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祖卡木颗粒对低氧性肺动脉高压的药效及机制研究

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医药导报 2024年第4期43卷 550-560页

作者：刘芮绮袁天翊王冉冉郑瑞芳龚迪菲王守宝邢建国杜冠华方莲花中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 新疆药物研究所新疆维吾尔药重点实验室乌鲁木齐830004

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集... 详细信息

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集分析。通过单纯二周低氧及四周低氧+Su5416诱导建立HPH小鼠模型,观察小鼠右心室压力等主要药效学指标,Masson染色观察肺组织病理变化,Western blotting检测肺组织中Bcl-2-相关X蛋白质(Bcl-Associated X,Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、p-PI3K、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidase synthase,eNOS)、低氧诱导因子-1α亚基(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达水平。结果筛选得到祖卡木颗粒共167种活性成分,与HPH有179个交集靶点,涉及PIK3CA、HIF1等靶点。验证结果显示,祖卡木颗粒可以显著降低HPH小鼠的右心室压力,减轻右心室肥厚,下调小鼠肺组织中Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达,上调Bax、PI3K、p-PI3K、eNOS蛋白的表达。结论祖卡木颗粒可能通过调节Bax/Bcl及PI3K-eNOS/HIF-1α信号通路对HPH起到防治作用。

关键词：祖卡木颗粒低氧性肺动脉高压网络药理学药效机制 Bcl-2相关X蛋白质/B淋巴细胞瘤-2基因磷脂酰肌醇3-激酶-内皮型一氧化氮合酶/低氧诱导因子-1α亚基

低氧性肺动脉高压病理机制与治疗药物研究进展

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中国药理学通报 2022年第9期38卷 1281-1288页

作者：王建美袁天翊高丽秦雪梅杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050 山西大学中医药现代研究中心山西太原030006

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)是由缺氧引起的复杂心肺疾病。其病理机制复杂,具有较高的致残致死率。目前,临床上暂无针对HPH治疗的药物,主要依赖基于肺动脉血管舒张的抗肺动脉高压药物,包括前列腺素I2受体激... 详细信息

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)是由缺氧引起的复杂心肺疾病。其病理机制复杂,具有较高的致残致死率。目前,临床上暂无针对HPH治疗的药物,主要依赖基于肺动脉血管舒张的抗肺动脉高压药物,包括前列腺素I2受体激动剂、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂,但疗效不能满足临床需求,研发针对HPH的治疗药物具有重要意义。该文对HPH的病理生理机制、药物研发现状进行综述,以期为HPH治疗药物的发现提供思路。

关键词：低氧性肺动脉高压肺动脉收缩肺动脉重塑临床用药试验药物药物靶点

葛根素通过改善线粒体呼吸功能减轻血管内皮细胞氧化损伤

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药学学报 2022年第5期57卷 1352-1360页

作者：孙姝婵龚迪菲袁天翊王守宝方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

本研究旨在探究黄酮类化合物葛根素对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导损伤的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)的影响及其机制。采用体外培养HUVEC细胞,设立空白组、模型组(H_(2)O_(2)400μmol·L^(-1))、不同... 详细信息

本研究旨在探究黄酮类化合物葛根素对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导损伤的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)的影响及其机制。采用体外培养HUVEC细胞,设立空白组、模型组(H_(2)O_(2)400μmol·L^(-1))、不同浓度葛根素组(3、10、30、100μmol·L^(-1))。采用葛根素预孵育2 h,H_(2)O_(2)损伤HUVEC细胞24 h。CCK-8法检测细胞活力,Transwell小室观察细胞迁移能力,以JC-1为荧光探针检测线粒体膜电位。O2k线粒体功能检测系统测定线粒体呼吸功能。RT-PCR实验技术分析细胞中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL^(-1)β)和白细胞介素-18(interleukin-18,IL^(-1)8)的mRNA表达水平;Western blot检测细胞焦亡相关蛋白氮端gasdermin D(N-GSDMD)、裂解天冬氨酸特异蛋白酶-1(cleaved-cysteinyl aspartate specific proteinase-1,cleaved-caspase-1)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)和嘌呤能离子通道型受体7(purinergic ligand-gated ion channel 7 receptor,P2X7R)的表达水平。结果显示,400μmol·L^(-1)H_(2)O_(2)处理24 h对HUVEC细胞有明显的损伤作用,与模型组比较,葛根素能够浓度依赖性地提高细胞活力,其中30和100μmol·L^(-1)效果最为显著;葛根素能够显著降低线粒体膜电位,改善线粒体呼吸功能,抑制H_(2)O_(2)诱导的细胞迁移,降低炎性因子的表达,下调焦亡相关蛋白的表达。上述研究结果表明,葛根素能够抑制HUVEC细胞的迁移,减轻H_(2)O_(2)诱导的HUVEC氧化损伤,其机制可能与改善线粒体呼吸功能、抑制细胞焦亡有关。

