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生物信息学方法挖掘急性髓系白血病的生物标志物和相关药物

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白血病．淋巴瘤 2024年第5期33卷 288-293页

作者：林丹霞胡嘉升福建医科大学研究生院福州350100 厦门大学附属中山医院血液科厦门361001

目的筛选急性髓系白血病(AML)潜在的生物标志物和药物,以期提高白血病的治愈率。方法从基因表达综合(GEO)数据库下载包括AML患者和健康供者的基因芯片GSE90062数据集(包括3个白血病干细胞样本和3个正常骨髓造血干细胞样本)和GSE17054数... 详细信息

目的筛选急性髓系白血病(AML)潜在的生物标志物和药物,以期提高白血病的治愈率。方法从基因表达综合(GEO)数据库下载包括AML患者和健康供者的基因芯片GSE90062数据集(包括3个白血病干细胞样本和3个正常骨髓造血干细胞样本)和GSE17054数据集(包括9个白血病干细胞样本和4个正常骨髓造血干细胞样本)。通过GEO2R软件分析GEO数据库两数据集AML患者和健康供者骨髓之间的共同差异表达基因(DEG)。利用DAVID在线软件对共同DEG进行基因本体(GO)生物功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,利用STRING数据库构建蛋白相互作用(PPI)网络,借助CytoHubba插件筛选相关强度前10的关键基因。应用基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库从10个关键基因中再次确认关键基因;采用Kaplan-Meier生存曲线评估10个关键基因不同水平AML患者的预后,比较采用log-rank检验;利用药物-基因相互作用数据库(DGIdb)筛选关键基因相关药物。结果从GEO数据库筛选出AML患者骨髓中较健康供者骨髓上调的共同DEG 75个和下调的共同DEG 61个。在GO富集分析中,共同DEG主要与细胞凋亡、细胞迁移相关;在KEGG通路分析中,这些基因主要与细胞凋亡、造血通路相关。经PPI网络筛选出的强相关性前10个关键基因是ITGA4、ITGAL、HNRNPA3、CDC42、PRF1、SRSF3、HNRNPD、GTPBP4、CXCR4、RPL35A,其中6个基因(ITGA4、ITGAL、HNRNPA3、GTPBP4、CXCR4、RPL35A)通过GEPIA2数据库再次确认。Kaplan-Meier生存曲线分析显示,与ITGAL低表达患者相比,ITGAL高表达AML患者总生存不佳,差异有统计学意义(P=0.010);其余9个关键基因高表达与低表达患者间总生存差异均无统计学意义(均P>0.05)。从DGIdb筛选出4种可能与ITGAL相关的药物,分别为efalizumab、odulimomab、lifitegrast、rovelizumab。结论ITGAL在AML患者骨髓中过表达,是AML患者的不利预后因素。筛选出的靶向ITGAL的潜在药物efalizumab、odulimomab、lifitegrast、rovelizumab为AML的治疗提供了新思路。

关键词：白血病,髓样,急性肿瘤标记,生物学分子靶向疗法计算生物学 ITGAL

替雷利珠单抗治疗鼻咽部慢性活动性EB病毒感染2例并文献复习

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白血病．淋巴瘤 2023年第10期32卷 614-617页

作者：林丹霞胡嘉升福建医科大学研究生院福州350100 厦门大学附属中山医院血液科厦门361001

目的提高对慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)的认识。方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2例CAEBV患者的临床资料,并复习相关文献。结果例1,男性,32岁,因间断口腔溃疡、咽痛7年行全血EB病毒(EBV)-DNA检测为9.42×106拷贝/ml;鼻咽镜病理活... 详细信息

目的提高对慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)的认识。方法回顾性分析厦门大学附属中山医院2例CAEBV患者的临床资料,并复习相关文献。结果例1,男性,32岁,因间断口腔溃疡、咽痛7年行全血EB病毒(EBV)-DNA检测为9.42×106拷贝/ml;鼻咽镜病理活组织检查:EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病(2级),EBER阳性,诊断为CAEBV,予程序性死亡受体1(PD-1,替雷利珠单抗)治疗后症状好转,8个周期后复查EBV-DNA转阴。例2,男性,56岁,因颈部肿痛10月余行全血EBV-DNA检测为2.51×10^(4)拷贝/ml,病理提示EBV相关淋巴组织增殖性疾病,Ⅱ级交界性,EBER阳性,诊断为CAEBV,予替雷利珠单抗治疗,2个周期后复查EBV-DNA转阴。结论CAEBV是一种复杂的异质性综合征,其临床表现复杂多样,PD-1抗体作为新的免疫治疗手段,有良好的效果。

