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间尼索地平在细胞色素P450酶中的代谢及其代谢产物研究

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间尼索地平在细胞色素P450酶中的代谢及其代谢产物研究

作者：苑霖河北医科大学

学位级别：硕士

间尼索地平（m-nisoldipine）作为新型二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，主要用于高血压和心脏病的防治。以往研究表明其多以代谢物形式排出体外。肝脏作为药物代谢的重要器官，是多数Ⅰ相和Ⅱ相反应的发生场所，细胞色素P450酶是参与药物... 详细信息

间尼索地平（m-nisoldipine）作为新型二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，主要用于高血压和心脏病的防治。以往研究表明其多以代谢物形式排出体外。肝脏作为药物代谢的重要器官，是多数Ⅰ相和Ⅱ相反应的发生场所，细胞色素P450酶是参与药物代谢和生物活化的主要酶类，了解药物与CYP450酶的作用关系能够为药物作用机制的研究及联合用药提供理论依据。本试验利用液质联用（HPLC-MS/MS）技术，采用人肝微粒体温孵、CYP450重组酶温孵及化学抑制剂试验，对参与间尼索地平生物转化的CYP450酶亚型进行鉴别。对灌胃给药大鼠组织中的间尼索地平及其代谢产物进行分析，为进一步理解其作用机制提供依据和技术支持。采用大鼠肝微粒体体外温孵及大鼠体内代谢的方法，初步探究间尼索地平Ⅱ相代谢中的葡萄糖醛酸结合反应。对间尼索地平对映体在人肝微粒体中的酶促反应动力学进行研究，优化反应条件，并比较两者的酶促反应动力学参数。第一部分间尼索地平在人源CYP450酶各亚型中的代谢研究目的：通过人肝微粒体温孵、CYP450重组酶温孵和化学抑制剂试验，对参与间尼索地平生物转化的CYP450酶亚型进行鉴别。方法：将温孵样品分别在EMS-IDA-EPI、 MRM-IDA-EPI和PREC-IDA-EPI模式下进行检测，分析反应生成的间尼索地平代谢产物。人肝微粒体温孵试验，将间尼索地平与人肝微粒体进行体外温孵，应用HPLC-MS/MS技术检测代谢产物，获得二级质谱碎片信息，推测代谢产物结构。化学抑制剂试验，CYP450特异性抑制剂与人肝微粒体温孵30min后加入间尼索地平，一定时间后测定体系中代谢产物生成量，并与未加入抑制剂的阴性对照溶液比较。CYP450重组酶温孵试验，将间尼索地平与CYP450重组酶进行体外温孵，寻找代谢产物并比较各亚型酶中间尼索地平的代谢情况。结果：在人肝微粒体温孵体系中共发现8种代谢产物，其中间尼索地平氧化脱氢、3位侧链羟基化及两者结合的3种代谢产物生成量远高于其他5种代谢产物。化学抑制剂试验中发现，盐酸噻氯匹定（CYP2C19抑制剂）能够明显抑制3位侧链羟基化产物生成，而酮康唑（CYP3A4抑制剂）对氧化脱氢产物的抑制作用明显。CYP450重组酶试验中发现，CYP2C19和CYP3A4对间尼索地平的催化活性明显高于其他4种亚型，CYP2C19主要催化生成羟基化产物，CYP3A4对氧化反应的催化能力强。结论：化学抑制剂试验及CYP450重组酶试验结果一致表明，CYP2C19和CYP3A4是人肝微粒体中参与间尼索地平生物转化的主要酶亚型。第二部分HPLC-MS/MS法研究大鼠组织中间尼索地平及其代谢产物目的：通过对大鼠6种组织样品中间尼索地平代谢产物的分析，总结药物代谢规律，为进一步阐明其作用机制提供依据。方法：雄性SD大鼠灌胃给予间尼索地平1h后，取心、肝、脾、肺、肾和脑组织，加入生理盐水制成匀浆，经乙醚萃取后应用HPLC-MS/MS对样品进行分析。结合本实验室前期研究中已经进行结构确证的代谢产物，通过比较保留时间和二级质谱碎片信息推测所测得代谢产物的结构。结果：在6种组织样品中均检测到间尼索地平的代谢产物，其中在肝组织中发现9种代谢产物，且含量较高;在脾和肾组织中发现5种代谢产物;在心和肺组织中发现4种代谢产物;在脑组织中仅检测到2种代谢产物且含量很低。结论：间尼索地平在生物体内极易发生生物转化而生成代谢产物，肝脏是其代谢的主要场所，代谢途径主要为吡啶环氧化脱氢、吡啶环3位侧链羟基化及酯键的水解。第三部分间尼索地平Ⅱ相代谢葡萄糖醛酸化反应的初步探究目的：通过对大鼠肝微粒体体外温孵样品和胆汁、尿液的分析，初步探究间尼索地平Ⅱ相代谢的葡萄糖醛酸化反应。方法：向体系中加入UDPGA、丙甲菌素、MgCl2等辅酶，将间尼索地平与大鼠肝微粒体进行体外温孵，大鼠灌胃给予间尼索地平后收集36h内胆汁和尿液。应用HPLC-MS/MS技术对生物样品进行分析，在EMS-IDA-EPI、MRM-IDA-EPI和PREC-IDA-EPI模式下检测间尼索地平的葡萄糖醛酸代谢产物。结果：通过与空白样品比较，上述样品中未能检测到葡萄糖醛酸代谢产物，胆汁和尿液中只检测到Ⅰ相代谢物。结论：间尼索地平仅二氢吡啶环上仲胺含活泼H可与葡萄糖醛酸结合，但吡啶环极易氧化失去活泼H，同时试验中的反应条件、液相色谱-质谱条件也可能影响试验结果。因此，在今后的试验中，应尽可能优化试验条件，以进一步探明间尼索地平的葡萄糖醛酸结合反应。第四部分间尼索地平对映体在人肝微粒体中的酶促反应动力学研究目的：研究间尼索地平对映体在人肝微

