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TLR2/TLR4-TIPE2在休克肠淋巴液活化CD4+T细胞中的作用

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TLR2/TLR4-TIPE2在休克肠淋巴液活化CD4+T细胞中的作用

作者：蒋孙班河北北方学院

学位级别：硕士

机体遭受严重损伤、失血可引发失血性休克(hemorrhagic shock,HS)。免疫功能紊乱是重症休克后恶化为脓毒症多器官功能衰竭的关键因素之一。研究发现,休克后肠淋巴液(post-hemorrhagic shock mesenteric lymph,PHSML)回流是导致失血性休... 详细信息

机体遭受严重损伤、失血可引发失血性休克(hemorrhagic shock,HS)。免疫功能紊乱是重症休克后恶化为脓毒症多器官功能衰竭的关键因素之一。研究发现,休克后肠淋巴液(post-hemorrhagic shock mesenteric lymph,PHSML)回流是导致失血性休克后CD4T细胞免疫功能紊乱的重要因素。我们前期研究发现,PHSML对T细胞可能具有双向调节作用,其浓度和刺激时间可造成免疫应答反应由高至低转化,PHSML对T细胞功能的抑制效应可能是休克后脓毒症后期机体免疫失能或发生免疫麻痹的重要调控机制。PHSML对T淋巴细胞的免疫状态具有重要的调节作用,但其确切分子机制尚不清楚。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2(Tumor necrosis factorαinduced protein 8 like-2,TIPE2)是维持机体免疫平衡的必需蛋白之一。已有研究表明TIPE2介导免疫细胞表面Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)及其下游分子的表达,改变其免疫应答的类型和强度,但具体的分子机制还有待进一步阐明。此外,研究发现,TLR2/TLR4介导的TIPE2可以在促进炎性因子的分泌以杀伤病原体,或降低免疫应答以改善组织功能障碍等方面发挥重要作用。本研究从体外、体内两个方面研究PHSML致细胞免疫功能紊乱的过程是否与TIPE2密切相关,揭示TIPE2在PHSML调控CD4T细胞免疫功能紊乱的分子机制是否与TLR2/TLR4信号通路有关,旨在探讨TIPE2在失血性PHSML(Post hemorrhagic shock mesenteric lymph,PHSML)调控CD4T淋巴细胞免疫功能中的作用及与TLR2/TLR4分子的相互作用。首先,应用免疫磁珠分选不同小鼠(WT小鼠、TLR2小鼠、TLR4小鼠)脾脏CD4T细胞,流式细胞术检测分选细胞表面CD4的表达,鉴定分选细胞的纯度。将携有TIPE2特异干扰片段(sh RNA)的慢病毒转染CD4T细胞,流式细胞术检测其感染率。结果显示,CD4T细胞纯度为96%以上,慢病毒转染率在80%以上,可以进行后续实验。接着,用不同状态的肠淋巴液(PHSML、正常淋巴液(NML))刺激正常小鼠(WT小鼠)来源的脾脏CD4T淋巴细胞,Western Blotting检测CD4T细胞TIPE2、TLR2、TLR4蛋白水平,RT-PCR方法检测Tipe2、Tlr2和Tlr4的mRNA表达,探讨PHSML对CD4T细胞TIPE2及TLR2/TLR4表达的影响。结果显示,PHSML刺激后,WT CD4T细胞TIPE2、TLR2和TLR4分子的mRNA表达和蛋白表达均上调。然后,为了明确TLR2/TLR4介导的TIPE2在PHSML降低CD4T细胞活化中的作用,应用免疫磁珠分选不同小鼠(WT小鼠、TLR2小鼠、TLR4小鼠)脾脏CD4T细胞,分别给予PHSML、正常淋巴液(NML)刺激,设立空白对照组。应用携TIPE2干扰片段的慢病毒分别转染WT CD4T细胞、TLR4CD4T细胞、TLR2CD4T细胞,培养TIPE2干扰后细胞,沉默TIPE2表达后,分别予以PHSML、NML刺激。CCK8方法检测不同实验组CD4T细胞的增殖功能;流式细胞术检测不同实验组CD4T细胞活化分子的表达;ELISA检测不同实验组CD4T细胞培养上清IFNγ、IL-4、IL-10的浓度水平。结果显示PHSML显著降低了WT CD4T细胞增殖能力、CD25表达、分泌IFNγ的水平,显著提高了WT CD4T细胞分泌IL-4的能力。沉默CD4T细胞TIPE2表达后,CD4T细胞的增殖能力加强、CD25分子的表达上调,IFNγ的分泌水平增高,提示降低TIPE2表达有利于减轻PHSML对CD4T细胞免疫功能的抑制作用。PHSML刺激TLR2CD4T或TLR4CD4T细胞结果显示,TLR2或TLR4缺失减轻了PHSML导致的CD4T细胞功能障碍;PHSML刺激沉默TIPE2表达的TLR2CD4T或TLR4CD4T发现,TIPE2的低表达与TLR2/TLR4缺失的同时存在则消除了这一有利作用。结果提示,PHSML导致失血性休克后细胞免疫功能紊乱的作用与CD4T细胞TIPE2表达有关;以TIPE2为干预靶点,通过调控TLR2/TLR4有利于失血性休克后细胞免疫功能抑制的恢复。最后,为明确TIPE2在PHSML对脾组织细胞调节过程中的地位及意义,进一步阐明PHSML致免疫功能紊乱的分子基础,从整体动物水平探讨TIPE2在PHSML调节脾组织细胞免疫功能中的作用及与TLR2/TLR4信号通路的相互作用机制。实验将不同(WT、TLR2、TLR4)来源雄性小鼠随机分为Sham组、Shock组、Shock+Drainage组,分别予以不同手术处理后,无菌获取各实验组小鼠的脾组织。应用RT-PCR技术检测WT小

