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甘草化学成分与细胞色素P450酶间的相互作用研究进展

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中草药 2016年第11期47卷 1974-1981页

作者：何薇宁静吴敬敬辛红徐巍葛广波杨凌哈尔滨医科大学附属第一医院黑龙江哈尔滨150001 中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

甘草Glycyrrhizae Radix为豆科植物乌拉尔甘草Glycyrrhiza uralensis、胀果甘草Glycyrrhiza inflata或光果甘草Glycyrrhiza glabra的干燥根或根茎,在临床上常与其他药物联合使用。结合国内外最新研究进展,总结了甘草的主要化学成分与细... 详细信息

甘草Glycyrrhizae Radix为豆科植物乌拉尔甘草Glycyrrhiza uralensis、胀果甘草Glycyrrhiza inflata或光果甘草Glycyrrhiza glabra的干燥根或根茎,在临床上常与其他药物联合使用。结合国内外最新研究进展,总结了甘草的主要化学成分与细胞色素P450酶（CYP450）之间的相互作用,包括：（1）CYP酶参与甘草化学成分的代谢过程;（2）甘草化学成分对CYP酶活性的抑制或诱导作用研究;（3）甘草-临床药物联合使用引发潜在的草药-药物相互作用。深入研究甘草的化学成分与主要药物代谢酶之间的相互作用,对于指导中药复方的增效减毒、配伍,以及避免临床草药-药物相互作用等具有重要意义。

关键词：甘草细胞色素P450酶代谢抑制药物相互作用增效减毒

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阿卡宁的氧葡萄糖醛酸化代谢通路研究

中草药 2017年第11期48卷 2242-2248页

作者：何桂元李妍葛广波李世阳宁静贵林杨凌中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023 中国科学院大学北京100049 大连医科大学辽宁大连116044

目的对紫草素的立体异构单体阿卡宁的氧葡萄糖醛酸代谢通路进行研究和表征。方法采用液相色谱和质谱联用方法检测阿卡宁和其葡萄糖醛酸化代谢产物;将阿卡宁在人肝微粒体(HLM)、人肾微粒体(HKM)以及重组人类葡萄糖醛酸转移酶(UGT)中孵育... 详细信息

目的对紫草素的立体异构单体阿卡宁的氧葡萄糖醛酸代谢通路进行研究和表征。方法采用液相色谱和质谱联用方法检测阿卡宁和其葡萄糖醛酸化代谢产物;将阿卡宁在人肝微粒体(HLM)、人肾微粒体(HKM)以及重组人类葡萄糖醛酸转移酶(UGT)中孵育,观察代谢轮廓、筛选参与催化的重组单酶、考察酶动力学;通过相关性分析以及化学抑制实验阐明UGT单酶对阿卡宁的选择性。结果阿卡宁在含尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)的HLM孵育中,可以检测到1个UGT代谢产物。UGT单酶筛选发现UGT1A9高选择性催化阿卡宁。酶动力学研究显示在HLM、HKM和UGT1A9中阿卡宁的UGT代谢都呈底物抑制模式,并且表观亲和常数(Km)在3.75~4.50μmol/L。阿卡宁和已知UGT1A9探针底物异丙酚在12例个体人肝中的UGT代谢具有很好的相关性,R2为0.88。化学抑制实验显示在HLM中,厚朴酚和尼氟灭酸对阿卡宁的UGT代谢具有明显的抑制作用;睾酮、雷公藤红素和尼罗替尼对阿卡宁的UGT代谢均无明显抑制作用。结论 UGT代谢是阿卡宁(紫草素)在人体的重要代谢途径之一,阿卡宁是人类UGT1A9的一个高选择性探针底物。

关键词：阿卡宁葡萄糖醛酸转移酶 UGT1A9 氧葡萄糖醛酸代谢紫草素

结合电拓扑状态指数和人工神经网络模型预测紫杉烷化合物对人乳腺癌细胞株的抗药系数

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中国临床药理学与治疗学 2007年第10期12卷 1177-1178页

作者：董佩佩张延延葛广波艾纯芝刘勇杨凌 Laboratory of Pharmaceutical Resource Discovery Dalian Institute of Chemical Physics Chinese Academy of Sciences Graduated School of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049 China

AIM: To develop an artificial neural network (ANN) model for predicting the resistance index (RI) of taxoids. METHODS: A dataset of 63 experimental data points were compiled from literatures and subdivided into training and external test sets randomly. Electrotopological state (E-state) indices were calculated to characterize molecular structure, together with a principle component analysis to reduce the variable space and analyze the relative importance of E-state indices. Back propagation neural network (BPNN) technique was used to build the models. Five-fold cross validation was performed and five models with different compounds composition in training and validation sets were built. The independent external test set was used to evaluate the predictive ability of models. RESULTS: The final model was proved to be good with the cross validation Qcv2 0.62, external testing R2 0.84 and the slope of the regression line through the origin for testing set is 0.9933. CONCLUSION: The QSAR model can predict the RI to a relative nicety, which will aid in the development of new anti-MDR taxoids.