关键词：药物代谢间尼索地平肝微粒体细胞色素P450酶酶促反应动力学 HPLC-MS/MS 对映异构体

四川盆地非常规气田开发效益评价——以某气田为例

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四川盆地非常规气田开发效益评价——以某气田为例

作者：余苑霖西南石油大学

学位级别：硕士

在市场经济快速发展的大环境下,充分利用有限的资源取得最大的开发效益,提高企业竞争力,是每一个油田企业的奋斗目标和工作核心。非常规油气资源势必是将来油气产业开发的中心,其市场地位将更加凸显,成为常规油气资源的重要补充,为了缓... 详细信息

在市场经济快速发展的大环境下,充分利用有限的资源取得最大的开发效益,提高企业竞争力,是每一个油田企业的奋斗目标和工作核心。非常规油气资源势必是将来油气产业开发的中心,其市场地位将更加凸显,成为常规油气资源的重要补充,为了缓解我国能源的供需矛盾,未来将对非常规油气资源进行大规模的勘探开发。四川盆地含有丰富的非常规气田资源,非常规气田资源的特殊性决定了要采用先进技术和增产措施才能获得可观的开发效益。如何使四川盆地的非常规气田资源得以合理开发和应用是一个值得深思的课题。本文以四川盆地非常规气田为研究对象,以非常规天然气开发的相关知识和效益评价相关理论为理论基础,在大量参考国内外相关文献的基础上开始了对四川盆地非常规气田的研究。首先,对四川盆地非常规气田资源的开发现状进行了分析,主要包括四川盆地的天然气资源简介、四川盆地非常规气田田田的基本特征和开发现状三方面;其次,找出四川盆地非常规气田开发效益的影响因素,主要包括资源因素、技术因素、成本因素、市场因素和政策因素五方面;然后,建立了一套符合非常规气田开发特点的开发效益评价模型,从评价指标的选择原则、评价指标体系的设计、开发效益评价方法的选择、指标权重的确定和指标度量五个内容展开;为了进一步证明研究效果,选取了某非常规气田的实际数据进行应用分析,确定指标评价值并分析评价结果,借鉴和参考该非常规气田的成功经验。

关键词：非常规气田开发效益效益评价

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基于《中国评论》看巴尔福的翻译之“道”

中国道教 2023年第1期 70-76页

作者：杜家怡肖苑霖河南科技学院外国语学院

19世纪,不少英国人来到中国从事经商、外交、传教等各类活动。英国商人巴尔福来华后,从经商转为著书、翻译,其主要成就为《南华真经》(《庄子》)首个英语全译本(1881年)、著作《远东漫游》(1876年)、汉语教材《华英通俗编》(1883年)等。