关键词：失血性休克休克后肠淋巴液细胞免疫免疫功能紊乱 Toll样受体 TLR2/TLR4信号通路肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2

TLRs信号通路和TLRs的Cross-talk在炎症性疾病中作用的研究进展

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吉林大学学报（医学版） 2022年第3期48卷 825-831页

作者：蒋孙班康思思赵利娜王朝蒋丽娜河北北方学院医学检验学院免疫教研室河北张家口075000 河北省张家口市第二医院患者回访中心河北张家口075000

Toll样受体(TLRs)是一种重要的模式识别受体(PRR),主要通过2条信号通路向下游传递信号以发挥免疫学效应。经过下游分子诱导的TLR通过和其他PRR(包括其他TLRs)、免疫分子和蛋白酶类的交叉作用,即Cross-talk,与炎症性疾病的发生发展过程... 详细信息

Toll样受体(TLRs)是一种重要的模式识别受体(PRR),主要通过2条信号通路向下游传递信号以发挥免疫学效应。经过下游分子诱导的TLR通过和其他PRR(包括其他TLRs)、免疫分子和蛋白酶类的交叉作用,即Cross-talk,与炎症性疾病的发生发展过程密切相关。TLR信号通路包括MyD88依赖信号通路和MyD88非依赖性信号通路(TRIF通路),其下游的信号分子肿瘤坏死因子受体相关因子3(TRAF3)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6),在引导信号传导方向的过程中起重要作用。TLRs信号通路能完全激活炎症,而TLRs的Cross-talk参与各种炎症性疾病的预后和转归。TLRs的Cross-talk在系统性红斑狼疮、急性肺损伤和脓毒症等炎症性疾病的发生过程中通过增加细胞因子的分泌、激活蛋白酶使免疫细胞过度活化和增强免疫细胞的趋化作用加速相关疾病进程,甚至在炎症末期因机体免疫分子及免疫细胞消耗过度而引发免疫抑制,这阻碍了机体免疫稳态的维持。现对炎症性疾病进程中组织和细胞中TLRs信号通路分子的表达变化及其Cross-talk作用的分子机制进行综述,深入了解TLRs的Cross-talk在炎症发生发展中的作用机制,为治疗炎症性疾病提供新的策略和靶标。