关键词：电拓扑状态指数人工神经网络模型紫杉烷化合物人乳腺癌抗药系数癌细胞

瑞格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的体外研究

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药学学报 2017年第11期52卷 1705-1714页

作者：孙小雅葛广波唐辉王亚乔姚新成李乐石河子大学药学院新疆植物药资源利用教育部重点实验室新疆石河子832002 上海中医药大学上海201203

应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼(regorafenib,REG)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测REG与经过UGT1A1代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险。... 详细信息

应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼(regorafenib,REG)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测REG与经过UGT1A1代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险。以混合人肝微粒体(HLM)及重组人源UGTs作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的非特异性探针底物,N-(3-羧丙基)-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和N-(正丁基)-4-(4-羟苯基)-1,8-萘酰亚胺(NPHN)作为UGT1A1的特异性探针底物,三氟拉嗪(TFP)作为UGT1A4的特异性探针底物,评估REG对12种人UGTs的抑制作用。通过非线性回归并拟合曲线求得半数最大抑制浓度(IC_(50)),Lineweaver-Burk和Dixon作图法确定抑制类型,二次作图法求得抑制动力学常数(K_i),并基于体外抑制动力学参数预测了REG抑制UGT1A1所引发DDI的潜在可能性。体外抑制实验表明,REG对UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT2B7具有较强的抑制作用,IC_(50)为0.15~6.6μmol·L^(-1),K_i为0.027~14μmol·L^(-1)。REG可竞争性的抑制UGT1A1催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NPHN-O-葡糖醛酸化反应,而非竞争性的抑制UGT1A1催化的NCHN-4-O-葡糖醛酸化反应,对UGT1A7、UGT1A9和UGT2B7催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应呈现混合型的抑制类型。口服治疗剂量的REG(160 mg·d^(-1))可导致UGT1A1代表性底物NPHN和NCHN的AUC分别增加101%~302%和13%~109%。结果提示,REG与主要经UGT1A1代谢的底物药物联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1进而影响其在机体内的代谢清除,在临床使用过程中需要密切关注。

关键词：瑞格非尼尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶酶抑制药物-药物相互作用

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黑果枸杞化学成分和药理活性的研究进展

中草药 2020年第22期51卷 5884-5893页

作者：马丽娟霍鹏超孙梦茹朱亮胡情葛广波贾守宁青海省中医院青海西宁810000 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

黑果枸杞Lycium ruthenicum是我国西北荒漠地区特有的一种具有良好保健功效的药食两用植物。现代植物化学研究发现黑果枸杞的果实中不仅含有花色苷、黄酮、生物碱、多糖等多种活性成分,还富含脂肪酸、氨基酸等多种营养物质和锰、硒、锌... 详细信息

黑果枸杞Lycium ruthenicum是我国西北荒漠地区特有的一种具有良好保健功效的药食两用植物。现代植物化学研究发现黑果枸杞的果实中不仅含有花色苷、黄酮、生物碱、多糖等多种活性成分,还富含脂肪酸、氨基酸等多种营养物质和锰、硒、锌等微量元素。现代药理学研究表明黑果枸杞及其化学成分具有抗氧化、抗疲劳、降血糖、降血脂、保护心血管、保肝、调节免疫等多种药理活性。主要对近年来黑果枸杞的化学成分和药理活性的研究进展进行了系统综述,旨在为黑果枸杞药理活性的深入研究及相关产品的开发应用提供关键信息和参考。

关键词：黑果枸杞化学成分药理活性花色苷微量元素保健功效

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源于中药的胰脂肪酶抑制剂研究进展

药学学报 2020年第7期55卷 1478-1493页

作者：侯旭东胡情马丽娟于浩楠葛广波侯洁大连医科大学基础医学院生物技术系辽宁大连116044 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

肥胖是高血压、高脂血症、动脉硬化、2型糖尿病以及多种癌症等代谢性疾病的重要诱因,抗肥胖药物一直是新药研发领域的热点。胰脂肪酶(又称三酰基甘油酰基水解酶)负责水解胃肠中50%~70%膳食脂肪,是防治肥胖的一个关键靶点。胰脂肪酶抑制... 详细信息

肥胖是高血压、高脂血症、动脉硬化、2型糖尿病以及多种癌症等代谢性疾病的重要诱因,抗肥胖药物一直是新药研发领域的热点。胰脂肪酶(又称三酰基甘油酰基水解酶)负责水解胃肠中50%~70%膳食脂肪,是防治肥胖的一个关键靶点。胰脂肪酶抑制剂可通过降低该酶的水解活性减少消化器官中膳食脂肪的分解和吸收,进而改善肥胖和高脂血症等代谢性疾病的症状。虽然目前临床上已有胰脂肪酶抑制剂(奥利司他)上市,但其长期服用后会出现显著的胃肠道不良反应。因此,有必要研发抑制作用强且安全性好的新型胰脂肪酶抑制剂。近年来,国内外大量研究发现部分中草药提取物及其化学成分能够通过抑制胰脂肪酶达到调节脂质代谢和防治肥胖的效果。本文结合近年来胰脂肪酶抑制剂研发领域的国内外研究进展,着重汇总了具有胰脂肪酶抑制效应的中药提取物及其化学成分,并对其抑制效应和抑制机制等进行了归纳总结。此外,作者还对该领域面临的挑战和未来降脂药物的研发方向进行了展望。上述信息不仅有助于药物化学家从中药化学成分中发现强效的胰脂肪酶抑制剂进而用于肥胖防治药物的研发,同时也为中草药及其制品防治肥胖及肥胖相关代谢性疾病提供了新思路和启示。

