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中性粒细胞胞外诱捕网抑制性纳米药物的构建及其靶向治疗腹主动脉瘤的作用与机制研究

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中性粒细胞胞外诱捕网抑制性纳米药物的构建及其靶向治疗腹主动脉...

作者：胡凯耀中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm,AAA)是指腹主动脉局部呈瘤样扩张,其直径是正常动脉的1.5倍及以上,是临床上最常见的动脉瘤。目前,开放手术和动脉瘤腔内修复术(Endovascular Aneurysm Repair,EVAR)是最有效的干预措施,可以预防AA... 详细信息

腹主动脉瘤(Abdominal Aortic Aneurysm,AAA)是指腹主动脉局部呈瘤样扩张,其直径是正常动脉的1.5倍及以上,是临床上最常见的动脉瘤。目前,开放手术和动脉瘤腔内修复术(Endovascular Aneurysm Repair,EVAR)是最有效的干预措施,可以预防AAA患者因动脉瘤破裂而死亡。然而,较高的手术风险和术后死亡率降低了AAA患者的依从性。并且90%的AAA患者不符合开放手术或EVAR的临床适应征。此外,目前大多数临床药物无明显治疗效果。因此,亟需发展新型、有效的AAA药物防治策略。鉴于中性粒细胞在AAA发病机制中的重要作用,我们提出了一种基于生物活性寡糖材料特异性调节中性粒细胞炎症进而治疗AAA的纳米药物。在氯化钙诱导的大鼠AAA模型中,纳米粒通过被动靶向作用聚集到病变血管,发挥抑制AAA进展的治疗效果。随后,经钙化靶向单元修饰增强该纳米粒的靶向能力,提高其对AAA大鼠的疗效。机制学研究表明,纳米粒可以有效抑制中性粒细胞介导的炎症反应,减少中性粒细胞胞外诱捕网(Neutrophil Extracellular Traps,NETs)的形成,抑制NETs介导的促炎事件和AAA负性效应。在初步安全性评价中,该纳米药物显示出良好的生物安全性。方法1.AAA形成过程炎性细胞浸润情况探究首先,对氯化钙诱导的AAA组织切片进行苏木素伊红、弹性蛋白、茜素红以及MPO、CD68抗体染色,分析AAA形成过程中形态学改变与炎性细胞浸润关系。2.基于α-环糊精(α-CD)的生物活性材料(LaCD)的合成与表征鲁米诺键合α-CD合成生物活性材料LaCD,并通过红外、紫外光谱与核磁氢谱分析产物结构。3.LaCD纳米粒(LaCDNP)的构建与表征将LaCD溶于DMF,经纳米沉淀法制得LaCDNP。同样,Cy3或Cy5标记的LaCDNP通过类似方法获得。纳米粒的粒径分布与表面电位由马尔文激光粒度仪测得。利用透射与扫描电镜观察LaCDNP形态。4.LaCDNP对大鼠AAA的靶向作用与组织分布静脉给予Cy5/LaCDNP 8 h后,获取大鼠全长动脉并利用活体成像仪评估该纳米粒对AAA靶向能力。此外,对腹主动脉组织切片进行MPO、CD68、α-SMA以及CD31抗体染色,在激光共聚焦显微镜下观察纳米粒与不同细胞的共定位情况。5.LaCDNP对大鼠AAA的体内疗效评价经LaCDNP治疗后,超声观察腹主动脉扩张程度。对腹主动脉切片进行组织学染色与免疫组化分析评估动脉损伤、钙化、炎性细胞浸润以及MMP表达情况。另外,分别检测动脉组织中炎性因子、趋化因子、钙化以及活性氧水平。6.血管钙化靶向LaCDNP的合成与表征利用DSPE-PEG与阿仑膦酸钠(ALN)反应合成DSPE-PEG-ALN,并测定DSPE-PEG-ALN中的ALN的含量。随后,将DSPE-PEG-ALN、DSPE-PEG与卵磷脂甲醇溶液加入去离子水作为水相,将LaCD溶于DMF作为油相,通过纳米沉淀法制备钙化靶向纳米粒ALaCDNP并进行表征。7.ALaCDNP的体外钙化靶向能力以及体内AAA靶向性评价通过Cy3/LaCDNP或Cy3/ALaCDNP与羟基磷灰石微球的结合情况来验证ALaCDNP的体外钙化靶向能力。此外,静脉给予Cy5/LaCDNP或Cy5/ALaCDNP 8 h后利用活体成像仪比较LaCDNP与ALaCDNP的体内靶向能力。8.ALaCDNP对大鼠AAA的体内疗效评价经LaCDNP或ALaCDNP治疗后,利用上述疗效学评价方法比较LaCDNP和ALaCDNP对大鼠AAA的体内疗效。此外,评价ALaCDNP对大鼠AAA形成后的体内疗效。9.机制学研究(1)LaCDNP的体外生物学效应利用激光共聚焦显微镜观察与流式细胞学定量分析来评价中性粒细胞对LaCDNP的摄取行为。通过Transwell实验观察LaCDNP对中性粒细胞迁移以及中性粒细胞诱导的巨噬细胞迁移情况的影响。(2)动脉组织的基因测序分析取不同处理组大鼠腹主动脉组织。总RNA根据说明书要求使用Trizol从主动脉中提取。应用DESeq2进行差异表达分析。显著水平采用严格的阈值Q≤0.05。(3)激活的中性粒细胞与动脉组织中的MPO表达水平利用ELISA测定中性粒细胞经LaCDNP处理与PMA刺激后分泌的MPO水平与腹主动脉组织匀浆中的MPO水平。通过对动脉组织切片进行MPO与CD177免疫荧光染色分析中性粒细胞活化状态。(4)LaCDNP对NETs形成的影响中性粒细胞与LaCDNP共孵育后应用PMA刺激4 h。利用对中性粒细胞进行CitH3抗体染色与ELISA测定dsDNA和NE表达水平的方法来评估体外NETs形成情况。此外,对不同组动脉组织切片进行CitH3与NE抗体染色来评估体内NETs形成情况。(5)LaCDNP对NETs诱导的平滑肌细胞凋亡的影响收集中性粒细胞与LaCDNP共孵育并经