关键词： Toll样受体 Cross-talk 炎症性疾病信号分子免疫调节

TLR2/TLR4在失血性休克引发的脾组织TIPE2和TLR2/TLR4信号通路分子表达上调中的作用

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免疫学杂志 2023年第3期39卷 199-207页

作者：蒋孙班王朝杜会博张立民赵振奥赵自刚蒋丽娜河北北方学院微循环研究所张家口075000

目的研究发现,肠淋巴液回流是导致失血性休克后免疫功能紊乱的重要因素。本研究应用TLR2^(-/-)和TLR4^(-/-)小鼠探讨失血性休克对脾组织TIPE2和TLR2/TLR4信号下游分子表达的影响。方法将不同(C57BL/6J、TLR2^(-/-)、TLR4^(-/-))来源雄... 详细信息

目的研究发现,肠淋巴液回流是导致失血性休克后免疫功能紊乱的重要因素。本研究应用TLR2^(-/-)和TLR4^(-/-)小鼠探讨失血性休克对脾组织TIPE2和TLR2/TLR4信号下游分子表达的影响。方法将不同(C57BL/6J、TLR2^(-/-)、TLR4^(-/-))来源雄性小鼠随机分为Sham组、Shock组、Shock+Drainage组,分别予以不同手术处理后,无菌获取各实验组小鼠的脾组织。应用RTPCR技术分别检测WT小鼠脾组织TIPE2、TLR2、TLR4、MyD88、TRIF、TRAF3、TRAF6的mRNA表达。应用Western blotting技术分别检测不同小鼠(C57BL/6J、TLR2^(-/-)、TLR4^(-/-))脾组织TIPE2、TLR2、TLR4、MyD88、TRIF、TRAF3、TRAF6的蛋白表达。结果与Sham组相比,失血性休克后脾脏组织TIPE2、TLR2/TLR4及其下游分子表达水平均上调,肠淋巴液引流显著降低了失血性休克导致的TIPE2、TLR2/TLR4及其下游分子的高表达。TLR2的缺失降低了Shock组脾组织TIPE2、TLR4、MyD88、TRAF6的蛋白表达。TLR4缺失降低了Shock组TIPE2、TLR2、MyD88、TRIF、TRAF6的蛋白表达。结论以TLR2、TLR4作为干预靶点,TIPE2可能通过负反馈机制调控TLR2/TLR4信号通路下游分子mRNA和蛋白的表达,有利于促进失血性休克后免疫平衡状态的恢复。

关键词：失血性休克休克后肠系膜淋巴液肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2 TLR2/TLR4信号通路

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泥沙云团运动特性对初始投放条件的响应研究

泥沙研究 2024年第2期49卷 33-40页

作者：班浩扬蒋茗韬陈维浙江海洋大学船舶与海运学院浙江舟山316022 上海大学力学与工程科学学院上海200444 浙江海洋大学海洋工程装备学院浙江舟山316022

基于CFD-DEM耦合方法并依据沙水同轴射流实验建立泥沙云团水下运动模型,研究0.25 mm、0.50 mm和0.75 mm等3种粒径泥沙云团的水下运动特性,以及水沙中心速度对圆形、同轴环形、正方形和三角形等4种形状投放口的响应情况。研究结果表明:... 详细信息