关键词：葛根素人脐静脉内皮细胞作用机制线粒体细胞焦亡

达原饮通过NF-κB信号通路预防低氧性肺动脉高压作用及机制研究

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药学学报 2023年第4期58卷 928-937页

作者：王建美王冉冉袁天翊秦雪梅杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050 山西大学中医药现代研究中心山西太原030006

达原饮(Dayuanyin,DYY)在新冠肺炎和肺损伤中都有降低肺部炎症的作用。本实验拟探究DYY预防低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的药效和作用机制,并对DYY保护肺功能的作用进行评价。动物福利和实验过程均遵循中国医... 详细信息

达原饮(Dayuanyin,DYY)在新冠肺炎和肺损伤中都有降低肺部炎症的作用。本实验拟探究DYY预防低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的药效和作用机制,并对DYY保护肺功能的作用进行评价。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会的规定并获批准。将雄性C57/BL6J小鼠随机分为正常对照组、模型组、达原饮组(800 mg·kg^(-1))和阳性对照西地那非组(100 mg·kg^(-1)),造模前3天灌胃给予对照溶剂或药物,第4天开始将模型组、达原饮组、西地那非组动物置于含10%±0.5%氧气的低氧舱中饲养,正常对照组动物于正常环境中饲养,继续连续给予对照溶剂或药物14天。实验终点检测小鼠右心室收缩压、右心室肥厚指数、脏器指数等各项指标,同时检测小鼠肺组织中炎症因子的表达水平。利用网络药理学对DYY在肺动脉高压上的潜在作用靶点进行预测,并通过Western blot实验检测细胞核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信号通路相关蛋白的表达。DYY可显著降低HPH小鼠的右心室收缩压,减轻小鼠肺脏损伤,降低炎症因子表达,还可抑制低氧诱导的NF-κB信号通路的激活。DYY具有保护肺功能的作用,表现在DYY对HPH具有良好的药效,预防用药可减缓疾病的发展。作用机制可能与DYY通过降低炎症因子的表达抑制NF-κB及信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的激活相关。

关键词：达原饮低氧性肺动脉高压右心室压肺血管重塑炎症因子核因子κB信号通路

复方利血平氨苯蝶啶片调节大鼠肠道菌群抗高血压实验研究

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中国新药杂志 2022年第11期31卷 1057-1065页

作者：姜瑜刘珊袁天翊张雯李莉王守宝方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050 广东药科大学广州510006

目的:通过观察连续4周给予复方利血平氨苯蝶啶片对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)的血压以及肠道菌群的影响,探讨其作用与肠道菌群调控之间的关系。方法:将40只SHR大鼠随机分为模型组(SHR)、培哚普利组(P)、复... 详细信息

目的:通过观察连续4周给予复方利血平氨苯蝶啶片对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)的血压以及肠道菌群的影响,探讨其作用与肠道菌群调控之间的关系。方法:将40只SHR大鼠随机分为模型组(SHR)、培哚普利组(P)、复方利血平氨苯蝶啶片低剂量组(JL)和高剂量组(JH),另设10只Wistar大鼠为正常对照组(WKY)。各组均采取灌胃给药连续4周。每周测定并记录血压,末次给药后检测尿液钠离子、钾离子和血清醛固酮(aldosterone,Ald)含量;采集粪便提取大鼠肠道微生物总RNA,通过16SrRNA高通量测序对肠道菌群进行测序分析。结果:与SHR组相比,给药4周后JH组大鼠的收缩压和舒张压显著降低(P<0.05)。与SHR组相比,JL组和JH组大鼠血清醛固酮含量降低、尿液钠离子含量显著升高(P<0.05)。JL组、JH组及P组干预后菌群丰度与多样性增加。关联性分析显示,SHR大鼠血清醛固酮含量与乳酸细菌科(Lactobacillaceae)、厚壁菌科(unclassified p Firmicutes)等丰度显著相关,尿液中钠离子含量与氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)、萨特菌科(Sutterellaceae)等丰度显著相关。结论:复方利血平氨苯蝶啶片可改善SHR大鼠菌群丰度与多样性,促进毛螺旋科菌属、普雷沃科菌属、Muribaculaceae、Blautia等有益菌生长,抑制梭状芽孢杆菌属等有害菌增殖,对其发挥抗高血压作用具有重要意义。

