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PRMT5通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制小鼠胃癌发生

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PRMT5通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制小鼠胃癌发生

作者：董蕾军事科学院

学位级别：硕士

背景:胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤,发生率排名第五,死亡率排名第四。由于胃癌缺少有效的治疗手段,胃癌患者预后差。因此,研究胃癌发生的诱因及相关分子机制具有重要意义。胃癌的发生是由多种环境因素和遗传因素共同作用的结果。其中... 详细信息

背景:胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤,发生率排名第五,死亡率排名第四。由于胃癌缺少有效的治疗手段,胃癌患者预后差。因此,研究胃癌发生的诱因及相关分子机制具有重要意义。胃癌的发生是由多种环境因素和遗传因素共同作用的结果。其中,遗传因素包括基因的改变（突变、缺失和扩增）和几种信号通路的失调。研究表明Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等信号通路的异常在胃癌发生过程中发挥重要作用。然而,其他基因改变是否能够导致胃癌发生尚不清楚。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（protein arginine methyltransferase 5,PRMT5）可以催化多种底物精氨酸残基的对称二甲基化,在转录调节、信号转导、DNA损伤修复和mRNA剪接等多种生物学过程中发挥重要作用。体外研究表明PRMT5能够促进胃癌在内的多种人类肿瘤细胞系的增殖、侵袭和迁移。因此,PRMT5抑制剂的筛选是多种实体肿瘤治疗的热点之一。然而,PRMT5在包括胃癌在内的实体瘤发生中的体内功能尚未见报道。科学问题:虽然PRMT5在多种肿瘤细胞系的肿瘤进展过程中已被认为发挥促癌功能,但PRMT5在包括胃癌在内的各种实体瘤的肿瘤发生阶段是作为癌基因还是肿瘤抑制因子尚未报道。研究方法:（1）在癌症基因组图谱（the cancer genome atlas,TCGA）数据库和人胃癌组织芯片中评估胃癌患者中PRMT5基因及其RNA和蛋白质表达水平的改变。（2）通过Kaplan-Meier Plotter数据库分析PRMT5表达水平与胃癌患者预后的相关性。（3）通过构建胃上皮细胞特异性Prmt5基因敲除小鼠模型探究PRMT5在胃癌发生阶段的体内功能:在DNA、RNA和蛋白质水平验证小鼠胃上皮细胞中PRMT5有效敲除,然后在小鼠整体、组织结构、细胞及分子水平对基因敲除小鼠进行表型分析。我们检测小鼠的体重和生存期、利用H＆E染色和免疫组织化学染色进行病理分型,也利用免疫组织化学染色检测细胞增殖、凋亡和分化的改变。（4）通过RT-qPCR、Western blot和免疫组织化学染色检测PRMT5在胃癌发生中发挥作用的下游信号通路。结果:（1）在TCGA数据库的人胃癌样本中观察到PRMT5的基因缺失和RNA表达下调,并在人胃癌组织芯片中得到了验证。（2）Kaplan-Meier Plotter数据库分析显示PRMT5低表达与预后不良相关。（3）小鼠胃上皮细胞特异性Prmt5基因敲除导致胃窦自发性肿瘤:全部胃上皮特异性Prmt5基因敲除小鼠在4月龄内均发生肿瘤,且20%（2/10）的Prmt5基因敲除小鼠在8月龄时进展为浸润性肠型胃癌。（4）Prmt5基因敲除导致临时增殖细胞数量显著增加并且广泛向上扩增,但不影响胃上皮细胞的分化和凋亡。（5）Prmt5基因敲除导致胃窦Lgr5阳性干细胞和Sox2阳性干细胞增加,提示PRMT5影响干细胞的稳态维持。（6）Prmt5基因敲除导致胃窦上皮Wnt/β-Catenin信号通路的激活,表现为细胞核内β-Catenin的富集,靶分子C-MYC、Cyclin D1、CD44和SOX9的表达升高,以及负调节因子GSK3β和SOSTDC1的表达下调。结论:（1）PRMT5在人胃癌患者中基因缺失和低表达,预示预后较差。（2）PRMT5抑制胃窦组织干细胞增殖。（3）PRMT5通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制小鼠胃癌发生。综上,我们提供了体内的遗传学证据证实PRMT5作为肿瘤抑制因子抑制小鼠胃癌发生。