关键词：慢性活动性EB病毒感染 EB病毒相关T淋巴细胞增殖性疾病 PD-1抗体治疗

JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症1例并文献复习

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白血病．淋巴瘤 2024年第3期33卷 180-183页

作者：林丹霞胡嘉升福建医科大学研究生院福州350100 厦门大学附属中山医院血液科厦门361001

目的探讨JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症(ET)的特点及对长效干扰素治疗的反应,提高对驱动基因突变共存的骨髓增殖性肿瘤(MPN)的认识。方法回顾性分析2023年2月就诊于厦门大学附属中山医院的1例JAK2和MPL突变共存的ET患... 详细信息

目的探讨JAK2和MPL驱动基因突变并存的原发性血小板增多症(ET)的特点及对长效干扰素治疗的反应,提高对驱动基因突变共存的骨髓增殖性肿瘤(MPN)的认识。方法回顾性分析2023年2月就诊于厦门大学附属中山医院的1例JAK2和MPL突变共存的ET患者临床资料,总结患者的临床特征、实验室检查指标、治疗经过,并复习相关文献。结果患者为79岁女性,既往有血小板增多及脑静脉血栓。入院完善血常规、骨髓象、基因突变等检查,诊断为ET(JAK2、MPL基因突变阳性)。患者对羟基脲治疗反应不明显,后给予长效干扰素治疗,血小板降至正常并维持稳定。结论在MPN中,JAK2和MPL基因突变可以共存,长效干扰素用于驱动基因突变共存的MPN可能有良好疗效。

关键词：骨髓增殖性疾病血小板增多,原发性突变 Janus激酶2 MPL基因

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胎儿骨髓间充质干细胞的生物学特性

中国组织工程研究与临床康复 2008年第12期12卷 2253-2257页

作者：冯磊张晓慧胡嘉升傅晋翔苏州大学附属第二医院江苏省苏州市215004

目的：间充质干细胞是普遍存在于人体各组织中的一种成体干细胞,可从骨髓、外周血、脐血、脂肪组织、骨外膜、骨小梁、肌肉、胎肺、胎肾等组织中分离出来。实验观察了人胎儿骨髓间充质干细胞体外分离和培养的方法,观察其生物学特性,以... 详细信息

目的：间充质干细胞是普遍存在于人体各组织中的一种成体干细胞,可从骨髓、外周血、脐血、脂肪组织、骨外膜、骨小梁、肌肉、胎肺、胎肾等组织中分离出来。实验观察了人胎儿骨髓间充质干细胞体外分离和培养的方法,观察其生物学特性,以及向各胚层分化的可行性。方法：实验于2006-07/2007-08在苏州大学附属第二医院血液科实验室完成。①实验材料：4个月胎龄的流产胎儿由苏州大学附属第二医院妇产科提供,产妇及家属均签署知情同意书,实验经医学伦理委员会批准。②实验方法：采用Ficoll法分离胎儿骨髓腔冲洗液,离心后取单核细胞层培养、扩增、传代,观察细胞生物学特性,采用MTT法观察细胞生长曲线及分裂指数曲线。取第3代细胞,在含新生牛血清、地塞米松、β-甘油磷酸钠、抗坏血酸的DMEM-LG培养基中诱导其成骨分化;在含新生牛血清、地塞米松、胰岛素的DMEM-LG培养基中诱导其成脂分化;在含bFGF、N2、DMEM-LG培养液中诱导其成神经分化。③实验评估：于3周后行vonKossa染色、油红O染色和免疫组织化学检测Nestin、NES、NF的表达以鉴定诱导后的细胞。结果：①接种48h后,贴壁细胞呈梭形、多角形、成纤维细胞样形态。1周后开始传代,传代培养的潜伏期为24～36h,对数增殖期约为二三天,第6天进入平台期。传代至8代后生长速度变慢。②FCM检测显示,细胞高表达CD29、CD44及CD49e分子,低表达CD106、CD54、CD11b,而不表达CD34。③成骨、成脂培养基诱导3周后,Von-Kossa染色呈黑色,油红染色成橘红色。诱导后的胎儿骨髓间充质干细胞于第4天进行免疫组织化学染色显示Nestin、NF、NES表达阳性。结论：采用Ficoll密度梯度离心、贴壁筛选法及单克隆培养法,分离、培养、扩增出具有高度同源性的胎儿骨髓间充质干细胞,并在体外成功的诱导其向成骨细胞、脂肪细胞和神经元细胞分化。