关键词：汉语教材英国商人全译本《中国评论》通俗编《庄子》巴尔福翻译

大型医药企业税务风险内部控制问题研究——以H医药公司为例

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大型医药企业税务风险内部控制问题研究——以H医药公司为例

作者：李苑霖广东财经大学

学位级别：硕士

随着我国市场经济的较快发展与税收征管改革的不断推进,税务风险日益成为影响企业健康发展的重要因素,贯穿在企业的各项活动中,特别是对于大型企业而言,税务风险更具复杂性和关联性,企业应当引起重视。医药行业对社会经济的发展影响重大... 详细信息

随着我国市场经济的较快发展与税收征管改革的不断推进,税务风险日益成为影响企业健康发展的重要因素,贯穿在企业的各项活动中,特别是对于大型企业而言,税务风险更具复杂性和关联性,企业应当引起重视。医药行业对社会经济的发展影响重大,同时关乎着百姓的生命健康与社会的平稳运行,但是近年来医药行业涉税违规现象较多,成为税务稽查的八大重点领域之一。为打击医药行业存在的大量虚开发票等违规违法犯罪行为,国家卫计委联合国家税务总局等八部门在政策层面上出台医改“两票制”政策,财政部也就医药企业会计信息质量进行了检查,违规处罚率达到86%,其中不乏大型医药上市公司。在此背景下,医药企业面临的税务环境将更复杂,而我国大型医药企业大都存在缺乏系统的税务风险内控体系的问题,防范税务风险的能力有限。因此,当前研究我国大型医药企业税务风险内部控制问题具有重要的现实意义。本文首先对大型医药企业内涵、税务风险内部控制等相关理论研究成果进行总结,继而阐述了医药行业的现状、涉税情况、重要涉税风险点,然后以从事医药研发、生产、流通与销售的大型综合性医药公司H医药公司为案例,运用税负分析法和流程分析法挖掘企业的税务风险,深入分析该医药企业当前面临税务风险、建设难点及成因,主要体现在企业税务风险内控体系不完善,控制税务风险的能力有限,在当前背景下,H医药公司需要重点关注销售费用与研发费用、采购环节与销售环节的涉税处理。文章最后回归到大型医药企业的共性层面进行分析,提出税企合作的税务风险内部控制体系建设方案,主要从税务风险内控环境、税企合力梳理税务风险点、税务信息化建设、加强内外监督和保障等方面提出了加强大型医药企业进行全面税务风险内部控制的建议。

关键词：大型医药企业税务风险内部控制税企合作

以便血为主要表现的牛奶蛋白过敏婴儿的高危因素分析及随访研究

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以便血为主要表现的牛奶蛋白过敏婴儿的高危因素分析及随访研究

作者：尹苑霖昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]探究以便血为主要临床表现的牛奶蛋白过敏(cow’s milk protein allergy CMPA)婴儿的高危因素及治疗预后,并对不同治疗方式的CMPA婴儿的治疗情况及预后进行比较,以帮助家长提前规避高危因素降低患病率及帮助临床医生作出最佳诊治... 详细信息

