红黄显楼永明福建医科大学附属协和医院药学部福州350001 福建省食品药品质量检验研究院福州350001 福建医科大学附属协和医院血液科福州350001

目的评价白消安在异基因造血干细胞移植(HSCT)患者体内的药动学特征。方法 24例HSCT患者于白消安预处理第1剂前0 h与第1剂后1、2、3、4、5和6 h采集血样,利用DAS 2.0软件进行房室模型拟合,计算药动学参数,并借助SPSS20.0软件分析药动学... 详细信息

目的评价白消安在异基因造血干细胞移植(HSCT)患者体内的药动学特征。方法 24例HSCT患者于白消安预处理第1剂前0 h与第1剂后1、2、3、4、5和6 h采集血样,利用DAS 2.0软件进行房室模型拟合,计算药动学参数,并借助SPSS20.0软件分析药动学参数的影响因素。结果第1剂静脉输注白消安后在HSCT患者体内过程符合二室模型,白消安的AUC_(0→6h)与AUC_(0→∞)分别在524.71~946.91μmol·min·L^(-1)与754.96~1 787.42μmol·min·L^(-1)范围内波动,t_(1/2α)、t_(1/2β)、CL等参数变异性大。非慢性髓细胞性白血病组与慢性髓细胞性白血病组的c_(max)之间差异有统计学意义。结论 HSCT患者体内白消安药动学参数变异性较大,有必要进行治疗药物监测。

关键词：白消安药动学参数血药浓度监测

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HPLC-MS/MS法测定白消安的血药浓度

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海峡药学 2014年第11期26卷 243-246页

作者：谢何琳庄波阳吴雪梅邹楚燕黄晓阳黄显楼永明福建医科大学附属协和医院药学部福州350001 福建省药品检验所福州350001 福建省立医院药剂科福州350001

目的建立测定白消安血药浓度的HPLC-MS/MS分析方法。方法血浆中加入白消安-d8作为内标,以乙腈提取,进行HPLC-MS/MS的测定。采用Agilent ZORBA SB-C18色谱柱（150mm×4.6mm,5μm）,以10mmol·L^-1乙酸铵缓冲液∶甲醇（60∶40）作为流动相... 详细信息

目的建立测定白消安血药浓度的HPLC-MS/MS分析方法。方法血浆中加入白消安-d8作为内标,以乙腈提取,进行HPLC-MS/MS的测定。采用Agilent ZORBA SB-C18色谱柱（150mm×4.6mm,5μm）,以10mmol·L^-1乙酸铵缓冲液∶甲醇（60∶40）作为流动相,流速：0.5m L·min^-1,柱温：35℃,进样量：10μL;质谱条件：采用电喷雾离子源（ESI）四级杆质谱,以选择性离子监测方式（SIM）进行正离子检测。结果白消安的线性范围为0.0206~10.2826μmol·L^-1,标准曲线为y=1.148x＋5.400×10-2,r=0.9980,低、中、高3个浓度质控样品日内和日间RSD均〈15%,平均提取回收率为94.26%。结论该方法准确、灵敏、快速,已成功应用于白消安血药浓度的测定及其体内药动学分析。

关键词：白消安血药浓度高效液相-质谱联用法

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福州市社区居民安全用药现状及教育需求调查

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中国医院药学杂志 2018年第13期38卷 1427-1431,1435页

作者：谢何琳吴雪梅刘茂柏杨木英孙东建施志萍陈忠辉张金龙郑政福建医科大学附属协和医院药学部福建福州350001 福建省科技馆福建福州350001 洋中社区服务中心福建福州350001

目的:调查了解社区居民安全用药知识水平的现状与用药教育的需求,探讨其影响因素,为制定合适的药学服务模式提供参考。方法:便利选取福州市200例社区居民进行问卷调查,SPSS 20.0分析调查结果,统计方法采用描述性分析、Anova方差分析、Sp... 详细信息