关键词：高通量测序复方利血平氨苯蝶啶片自发性高血压大鼠肠道菌群醛固酮钠离子

瓜蒌薤白汤预防低氧性肺动脉高压作用及其机制研究

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中药药理与临床 2023年第5期39卷 8-15页

作者：王建美王冉冉袁天翊秦雪梅杜冠华山西大学中医药现代研究中心太原030006 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050

目的:明确瓜蒌薤白汤对低氧性肺动脉高压(Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH)小鼠的预防作用,初步探讨其作用机制。方法:使用TCMSP数据库对瓜蒌和薤白的活性成分及作用靶点进行预测,利用DrugBank、Genecard、OMIM等数据库寻找疾病靶... 详细信息

目的:明确瓜蒌薤白汤对低氧性肺动脉高压(Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH)小鼠的预防作用,初步探讨其作用机制。方法:使用TCMSP数据库对瓜蒌和薤白的活性成分及作用靶点进行预测,利用DrugBank、Genecard、OMIM等数据库寻找疾病靶点,构建“中药-化合物-靶点”网络。利用Metascape平台对瓜蒌薤白汤抗HPH的靶点进行基因功能(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。采用UPLC-MS/MS对瓜蒌薤白汤的化学成分进行分析。将C57雄性小鼠随机分为:正常对照组、模型对照组、西地那非0.1 g/kg组和瓜蒌薤白汤1.8 g/kg组,提前3 d预防给药并制备低氧2 w肺动脉高压模型。实验终点时检测小鼠的血流动力学指数,脏器指数和病理学指标,利用Western blot法检测小鼠肺组织中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、骨形成蛋白2型受体(BMPR2)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、肿瘤蛋白P53的蛋白表达。通过上述指标对瓜蒌薤白汤抗低氧性肺动脉高压的作用进行评价和机制研究。结果:TCMSP数据库收集活性成分22种包含:前列腺素、槲皮素、葫芦二烯醇、香叶木素、等,预测靶点172种,其中130种靶点与HPH相关。富集分析结果显示瓜蒌薤白汤抗HPH与细胞增殖、细胞迁移等生物学过程,与转录调节因子和过氧化物酶体等细胞成分,还与氧化还原酶激活和抗氧化活性等分子功能紧密相关,此外,还与肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、Relaxin信号通路和PPAR信号通路等密切相关。与正常对照组比较,模型对照组小鼠的右心室收缩压显著升高(P<0.01),右心室肥厚指数、肺脏指数及肺血管壁厚均明显升高(P<0.05或P<0.01),肺组织中eNOS、BMPR2、PPARγ、P53蛋白表达均明显下调(P<0.05或P<0.01);与模型对照组比较,瓜蒌薤白汤1.8 g/kg组能显著降低右心室收缩压(P<0.01),明显降低右心室肥厚指数、肺脏指数及肺血管壁厚(P<0.05或P<0.01),肺组织中eNOS、BMPR2、PPARγ、P53蛋白表达均明显上调(P<0.05或P<0.01)。结论:瓜蒌薤白汤可能是通过激活PPAR信号通路发挥预防HPH的作用。

关键词：瓜蒌薤白汤低氧性肺动脉高压肺血管收缩肺血管重塑过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路

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两种缺血性眼病大鼠模型的建立和比较研究

中药药理与临床 2023年第9期39卷 76-84页

作者：谭为袁天翊周茂杰王建美顾政一杜冠华新疆医科大学药学院乌鲁木齐830011 中国医学科学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050 新疆维吾尔自治区药物研究所乌鲁木齐830004

目的:对比低氧诱导和血栓诱导这两种缺血性眼病的大鼠模型差异。方法:分别建立低氧诱导的眼缺血模型和一种新型的电凝法诱导微小血栓阻塞眼部血管的眼缺血模型,运用虹膜拍照、眼底视网膜显微成像技术、光学相干断层扫描技术(OCT)、视觉... 详细信息