关键词：蛋白质精氨酸甲基转移酶5 胃上皮肿瘤发生 Wnt/β-Catenin信号通路

高中语文教学中培养学生批判性思维的教学策略研究 ——以“思辨性阅读与表达”为例

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作者：董蕾西北师范大学

学位级别：硕士

《博物馆里的中国历史(全六册)》:打造人有我精的文博精品图书

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中国出版 2020年第S1期 166-171页

作者：董蕾天天出版社

文化是一个国家、民族的精神基因,是国家、民族发展的不竭动力与源泉。文化是一个国家、一个民族的灵魂。文化兴国运兴,文化强民族强。没有高度的文化自信,没有文化的繁荣兴盛,就没有中华民族的伟大复兴。这是习近平总书记在党的十九大... 详细信息

文化是一个国家、民族的精神基因,是国家、民族发展的不竭动力与源泉。文化是一个国家、一个民族的灵魂。文化兴国运兴,文化强民族强。没有高度的文化自信,没有文化的繁荣兴盛,就没有中华民族的伟大复兴。这是习近平总书记在党的十九大工作报告中提出的要求,也是中国特色社会主义进入新时代的文化工作重点。中华优秀传统文化是我们最深厚的文化软实力,也是中国特色社会主义植根的文化沃土。

关键词：精品图书中华优秀传统文化文化软实力文化自信繁荣兴盛党的十九大博物馆文化沃土

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初中语文群文阅读教学策略的实践

初中语文群文阅读教学策略的实践

2022智慧校园文化建设与教育发展高峰论坛

作者：董蕾山东滨州惠民县第一中学

在初中语文的教学课堂当中,应用群文阅读的教学实践活动,可以有效推动语文阅读教学课堂的效率改善,为学生带来更加高质量的阅读教学服务,从而帮助学生在全文阅读的实践活动当中,实现自身阅读理解能力的提高,为初中语文阅读教学课堂满足... 详细信息

在初中语文的教学课堂当中,应用群文阅读的教学实践活动,可以有效推动语文阅读教学课堂的效率改善,为学生带来更加高质量的阅读教学服务,从而帮助学生在全文阅读的实践活动当中,实现自身阅读理解能力的提高,为初中语文阅读教学课堂满足新型教学环境所提出的培养要求,提供更加科学有效的实践路径来助推学生的实际发展。所以,初中语文教师要积极探索群文阅读的教学实践形式,结合学生的实际情况来完成群文阅读课堂实践形式的探究。本文将从初中语文群文阅读教学现状入手分析,结合群文阅读教学模式在初中语文阅读课堂当中的优势作用,对初中语文教师的课堂实践展开全文阅读的策略进行探究。

关键词：初中语文群文阅读教学策略课堂实践

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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地方财政视角下不动产税收入归属问题研究

当代经济研究 2018年第7期 84-90页

作者：董蕾吉林财经大学税务学院长春130117

不动产税是在保有环节对纳税人土地和房屋等不可移动的财产课征的税。目前,我国尚未开征单独的不动产税,房地产税的试点阶段相关经验总结还不完善。其中最为重要的是不动产税收入归属的确定,它是研究完善我国不动产税收制度的首要问题,... 详细信息

不动产税是在保有环节对纳税人土地和房屋等不可移动的财产课征的税。目前,我国尚未开征单独的不动产税,房地产税的试点阶段相关经验总结还不完善。其中最为重要的是不动产税收入归属的确定,它是研究完善我国不动产税收制度的首要问题,也是健全地方税体系的关键所在。世界上大多数国家都把不动产税的收入归属于地方政府,而我国将其划归省级政府后就不再进一步划分了,不动产税收入归属不明确将会带来一系列的财税问题。按照社会主义国家税收属性以及我国健全地方税体系的要求,不动产税应划归县(区)级政府,并按照县(区)级财政支出与省以下转移支付的差额确定不动产税的总收入,同时赋予地方政府更多的税收征管权力,使不动产税切实成为地方财政的支柱和公共产品供给的保障。

关键词：地方财政不动产税收入归属

人类文明新形态的价值意蕴、多重表达和实践指向

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党政干部学刊 2022年第1期 18-23页

作者：董蕾东北大学马克思主义学院辽宁沈阳110169

中国共产党领导人民创造的人类文明新形态从价值意蕴、表达形式和实践指向层面对中国特色社会主义实践过程进行整合和建构,从理论形态、实践形态、制度形态和文化形态上建立观察和阐释中国特色社会主义的全新维度。既有理论支撑、实践... 详细信息