[目的]探究以便血为主要临床表现的牛奶蛋白过敏(cow’s milk protein allergy CMPA)婴儿的高危因素及治疗预后,并对不同治疗方式的CMPA婴儿的治疗情况及预后进行比较,以帮助家长提前规避高危因素降低患病率及帮助临床医生作出最佳诊治措施。[方法]收集2018年9月至2020年9月于昆明医科大学第一附属医院儿科门诊就诊,从以便血为主要临床表现的119例中,对接受随访,并确诊CMPA的45例婴儿作为研究对象(病例组),将同期于昆明医科大学第一附属医院预防保健科无任何过敏症状的47例健康体检婴儿作为对照组,对病例组及对照组进行CMPA患儿随访表信息采集,包括病史、临床表现、血常规和生长发育等,用焦虑调查表对母亲调研评判焦虑程度,采用病例对照研究的方式得出CMPA的高危因素,根据喂养方式不同将对照组分为纯母乳喂养组和非纯母乳喂养组,比较出现皮肤伴随症状、便血出现的时间以及嗜酸粒细胞计数升高的差异。根据治疗措施不同将病例组分为母亲饮食回避组和添加特殊配方奶粉组,比较便血症状缓解时间及治疗预后。应用Excel和SPSS19.0统计软件进行数据整理与分析,P<0.05为差异具有统计学意义。[结果]一般情况:以便血为主要症状的CMPA婴儿最小发病年龄10天,最大年龄6月;88.9%的患儿母亲存在焦虑症状,其中中-重度焦虑者占出现焦虑症状者的72.5%。病例组误诊率为28.9%,误诊病例中抗生素误用率84.6%;多因素logistic回归结果显示CMPA的高危因素有:有家族过敏史(以无家族过敏史为对照,OR=8.128,95%CI:2.658～24.849)、剖宫产(以顺产为对照,OR=5.925,95%CI:1.648～21.304)、生后3天内使用配方奶(以生后3天内未使用配方奶为对照,OR=10.734,95%CI:2.193～52.528)、孕期体重增长(OR=1.166,95%CI:1.021～1.322)。病例组中嗜酸性粒细胞计数和百分比均升高的婴儿占84.4%,部分婴儿(50.0%)进行了第二次血常规化验,嗜酸性粒细胞计数及百分比均降至正常。将病例组根据不同喂养方式分组,纯母乳喂养组出现便血的时间明显晚于非纯母乳喂养组(Z=-2.589,P<0.05)。将病例组根据不同治疗措施分组,添加特殊配方奶粉组的CMPA症状较母亲饮食回避组更快缓解(Z=-2.453,P<0.05)。所有CMPA婴儿体格生长发育、社会生活能力评定随访期间内结果均为正常。[结论]婴儿CMPA可以新生儿期发病;纯母乳喂养可以减少婴儿过敏的发生;近90%的母亲中有70%的有中-重度焦虑症状。婴儿过敏的高危因素是有家族过敏史、剖宫产、生后3天内使用配方奶、孕期体重增长明显;临床疑似CMPA婴儿的血常规提示嗜酸性粒细胞绝对计数及百分比升高,可辅助诊断CMPA。特殊配方奶粉的应用及母亲饮食的改变对患儿便血症状的改善有明显疗效;本研究的CMPA婴儿体格生长发育和社会生活能力评定随访期间内结果均为正常,此结果仍需扩大病例数和对重症病例的深入研究来验证。

关键词：婴儿牛奶蛋白过敏便血高危因素喂养预后

液相色谱-质谱联用法同时测定岩白菜中熊果苷等9种成分的含量

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中国药学杂志 2013年第6期48卷 477-481页

作者：任艳平曹亮常路支旭然苑霖生宁张兰桐河北医科大学药学院药物分析教研室石家庄050017

目的采用HPLC-MS测定岩白菜中熊果苷、没食子酸、岩白菜素、原儿茶酸、绿原酸、儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和阿魏酸9种成分的含量。方法采用Diamonsil C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm);柱温为室温;流动相为甲醇体积分数为-0.2‰... 详细信息

目的采用HPLC-MS测定岩白菜中熊果苷、没食子酸、岩白菜素、原儿茶酸、绿原酸、儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和阿魏酸9种成分的含量。方法采用Diamonsil C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm);柱温为室温;流动相为甲醇体积分数为-0.2‰甲酸水,以0.8 mL·min-1的流速进行梯度洗脱,进样量10μL;质谱条件:采用电喷雾离子源进行负离子模式检测,多反应监测模式(MRM)用于定量测定。结果岩白菜中9种成分熊果苷、没食子酸、岩白菜素、原儿茶酸、绿原酸、儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和阿魏酸能完全分离;峰面积与浓度呈良好的线性关系。平均回收率(n=9)分别为100.2%,100.0%,99.8%,99.9%,97.9%,101.2%,99.8%,101.7%,102.4%。RSD分别为0.80%,3.06%,2.72%,3.28%,3.58%,1.44%,0.95%,0.96%,0.48%。结论该方法简便,准确,重现性好,专属性高,可用于岩白菜中多种成分的含量测定和质量控制。

关键词：高效液相色谱-质谱联用法岩白菜熊果苷岩白菜素含量测定

高效液相色谱质谱联用法同时测定金莲清热颗粒中荭草苷、知母皂苷等7种成分的含量

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中国药学杂志 2013年第16期48卷 1407-1411页