目的:对比低氧诱导和血栓诱导这两种缺血性眼病的大鼠模型差异。方法:分别建立低氧诱导的眼缺血模型和一种新型的电凝法诱导微小血栓阻塞眼部血管的眼缺血模型,运用虹膜拍照、眼底视网膜显微成像技术、光学相干断层扫描技术(OCT)、视觉电生理(f-ERG)技术、组织病理学技术,多学科、多角度对比这两种模型的差异。结果:低氧诱导的缺血性眼病模型中,眼组织缺氧后,角膜变薄,上皮层增厚,血管膜、视网膜血管以及视网膜结构因缺氧而水肿,内核层、外丛状层均增厚而内丛状层反而变薄;视杆细胞反应中的b波振幅异常升高,视锥细胞反应中的b波振幅明显下降。而血栓诱导的缺血性眼病模型中,缺血后的角膜基质层结构紊乱,基质细胞丢失,内皮细胞缺失;虹膜血管出现血栓和断流;睫状体细胞排列紊乱和水肿;视网膜厚度变薄,内丛状层、外核层和内核层均变薄,内核层细胞减少,光感受器结构改变,视网膜周细胞与内皮细胞丢失导致视网膜微血管结构明显萎缩,脉络膜因缺血而变薄并呈空泡样改变;而视杆细胞反应、视锥细胞反应以及闪烁反应均显示b波振幅下降,震荡电位、最大混合反应的振幅也明显下降。结论:这两种模型的病理表征不同,但是都可以造成血-视网膜屏障和血-房水屏障的损伤。这两种模型制备方法简单、病理过程可控、动物死亡率低、可重复性高,适合作为缺血性眼病药物评价的动物模型,为研究缺血性眼病选择合适的动物模型提供参考。

关键词：缺血性眼病动物模型低氧诱导血栓诱导血-视网膜屏障血-房水屏障

复方利血平氨苯蝶啶片对离体胸主动脉血管环的舒张作用及机制研究

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药学学报 2022年第11期57卷 3339-3344页

作者：龚迪菲王冉冉袁天翊王守宝宋俊科方莲花杜冠华中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

本研究主要评价复方利血平氨苯蝶啶片及其组分氨苯蝶啶对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用,并探讨其作用机制。采用离体大鼠胸主动脉血管环模型,分别用高浓度KCl和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)预刺激,评价药物的舒张血管活性。通... 详细信息

本研究主要评价复方利血平氨苯蝶啶片及其组分氨苯蝶啶对离体大鼠胸主动脉血管环的舒张作用,并探讨其作用机制。采用离体大鼠胸主动脉血管环模型,分别用高浓度KCl和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)预刺激,评价药物的舒张血管活性。通过各种工具药干预,观察药物舒张血管作用的内皮相关机制、钾通道相关机制和钙离子相关机制。动物福利和实验过程均遵循中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会审查要求。结果显示复方利血平氨苯蝶啶片和氨苯蝶啶均可以浓度依赖性舒张高钾和NE预收缩的血管环;氨苯蝶啶呈现出一定的内皮依赖性,N-硝基-L-精氨酸甲基酯(N-nitro-L-argininemethyl ester hydrochloride,L-NAME)在一定程度上影响其舒张作用,另外还可能与开放钙激活钾离子通道有关;复方利血平氨苯蝶啶片明显抑制由细胞内钙释放和外钙内流引起的血管收缩。总之,复方利血平氨苯蝶啶片和氨苯蝶啶在体外具有一定的舒张血管作用,复方利血平氨苯蝶啶片的舒张血管机制可能与内钙释放和外钙内流有关,氨苯蝶啶的舒张血管作用可能依赖于血管内皮功能,另外还可能与开放钙激活钾离子通道相关。

关键词：复方利血平氨苯蝶啶片胸主动脉血管舒张内皮钾离子通道钙离子通道

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杜仲叶的药理作用研究进展

中国中药杂志 2013年第6期38卷 781-785页

作者：袁天翊方莲花吕扬杜冠华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室北京100050

杜仲Eucommia ulmoides是中国名贵滋补药材,由于一直以来以皮入药,加上资源较为稀缺,因此人们开始以杜仲叶Eucommiae Folium代替杜仲皮入药。杜仲及杜仲叶具有多种药理活性,且在临床上也有一定的应用,是极具开发价值的道地中药材。现代... 详细信息

杜仲Eucommia ulmoides是中国名贵滋补药材,由于一直以来以皮入药,加上资源较为稀缺,因此人们开始以杜仲叶Eucommiae Folium代替杜仲皮入药。杜仲及杜仲叶具有多种药理活性,且在临床上也有一定的应用,是极具开发价值的道地中药材。现代药理研究表明,杜仲叶具有降压、调节血脂、心血管保护、预防肥胖、抗炎、抗病毒、增强免疫、延缓衰老、抗疲劳等作用。临床上杜仲叶主要应用于降压、治疗妇产科疾病等。笔者对杜仲叶的药理作用及临床应用的国内外最新研究现状作一综述,为杜仲叶的新药研究开发提供参考。

关键词：杜仲杜仲叶药理作用