中国共产党领导人民创造的人类文明新形态从价值意蕴、表达形式和实践指向层面对中国特色社会主义实践过程进行整合和建构,从理论形态、实践形态、制度形态和文化形态上建立观察和阐释中国特色社会主义的全新维度。既有理论支撑、实践指导和制度安排,又明确了主导力量、宏观方向和重点内容,是中国特色社会主义的经验凝结,也勾勒出社会主义的美好图景。

关键词：新时代人类文明新形态中国特色社会主义鲜明特质

幼小衔接视角下的家园校合作共育模式探索——以儿童入学准备工作为例

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新智慧 2023年第12期 105-107页

作者：董蕾山东省淄博市张店区实验幼儿园

幼小衔接的最主要目的是为了帮助幼儿更好的适应小学阶段的学习和生活。要想做好幼小衔接这项复杂的工作,幼儿园、小学以及家庭三方面的共同努力是非常有必要的。一、幼小衔接视角下的家园校合作现状(一)家园校合作共育幼小衔接思路不... 详细信息

幼小衔接的最主要目的是为了帮助幼儿更好的适应小学阶段的学习和生活。要想做好幼小衔接这项复杂的工作,幼儿园、小学以及家庭三方面的共同努力是非常有必要的。一、幼小衔接视角下的家园校合作现状(一)家园校合作共育幼小衔接思路不一致长期以来,在对待幼升小衔接教育的理念上,幼儿园、小学、家庭三方意见并不统一,甚至在幼小衔接理念以及责任上存在严重误区,家园校三方对其了解和研究还不够透彻和周全。

关键词：幼小衔接衔接教育园校合作合作共育幼儿园小学阶段儿童入学准备学习和生活

基于氮掺杂鸡毛碳量子点的合成及优化“开-关-开”荧光探针用于测定Hg2+和百草枯

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基于氮掺杂鸡毛碳量子点的合成及优化“开-关-开”荧光探针用于测...

作者：董蕾四川农业大学

学位级别：硕士

随着全球集约化禽养殖业的飞速发展,产生了大量鸡毛角蛋白废弃物,由于其利用率低并伴随着环境污染和资源浪费的问题,研究其高值利用途径具有较大的社会价值及实际意义。汞离子(Hg)和百草枯(PQ)等重金属和农药的残留对人类健康和环境构... 详细信息

随着全球集约化禽养殖业的飞速发展,产生了大量鸡毛角蛋白废弃物,由于其利用率低并伴随着环境污染和资源浪费的问题,研究其高值利用途径具有较大的社会价值及实际意义。汞离子(Hg)和百草枯(PQ)等重金属和农药的残留对人类健康和环境构成了严重风险,是近年来食品质量安全领域研究的热点问题。利用生物质鸡毛制备氮掺杂碳量子点(N-CQDs),研究了制备条件和氮原子掺杂条件,并对其光学、结构和稳定性质进行了表征研究。基于N-CQDs荧光猝灭和回收过程(荧光“on-off-on”)建立新型荧光探针方法检测Hg和PQ,探究荧光猝灭和回收机理,并应用于实际食品样品中Hg和PQ的检测。主要内容如下:1.CQDs的制备条件:通过一步水热法,以生物质鸡毛为碳源合成强荧光性质的CQDs,探究碳源含量、反应温度、反应时间等对CQDs荧光性能的影响因素。通过单因素试验得出CQDs的最佳制备条件为,碳源含量1 g/60 m L,反应温度200℃,反应时间12 h。2.N-CQDs的氮原子掺杂条件:在CQDs最佳制备条件的基础上,通过测定碳量子点的荧光强度和荧光量子产率,考察了掺杂剂种类和掺杂剂含量的影响。通过单因素试验得出N-CQDs的最佳掺杂条件为,乙二胺作为掺杂剂,掺杂剂为1.25 g/60 m L。3.N-CQDs的性能表征:通过TEM、XRD、FTIR、XPS、酶标仪、分光光度计等仪器方法进行表征。结果显示,该N-CQDs具有良好的光学性质、结构性质和稳定性质。平均粒径为7.89 nm。在最大激发波长320 nm条件下,存在最大发射波长386nm。荧光量子产率为14%。4.检测体系性能评价:优化了N-CQDs荧光探针检测Hg和PQ的条件,包括N-CQDs浓度、反应时间、体系p H以及猝灭剂添加量。最佳实验条件下,N-CQDs体系中,N-CQDs浓度为2倍,反应时间为10 min,体系p H为11;N-CQDs/Hg体系中,N-CQDs浓度为2倍,反应时间为20 min,体系为p H 8.6,猝灭剂浓度为100μmol·L时,检测性能良好。Hg浓度在0.01-240μmol·L,PQ浓度在0.05-1.0μg·m L范围内均具有良好的线性,检出限分别为3.6 nmol·L和16μg·L。5.N-CQDs的荧光淬灭/恢复机理:存在Hg的条件下,N-CQDs的荧光被猝灭(off),添加PQ后猝灭的荧光被恢复(on)。利用N-CQDs体系设计了荧光“on-off”方法,用于检测样品中的Hg。并利用N-CQDs/Hg体系设计了荧光“off-on”方法,用于检测样品中的PQ。通过体系反应过程的紫外光谱和Stern-volmer方程拟合方法分别考察N-CQDs荧光体系探针与检测目标物的反应机理,结果表明,N-CQDs体系的荧光猝灭为“静态猝灭”。6.实际样品检测:荧光“on-off-on”探针方法用于检测实际水样品和卷心菜样品中的Hg和PQ,加标回收率为95.3-105.2%,RSD0.9773),且准确性优于HPLC-UV的范围86.9-113.4%,RSD<5.2%。