关键词：骨髓间充质干细胞细胞培养神经细胞

靶向抑制miR155表达对耐阿霉素多发性骨髓瘤细胞株RPM18226／DOX耐药性的影响

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中华血液学杂志 2017年第1期38卷 55-59页

作者：肖翠容洪秀理胡嘉升陈亚玫鹿全意福建省漳州市医院 363000 厦门大学附属中山医院血液科 361004

目的分析miR155异常表达在多发性骨髓瘤（MM）化疗耐药机制中的作用，探讨靶向抑制miR155表达对耐阿霉素MM细胞株RPMI8226/DOX耐药性的影响，进一步分析其作用机制。方法通过浓度梯度递增法建立耐阿霉素MM细胞系RPMI8226/DOX；采用实时... 详细信息

目的分析miR155异常表达在多发性骨髓瘤（MM）化疗耐药机制中的作用，探讨靶向抑制miR155表达对耐阿霉素MM细胞株RPMI8226/DOX耐药性的影响，进一步分析其作用机制。方法通过浓度梯度递增法建立耐阿霉素MM细胞系RPMI8226/DOX；采用实时荧光定量PCR法检测RPMI8226/DOX细胞和MM敏感细胞株RPMI8226/S miR155基因表达，Western blot检测FOXO3a、BCL-2蛋白表达。在RPMI8226/DOX细胞中分别转染miR155抑制物和模拟物，通过实时荧光定量PCR法检测miR155抑制物和模拟物的转染效率，应用CCK-8法检测转染后细胞对阿霉素的敏感性。在靶向抑制物干预MM细胞后，Western blot分析FOXO3a、BCL-2通路蛋白表达的变化。结果①RPMI8226/DOX细胞miR155相对表达量为RPMI8226/S细胞的（26.860±2.340）倍，BCL-2蛋白表达上调，FOXO3a蛋白表达下调。②靶向抑制miR155表达72 h后，转染抑制率为64.57%，miR155基因表达下调，FOXO3a蛋白表达上调，BCL-2蛋白表达下调；RPMI8226/DOX细胞部分恢复了对阿霉素的敏感性，逆转耐药倍数为2.518。结论miR155异常表达与MM的化疗耐药形成相关，靶向抑制miR155表达可以通过影响FOXO3a蛋白表达恢复MM耐药细胞对化疗药物的敏感性。目的分析miRl55异常表达在多发性骨髓瘤（MM）化疗耐药机制中的作用，探讨靶向抑制miRl55表达对耐阿霉素MM细胞株RPMl8226／DOX耐药性的影响，进一步分析其作用机制。方法通过浓度梯度递增法建立耐阿霉素MM细胞系RPMl8226／DOX；采用实时荧光定量PCR法检测RPMl8226／DOX细胞和MM敏感细胞株RPMl8226／SmiRl55基因表达，Westernblot检测FOX03a、BCL．2蛋白表达。在RPMl8226／DOX细胞中分别转染miRl55抑制物和模拟物，通过实时荧光定量PCR法检测miRl55抑制物和模拟物的转染效率，应用CCK一8法检测转染后细胞对阿霉素的敏感性。在靶向抑制物干预MM细胞后，Westernblot分析FOX03a、BCL一2通路蛋白表达的变化。结果①RPMl8226／DOX细胞miRl55相对表达量为RPMl8226／S细胞的（26．860：k2．340）倍，BCL一2蛋白表达上调，FOX03a蛋白表达下调。②靶向抑制miRl55表达72h后，转染抑制率为64．57％，miRl55基因表达下渊，FOX03a蛋白表达上调，BCL一2蛋白表达下调；RPMl8226／DOX细胞部分恢复了对阿霉素的敏感性，逆转耐药倍数为2．518。结论miRl55异常表达与MM的化疗耐药形成相关，靶向抑制miRl55表达可以通过影响FOX03a蛋白表达恢复MM耐药细胞对化疗药物的敏感性。