基于CFD-DEM耦合方法并依据沙水同轴射流实验建立泥沙云团水下运动模型,研究0.25 mm、0.50 mm和0.75 mm等3种粒径泥沙云团的水下运动特性,以及水沙中心速度对圆形、同轴环形、正方形和三角形等4种形状投放口的响应情况。研究结果表明:抛投泥沙入水后形成的泥沙云团由泥沙相为主的球形前锋和以液相为主的云团尾部组成,触底后云团的几何形态表现为稳态的泥沙射流;云团运动初始阶段水流截面形状与投放口形状保持一致,在沉降过程中逐步扩展并转化为圆形,云团沉降扩散过程中的运动形态与泥沙颗粒的粒径直接相关;投放口形状对云团中心速度的影响范围约为等面积圆形投放口内径的7倍,在此区域内非圆形截面投放口投放的泥沙云团中心速度快,但速度衰减率高。

关键词：水下抛泥泥沙云团泥沙粒径投放口截面形状运动特性

重塑记忆的形式和时间的秩序——韩少功寻根小说新论

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文艺评论 2024年第2期 53-60页

作者：班易文南京林业大学人文社会科学学院

以文化记忆研究的角度切入,重读韩少功寻根小说代表作《爸爸爸》《女女女》《归去来》等,会有不同体悟。20世纪80年代初,韩少功由现实主义书写转向文化寻根书写,即个人记忆的抒情化表达转向巫楚文化记忆的知识型表达;寻根小说中丙崽、... 详细信息

以文化记忆研究的角度切入,重读韩少功寻根小说代表作《爸爸爸》《女女女》《归去来》等,会有不同体悟。20世纪80年代初,韩少功由现实主义书写转向文化寻根书写,即个人记忆的抒情化表达转向巫楚文化记忆的知识型表达;寻根小说中丙崽、幺姑、“我”等人物都存在记忆缺失或混乱的现象,折射出个体身份认同的困境与集体文化记忆的断裂;针对这一现象,《爸爸爸》中的“唱古”仪式试图以小说语言重现起源神话的“神话动力”,延续至《马桥词典》,作者对边缘文化的语言系统加以想象和勾勒,通过语言的仪式激活楚文化记忆,启示中国式现代化进程中文学想象如何转化“非规范文化”。

关键词：文化记忆韩少功寻根文学巫楚文化

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药品审评过程中启动有因检查的一般性考虑

中国新药杂志 2024年第9期33卷 874-876页

作者：何辉班浩周刚国家药品监督管理局药品审评中心北京100061

药品审评过程启动有因检查,作为药品监管部门在“基于风险”启动常规注册核查模式下,发现常规注册核查启动或者注册现场核查实施过程中不易发现问题的重要补充检查方式,对药品注册监管有着重要作用。一直以来,业界也较为关注药品审评过... 详细信息

药品审评过程启动有因检查,作为药品监管部门在“基于风险”启动常规注册核查模式下,发现常规注册核查启动或者注册现场核查实施过程中不易发现问题的重要补充检查方式,对药品注册监管有着重要作用。一直以来,业界也较为关注药品审评过程中有因检查启动的主要风险因素考量和内部工作程序。本文主要结合现阶段工作实际,对药品审评过程中启动有因检查的法规依据、目的、情形范畴、内部工作流程进行介绍,阐述一般性考虑,以期更好地推动业界与监管部门就药品审评过程中有因检查启动工作达成基本共识,保证药品审评审批工作高效有序开展。

关键词：药品审评有因检查药品注册核查风险因素

冲击荷载下加卸载效应对冲击性岩石力学特性的影响

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煤炭学报 2024年第5期49卷 2283-2297页

作者：陈见行曾班全张俊文中国矿业大学(北京)能源与矿业学院北京100083

为研究矿井基本顶周期来压对冲击性矿柱动力学特性的影响,采用一维动静组合加载SHPB实验装置对循环加卸载预处理过的冲击性砂岩开展动态冲击实验,实验中预先设置3种不同的轴向循环阈值:6、12、18 MPa,然后进行不同冲击气压条件下的动态... 详细信息