目的:调查了解社区居民安全用药知识水平的现状与用药教育的需求,探讨其影响因素,为制定合适的药学服务模式提供参考。方法:便利选取福州市200例社区居民进行问卷调查,SPSS 20.0分析调查结果,统计方法采用描述性分析、Anova方差分析、Spearman相关分析、Logistic回归等。结果:居民安全用药认知与行为得分率分别为76.6%、71.7%,各维度分析显示自我购药得分最低。受教育程度是居民安全用药认知、行为与用药教育需求的影响因素(P<0.05),不同工作状况的居民参加用药教育的频率有统计学意义(P<0.05)。结论:福州社区居民安全用药认知与行为仍然存在不足,其用药教育意识待加强;药师有必要根据不同学历居民的接受情况,并结合工作状况与性质,给予多样化、有针对性的安全用药指导。

关键词：安全用药用药教育

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知识产权保护与企业数据资产水平——来自国家知识产权示范城市的经验证据

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会计之友 2025年第1期 11-20页

作者：苑泽明谢枚玲黄灿天津财经大学会计学院天津财经大学无形资产评价协同创新中心

文章基于2007—2022年沪深A股上市公司数据,采用逐年PSM-DID方法检验国家知识产权示范城市政策对企业数据资产水平的影响。研究发现,知识产权保护能显著提高企业数据资产水平。机制检验发现,知识产权保护政策能够发挥信息纾困效应和财... 详细信息

文章基于2007—2022年沪深A股上市公司数据,采用逐年PSM-DID方法检验国家知识产权示范城市政策对企业数据资产水平的影响。研究发现,知识产权保护能显著提高企业数据资产水平。机制检验发现,知识产权保护政策能够发挥信息纾困效应和财务预期效应,即提高企业信息披露质量、稳定企业财务预期,进而提升数据资产水平。拓展性研究表明,在地方政府引导力度强、行业自律水平高的企业中,国家知识产权示范城市政策对数据资产的积极影响更加明显;进一步的,知识产权保护在提升企业数据资产水平基础上,能有效激励企业增加研发投入、提升创新质量。研究结论为国家知识产权保护体系完善、企业数据资产发展水平提升提供借鉴意义。

关键词：知识产权保护数据资产水平研发创新国家知识产权示范城市准自然实验

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Ni43.5Co19Cr10Fe10Al15Ti2Mo0.5共晶高熵合金快速凝固行为及组织调控

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金属学报 2025年第1期 191-202页

作者：卢健麟任化永谢桉王建潼何峰西北工业大学凝固技术国家重点实验室

为了探索共晶高熵合金在增材制造过程中的快速凝固行为，本工作研究了冷却速率等凝固条件对共晶高熵合金相面积分数、相成分、晶粒形貌及力学性能的影响规律。通过铜模浇铸和选区激光熔化（SLM）分别制备Ni43.5Co19Cr10Fe10Al15Ti2Mo0.... 详细信息

为了探索共晶高熵合金在增材制造过程中的快速凝固行为，本工作研究了冷却速率等凝固条件对共晶高熵合金相面积分数、相成分、晶粒形貌及力学性能的影响规律。通过铜模浇铸和选区激光熔化（SLM）分别制备Ni43.5Co19Cr10Fe10Al15Ti2Mo0.5共晶高熵合金，采用SEM、EBSD及TEM对其凝固行为进行了分析，并测试了对应凝固条件下的力学性能。结果表明，在冷却速率最低的铸态试样心部，fcc领先相较多且形成等轴晶，而B2相的相面积分数为16.9%。在冷却速率更快的铸态试样表层，fcc领先相明显减少，B2相面积分数增加至23.0%。同时，铸态试样中各个区域B2相中Al元素浓度均为23.2%（原子分数，下同）。然而，在冷却速率最大的SLM试样中，B2相的面积分数最小，垂直于打印方向的统计结果为15.8%，且B2相中Al元素浓度降低至16.5%。SLM试样中B2相面积分数的下降是由于过快的冷却速率引起溶质截留，形成过饱和固溶体，导致达到共晶成分的液相减少。此外，扫描速率较大时，温度梯度较大，SLM试样普遍由柱状晶组成；当扫描速率降低至500 mm/s时，由于温度梯度减小，发生了柱状晶-等轴晶转变。SLM试样的力学性能优于铸态试样，平均室温抗拉强度达（1320.5±4.5） MPa，平均断裂延伸率达到（25.8±2.2）%。

关键词：共晶高熵合金快速凝固选区激光熔化

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