关键词：多发性骨髓瘤抗药性肿瘤微RNAs FOXO3a

异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血2例并文献复习

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中国组织工程研究 2019年第5期23卷 761-766页

作者：陈小玲邓慧兰鹿全意洪秀理胡嘉升福建医科大学福建省福州市350000 厦门大学附属中山医院福建省厦门市361004

背景:异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血的发生导致患者红系造血恢复延迟、血型转换时间延长,从而产生一系列并发症。因此,应重视异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血预防和诊断后的治疗对策,以加快移植后红系植... 详细信息

背景:异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血的发生导致患者红系造血恢复延迟、血型转换时间延长,从而产生一系列并发症。因此,应重视异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血预防和诊断后的治疗对策,以加快移植后红系植入。目前纯红细胞再生障碍性贫血的发生率、高危因素尚无定论,诊疗尚无规范指南。目的:探讨异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血发病的高危因素和治疗对策。方法:2例患者,诊断为急性白血病,接受同胞供者的清髓性外周血干细胞移植,供受者血型均为A供O,分别于+44 d、+58 d出现纯红细胞再生障碍性贫血,复习诊治过程和相关文献。结果与结论:(1)1例经美罗华、大剂量甲强龙、血浆置换治疗后痊愈;另1例经大剂量甲强龙、美罗华和硼替佐米治疗后血象于5个月后逐渐恢复;(2)总结文献报道的93例发生移植后纯红细胞再生障碍性贫血病例,所有患者均为供受者ABO血型不合,明确血型的患者中A供O者占66%(47/71),同胞供者、非清髓预处理、病毒感染等是发生纯红细胞再生障碍性贫血的高危因素,主要治疗方法有血浆置换、激素、利妥昔单抗等;(3)异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍性贫血是少见的并发症,多种因素可促进其发生,目前尚无一致的治疗共识,部分患者可以自愈,对难治性患者,硼替佐米和艾曲波帕可作为新的靶向治疗药物。

关键词：异基因造血干细胞移植纯红细胞再生障碍性贫血美罗华甲强龙血浆置换硼替佐米再障贫血造血干细胞移植贫血,再生障碍性危险因素组织工程

Hedgehog信号通路异常对多发性骨髓瘤化疗耐药的影响

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中国实验血液学杂志 2017年第2期25卷 465-470页

作者：胡嘉升黄潇黄英丹卢燕燕鹿全意厦门大学附属中山医院血液科福建厦门361004

目的:探讨Hedgehog信号过度活化与多发性骨髓瘤耐药的关系。方法:以浓度梯度递增法建立骨髓瘤耐药细胞株RPMI8226/R,实验分为RPMI8226/R,RPMI8226/S,GANT61+RPMI8226/R和GANT61+RPMI8226/S4组,用CCK8法检测4组细胞的增殖抑制率;RT-PCR检测RPMI8226/S和RPMI8226/R耐药前后Gli1,Gli2,Shh,Ihh,Smo和Sufu mRNA表达的变化;Western blot法检测耐药蛋白Cyclin D1,P21和BCL-2及MDR相关信号通路蛋白p-Akt,p-MAPK和STAT3在耐药前后两组细胞的表达。加入不同浓度的GANT61后,Western blot法检测RPMI8226/R,RPMI8226/S组细胞Gli2的表达。结果:Shh、Ihh、Smo、Gli2在RPMI8226/R中表达明显升高,Sufu抑制子则相反,Hedgehog通路下游靶点相关蛋白在RPMI 8226/R中的表达显著高于RPMI8226/S,GANT61体外处理之后,骨髓瘤细胞中Gli2表达量显著减低,GANT61对Gli2表达的减低作用在RPMI8226/R细胞中较RPMI8226/S细胞更为显著,GANT61处理后RPMI8226/R细胞对DOX的敏感性(IC_(50))由7.11±0.061μmol/L升为0.99±0.053μmol/L,相应的耐药指数从5.51降至1.69。结论:Hedgehog信号通路的活化与多发性骨髓瘤的耐药密切相关,GANT61能够阻断Hedgehog信号通路,因此后者可能成为临床克服MM的化疗耐药的一种新的治疗靶点。