为研究矿井基本顶周期来压对冲击性矿柱动力学特性的影响,采用一维动静组合加载SHPB实验装置对循环加卸载预处理过的冲击性砂岩开展动态冲击实验,实验中预先设置3种不同的轴向循环阈值:6、12、18 MPa,然后进行不同冲击气压条件下的动态压缩实验。探讨了不同循环阈值和冲击气压下冲击性砂岩动态力学响应特性、能量演化规律及碎块分布特征。研究结果表明:岩样动态应力−应变曲线整体划分为弹性阶段、屈服阶段和破坏阶段。动态应力−应变曲线起始阶段近似直线,不存在静态单轴压缩中的裂隙压密阶段。平均动态抗压强度、平均动态弹性模量和平均动态变形模量随循环阈值增大先增大后减小;而平均动态峰值应变随循环阈值增大先减小后增大。临界阈值处岩样平均动态抗压强度、平均动态弹性模量和平均动态变形模量最大,平均动态峰值应变最小。反射能和耗散能密度随循环阈值增大先减小后增大;而透射能随循环阈值增大先增大后减小。临界阈值处岩样反射能和耗散能密度最小,透射能最大。冲击荷载下岩样呈4种破坏形态:粉碎破坏、岩块碎裂、岩块侧面剥落脱离、岩块劈裂。各冲击气压下岩样分形维数随循环阈值增大先减小后增大,随耗散能密度增加呈非线性增长。冲击性岩石致密性越好,冲击破坏时剧烈程度越弱,碎块块度越大,耗散能密度越小,分形维数越小。研究结果表明矿井基本顶周期来压小于冲击性矿柱损伤门槛值时,周期来压可提高岩层密实性,进而影响动态冲击时的破坏程度。

关键词：冲击性矿柱 SHPB 循环加卸载动力学响应特性能量演化规律碎块分布特征

基于历史解释素养的初中历史项目化作业设计研究

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基于历史解释素养的初中历史项目化作业设计研究

作者：班凯旋曲阜师范大学

学位级别：硕士

米香型白酒酿造过程微生物群落及其代谢功能特征

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食品与发酵工业 2024年

作者：王云班世博吴群徐岩江南大学生物工程学院酿造微生物学与应用酶学研究室工业生物技术教育部重点研究室

米香型白酒酿造过程主要以固态糖化，半固态发酵的方式进行，为揭示该过程微生物群落特征，该研究通过高通量测序技术解析米香型白酒的微生物群落多样性和演替规律，糖化、发酵过程中优势真菌属为Saccharomyces、Saccharomycopsis和Rhiz... 详细信息

米香型白酒酿造过程主要以固态糖化，半固态发酵的方式进行，为揭示该过程微生物群落特征，该研究通过高通量测序技术解析米香型白酒的微生物群落多样性和演替规律，糖化、发酵过程中优势真菌属为Saccharomyces、Saccharomycopsis和Rhizopus、优势细菌属为Lactobacillus、Pediococcus和Weissella。该阶段细菌多样性高于真菌多样性，发酵前期微生物快速富集。通过演替距离表征微生物动力学表明糖化过程真菌演替剧烈，发酵过程细菌演替剧烈。通过PICURSt2预测糖化、发酵过程中细菌群落功能进而探究米香型白酒酿造过程潜在的代谢功能特征，代谢功能主要集中在碳水化合物代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢、膜转运、复制和修复、翻译等途径。相关性分析表明Lactobacillus是米香型白酒代谢功能贡献最大的微生物属，参与11种代谢。随着发酵进行，细菌属的碳水化合物代谢活跃，葡萄糖、乙醇和乳酸是判断米香型白酒酿造进程的重要指标，主要由糖酵解/糖异生代谢途径产生。该研究对该途径进行解析发现丙酮酸转化为乙酰辅酶A和乳酸、乙醛转化为乙醇的功能酶相对丰度逐渐增加，糖化为发酵提供合适的功能微生物群落结构及功能类别以保证发酵过程顺利进行。该研究有助于解析米香型白酒酿造机制，为进一步控制与提升米香型白酒品质提供理论依据。

关键词：米香型白酒代谢功能特征高通量测序 PICURSt2 微生物群落结构