关键词：荧光碳量子点探针鸡毛汞离子百草枯

残疾人就业增值税优惠政策执行问题研究——以X税务局为例

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残疾人就业增值税优惠政策执行问题研究——以X税务局为例

作者：董蕾山东师范大学

学位级别：硕士

为实现对残疾人就业合法权益的保护,国家制定了配套的优惠政策,其中促进残疾人就业增值税优惠政策发挥着不可忽视的杠杆作用。但在政策执行过程中,与税收优惠内容执行上存在偏差的问题也不可忽视,这些偏差导致了政策逐渐偏离优惠政策出... 详细信息

为实现对残疾人就业合法权益的保护,国家制定了配套的优惠政策,其中促进残疾人就业增值税优惠政策发挥着不可忽视的杠杆作用。但在政策执行过程中,与税收优惠内容执行上存在偏差的问题也不可忽视,这些偏差导致了政策逐渐偏离优惠政策出台的目的。通过本文的研究,积极探索新形势下促进安置残疾人企业税收管理规范化、科学化、精细化的新途径,提高基层税务机关把握优惠政策尺度的精准度,将税收执法风险降低到最低,使得优惠政策得以正确落实,并为类似企业管理提供可借鉴的做法,以实现社会和谐和稳定,为残疾人就业创建愈加公平的氛围,改善社会弱势群体的地位。本文以X税务局对实施残疾人就业增值税优惠政策情况为研究目标,从税收优惠政策的相关理论与概念为切入点,整体分析X税务局在优惠政策执行过程中的现状、存在问题及问题原因,并为该优惠政策的执行提供实践经验与建议。为促进该项优惠政策的落实和改进,本文应用了税收遵从理论及史密斯执行模型理论,利用文献研究、案例分析等研究方法,对促进残疾人优惠政策执行问题进行研究和探讨,存在主要问题有:一是政策门槛过高、激励效果有偏差;二是税收征管无力、执行不到位;三是税收遵从度低;四是残疾人合法权益未受到保障。根据存在的问题,研究发现原因主要有:一是税收优惠政策设计不完善;二是执行主体能力与责任不匹配;三是从目标群体税收不遵从成本低;四是政策执行环境不理想。针对研究发现的问题与原因,本文提出了以下对策:一是完善顶层制度设计,包括完善政策立法、提高规范性文件的可执行性;提高纳税人违法成本、加大惩罚力度;强化对残疾人教育立法。二是提升执法主体素质、明确主体职责,包括提升税务干部自身素质和责任素质;明确主体职责、加大与相关部门的协同管理。三是提高执法水平、防范执法风险,包括重置征管成本;强化信息统筹和以数治税;强化风险防范、提高风险应对水平。四是提高税收优惠政策目标群体纳税遵从度,包括加强税务稽查力度;完善税收信用奖惩机制;加强税收信用监督体制建设;对企业开展政策宣传和辅导。五是优化政策执行环境,包括提高企业社会责任意识、丰富扶持手段;改善企业内部管理方式、提升政策内容公示;提高残疾人素质、强化法律意识;加强无障碍环境建设、改善残疾人就业环境。通过本文的研究希望对落实好促进残疾人就业增值税优惠政策提供一定的借鉴意义,使得该政策能够更好地贯彻执行下去。

关键词：残疾人税收优惠增值税执法风险