关键词： Hedgehog信号通路骨髓瘤耐药

急性淋巴细胞白血病完全缓解后合并慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤一例

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白血病．淋巴瘤 2013年第10期22卷 639-640页

作者：胡嘉升鹿全意厦门大学附属中山医院血液科 361000

患者男性,72岁.1997年2月（57岁）确诊急性淋巴细胞白血病（ALL）,当时骨髓穿刺原幼淋0.91,血常规：白细胞（WBC）38 g/L,血红蛋白（Hb）110g/L,血小板（Plt）86g/L,原幼淋0.57.给予VDCP方案诱导1个疗程后达完全缓解（CR）,此后第1年给... 详细信息

患者男性,72岁.1997年2月（57岁）确诊急性淋巴细胞白血病（ALL）,当时骨髓穿刺原幼淋0.91,血常规：白细胞（WBC）38 g/L,血红蛋白（Hb）110g/L,血小板（Plt）86g/L,原幼淋0.57.给予VDCP方案诱导1个疗程后达完全缓解（CR）,此后第1年给予巩固化疗7次,第2年5次,第3年至第5年5次（主要药物为吡柔比星、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松、长春碱类）.多次复查均处于CR.2005年7月复查WBC＞10g/L,淋巴比值50％以上,其余两系正常.骨髓穿刺示：骨髓增生活跃,成熟淋巴细胞0.54,原始淋巴细胞0.01.

关键词：白血病,淋巴细胞,慢性多发性骨髓瘤白血病,淋巴细胞,急性转化

阿霉素诱导的骨髓瘤细胞化疗耐药的分子机制分析

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中国实验血液学杂志 2014年第5期22卷 1336-1340页

作者：卢燕燕肖翠容陈华英黄潇胡嘉升鹿全意厦门大学附属中山医院血液科、厦门市临床医学重点专科福建厦门361004

本研究旨在探讨阿霉素诱导的骨髓瘤细胞RPMI8226化疗耐药的分子机制,分析Notch信号过度活化在化疗耐药机制中的作用。以浓度梯度递增法建立耐阿霉素的骨髓瘤细胞系RPMI8226/DOX,针对化疗耐药的瘤细胞RPMI8226/DOX,用RT-PCR法检测细胞耐... 详细信息

本研究旨在探讨阿霉素诱导的骨髓瘤细胞RPMI8226化疗耐药的分子机制,分析Notch信号过度活化在化疗耐药机制中的作用。以浓度梯度递增法建立耐阿霉素的骨髓瘤细胞系RPMI8226/DOX,针对化疗耐药的瘤细胞RPMI8226/DOX,用RT-PCR法检测细胞耐药前后Notch2、Jagged1、Jagged2、HES1基因表达变化;Western blot检测耐药细胞系与敏感细胞系P-170蛋白表达变化;ELISA方法分析IL-6、VEGF水平变化。结果显示,Notch2、Jagged1、Jagged2基因随着耐药程度的增高表达逐渐增高,而HES1则相反,随着耐药程度增高表达逐渐减低。P-170蛋白随着耐药程度的增高表达逐渐增高。耐药细胞组培养上清中细胞因子VEGF和IL-6水平显著高于普通培养组。结论:建立的人骨髓瘤细胞系RPMI8226/DOX可以作为骨髓瘤耐药研究的有效模型,Notch信号通路的活化与多发性骨髓瘤的耐药密切相关,Notch信号通路有望成为多发性骨髓瘤治疗的新靶点。

关键词：多发性骨髓瘤阿霉素化疗耐药 Notch信号