作者：孙颖光杜英峰生宁苑霖于小涵刘敏张兰桐河北医科大学药学院药物分析教研室石家庄050017 河北省人民医院药学部石家庄050051

目的建立HPLC-MS测定金莲清热颗粒中荭草苷、牡荆苷、金丝桃苷、新芒果苷、芒果苷、知母皂苷BⅡ和知母皂苷AⅢ7种成分含量的方法。方法采用Diamonsil C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm);柱温30℃;乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相,以800μL·min-... 详细信息

目的建立HPLC-MS测定金莲清热颗粒中荭草苷、牡荆苷、金丝桃苷、新芒果苷、芒果苷、知母皂苷BⅡ和知母皂苷AⅢ7种成分含量的方法。方法采用Diamonsil C18柱(4.6 mm×150 mm,5μm);柱温30℃;乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相,以800μL·min-1梯度洗脱;质谱条件:采用电喷雾离子源正负离子模式同时进行检测,多反应监测模式(MRM)用于定量测定。结果金莲清热颗粒中7种成分峰面积与浓度呈良好的线性关系,r>0.999 2;加样回收率分别为99.34%,99.28%,101.6%,101.3%,100.5%,101.9%和98.86%(n=3)。RSD值分别为1.12%,1.36%,1.57%,1.74%,1.52%,1.43%和0.92%。结论该方法简便,准确,重现性好,专属性高,可用于金莲清热颗粒的质量控制。

关键词：高效液相色谱质谱联用法金莲清热颗粒荭草苷牡荆苷芒果苷知母皂苷BⅡ 含量测定

健康福祉视角下城市绿地文化服务供需测度与空间表征--基于地块尺度的济南市旧城分区实证研究

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西安建筑科技大学学报（自然科学版） 2022年第3期54卷 376-385页

作者：肖华斌安淇况苑霖吴俊颖山东建筑大学建筑城规学院山东济南250101 西安建筑科技大学西部绿色建筑国家重点实验室陕西西安710055

城市绿地作为城市生态系统的重要组成,满足了居民多层次需求,其提供的生态系统文化服务对居民健康具有显著影响.在厘清城市绿地文化服务与居民健康福祉关系基础上,筛选了济南市旧城分区城市绿地文化服务类型,并基于多源数据测度了城市... 详细信息

城市绿地作为城市生态系统的重要组成,满足了居民多层次需求,其提供的生态系统文化服务对居民健康具有显著影响.在厘清城市绿地文化服务与居民健康福祉关系基础上,筛选了济南市旧城分区城市绿地文化服务类型,并基于多源数据测度了城市绿地文化服务供给.在识别居民时空行为基础上,基于手机信令数据测度了城市绿地文化服务需求.以地块为研究单元,分别实现了城市绿地文化服务供需人本尺度上的空间表征,以期为满足居民健康福祉需求的城市绿地系统规划提供方法支撑和技术途径.

关键词：健康福祉城市绿地生态系统文化服务供需测度济南市旧城分区

HPLC-MS/MS法测定不同采收期连翘叶中9种成分

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中草药 2013年第22期44卷 3231-3235页

作者：支旭然苑霖生宁张志勇张晓旭贾佩佩张兰桐河北医科大学药学院药物分析教研室河北石家庄050017

目的建立HPLC-MS/MS法同时测定连翘叶中连翘苷、连翘脂素、连翘酯苷A、连翘酯苷F、芦丁、槲皮素、异槲皮苷、绿原酸、(+)-表松脂素-4′-O-葡萄糖苷的量。方法采用Dikma Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),柱温30℃,以甲醇-0.02... 详细信息

目的建立HPLC-MS/MS法同时测定连翘叶中连翘苷、连翘脂素、连翘酯苷A、连翘酯苷F、芦丁、槲皮素、异槲皮苷、绿原酸、(+)-表松脂素-4′-O-葡萄糖苷的量。方法采用Dikma Diamonsil C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),柱温30℃,以甲醇-0.02%甲酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,体积流量0.8 mL/min,进样量10μL;采用电喷雾离子源进行负离子模式监测,多反应监测模式(MRM)用于定量分析,源喷射电压为4 500 V,离子源温度为650℃。结果 9种化学成分的峰面积和浓度在测定浓度范围内均具有良好的线性关系,加样回收率为97.20%～101.2%,精密度RSD为0.54%～1.24%。结论本法简便快速、灵敏度高、专属性好,可用于连翘叶中9种活性成分的测定。通过对结果进行分析,连翘叶以5月份采收最佳。

关键词：连翘叶 HPLC-MS 连翘苷连翘酯苷连翘脂素