关键词：胰脂肪酶肥胖中药天然成分抑制剂

红景天苷对高原红细胞增多症大鼠红细胞膜结构和功能的影响

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中草药 2020年第15期51卷 3960-3967页

作者：贾守宁孙梦茹马春花马丽娟张庆光葛广波青海省中医院青海西宁810000 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

目的研究红景天苷对高原红细胞增多症(HAPC)大鼠红细胞膜结构与功能的影响,为红景天苷防治HAPC提供科学依据。方法40只Wistar大鼠随机分为对照组、HAPC模型组及红景天苷高、中、低剂量(200、100、50 mg/kg)组,每组8只,雌雄各半。除对照... 详细信息

目的研究红景天苷对高原红细胞增多症(HAPC)大鼠红细胞膜结构与功能的影响,为红景天苷防治HAPC提供科学依据。方法40只Wistar大鼠随机分为对照组、HAPC模型组及红景天苷高、中、低剂量(200、100、50 mg/kg)组,每组8只,雌雄各半。除对照组外,其余4组制备HAPC模型。对照组、模型组大鼠ig生理盐水,红景天苷组大鼠同时ig红景天苷,给药体积为10 mL/kg,1次/d,连续给药40 d。给药结束后,股动脉取血,采用生化、酶联免疫法测定大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总胆固醇含量、总磷脂含量,以及磷脂成分磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)的含量,Na+,K+-ATPase和Ca2+,Mg2+-ATPase的活性,红细胞内Na+和Ca2+浓度。结果红景天苷可显著提高HAPC大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总磷脂、PA、PC、PE、PS含量,提高Na+,K+-ATPase和Ca2+,Mg2+-ATPase的活性;显著降低红细胞膜总胆固醇含量、红细胞内Na+和Ca2+浓度。结论红景天苷可通过调控红细胞膜脂质成分,改善红细胞膜的功能和细胞代谢活动,进而缓解HAPC的相关症状。

关键词：红景天苷高原红细胞增多症红细胞膜结构和功能胆固醇磷脂

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2018年中国药物代谢研究进展

药学学报 2019年第6期54卷 963-970页

作者：余露山毕惠嫦吴宝剑葛广波郑江乔海灵曾苏浙江大学药学院浙江杭州310058 中山大学药学院广东广州510006 暨南大学药学院广东广州510632 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 沈阳药科大学辽宁沈阳110016 贵州医科大学贵州贵阳550004 郑州大学基础医学院河南郑州450001

本文总结了2018年中国学者在药物代谢领域的研究进展。该年度,中国学者聚焦药物代谢酶和药物转运体,开展活性分子药物代谢/转运机制研究、药物代谢酶和转运体的调节机制及其用于药物和疾病的研究、基于药物代谢/转运的药物毒性机制和临... 详细信息

本文总结了2018年中国学者在药物代谢领域的研究进展。该年度,中国学者聚焦药物代谢酶和药物转运体,开展活性分子药物代谢/转运机制研究、药物代谢酶和转运体的调节机制及其用于药物和疾病的研究、基于药物代谢/转运的药物毒性机制和临床合理用药研究、肠道菌群药物代谢、中药代谢和DMPK新技术和新模型研究等,取得了一系列国际前沿的创新性成果。近年来,中国的药物代谢研究正由新药研发和合理用药导向研究为主,向创新驱动和机制导向深度研究并重转型,研究方向和水平逐步与国际接轨。

关键词：药物代谢药物代谢酶药物转运体调节机制

细胞色素P450酶介导的中药代谢激活与毒性研究进展

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世界科学技术-中医药现代化 2018年第8期20卷 1303-1313页

作者：吴敬敬马虹莹王丹丹葛广波杨凌大连医科大学药学院大连116044 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物... 详细信息

代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因。代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物代谢酶,使其产生不可逆性抑制,从而诱发严重的药物-药物相互作用。中药成分的代谢激活已经成为了国内外中草药毒性研究领域的热点。本文针对易被细胞色素P450酶代谢激活的不同结构与关键基团,如芳香胺、芳香硝基物、含氮杂环化合物、对苯二酚、亚甲二氧基苯、呋喃等,各类型的代表性中药成分,以及所涉及的P450亚型酶与相关毒性进行了综述,并对该领域进行了研究展望。

关键词：中草药细胞色素P450酶代谢激活肝毒性肾毒性致癌性药药相互作用