关键词：腹主动脉瘤中性粒细胞炎症中性粒细胞胞外诱捕网纳米药物精确治疗

间歇式生物海绵铁反应器内源反硝化处理低C/N废水研究

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间歇式生物海绵铁反应器内源反硝化处理低C/N废水研究

作者：胡凯耀兰州交通大学

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浅析氮素循环机制及污水脱氮技术研究进展

应用化工 2022年第6期51卷 1745-1750,1757页

作者：胡凯耀王亚娥李杰兰州交通大学环境与市政工程学院甘肃兰州730070

通过分析氮的循环机制和各形态间的转化途径,为脱氮新技术的研究提供新思路和启示。氮的形态多样,各种形式之间转化复杂且其循环途径深刻影响着地球化学的演变进程。由于人类生产活动的不断推进和自然资源的不断发掘利用使得氮某种形态... 详细信息

通过分析氮的循环机制和各形态间的转化途径,为脱氮新技术的研究提供新思路和启示。氮的形态多样,各种形式之间转化复杂且其循环途径深刻影响着地球化学的演变进程。由于人类生产活动的不断推进和自然资源的不断发掘利用使得氮某种形态在环境中累积造成环境污染。自然河流水体作为污水排放的受纳体,氮素的超量富集是水体受污染的重要因素之一,污水脱氮技术的研究一直是关注焦点,重点指出污水脱氮技术特点及当前研究进展。

关键词：氮素循环脱氮技术

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铁氨氧化技术在废水脱氮中的应用研究进展

中国环境科学 2023年第6期43卷 2948-2959页

作者：杨莉莉李文譞彭钰卓胡凯耀慕浩董三强兰州交通大学环境与市政工程学院甘肃兰州730070 中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室国家环境保护化学品生态效应与风险评估重点实验室北京100012

铁氨氧化,即Fe(Ⅲ)还原耦合厌氧氨氧化技术(Feammox),具有污泥产量低,无需有机碳,对重金属耐受等优点.本文阐述了Feammox反应的潜在机制、铁还原途径及其功能微生物;探讨了pH值、温度、Fe(Ⅲ)、有机物、硝酸盐(NO_(3)^(-)-N)和亚硝酸盐(... 详细信息

铁氨氧化,即Fe(Ⅲ)还原耦合厌氧氨氧化技术(Feammox),具有污泥产量低,无需有机碳,对重金属耐受等优点.本文阐述了Feammox反应的潜在机制、铁还原途径及其功能微生物;探讨了pH值、温度、Fe(Ⅲ)、有机物、硝酸盐(NO_(3)^(-)-N)和亚硝酸盐(NO_(2)^(-)-N)等关键影响因素;从Feammox技术与其他脱氮工艺耦合的角度出发,综述了Feammox技术在废水处理应用中的最新发展趋势,并对未来发展进行了展望.对Feammox工艺最新进展的概括为进一步的工艺优化提供了新思路,有助于在未来实际应用中实现更好的脱氮性能.

关键词：铁氨氧化反应机制铁还原途径功能微生物影响因素

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零价铁材料还原水中硝酸盐的研究进展

精细化工 2022年第10期39卷 2005-2015页

作者：任爽王鹏王亚娥李杰胡凯耀梁津铭朱红娟彭钰卓兰州交通大学环境与市政工程学院甘肃兰州730070 甘肃省膜科学技术研究院有限公司甘肃兰州730020 甘肃省非常规水资源化利用技术重点实验室甘肃兰州730020

零价铁(ZVI)作为一种活性金属,因其高效、无毒、价廉和来源丰富而被广泛用于硝酸盐(NO_(3)^(–))的还原。尽管ZVI对硝酸盐有较高的去除效率,但传统ZVI法还原NO_(3)^(–)的主要产物是NH_(4)^(+),其会对水体造成二次污染。此外,反应过程... 详细信息

零价铁(ZVI)作为一种活性金属,因其高效、无毒、价廉和来源丰富而被广泛用于硝酸盐(NO_(3)^(–))的还原。尽管ZVI对硝酸盐有较高的去除效率,但传统ZVI法还原NO_(3)^(–)的主要产物是NH_(4)^(+),其会对水体造成二次污染。此外,反应过程中形成的铁氧化物会抑制电子传递,从而使ZVI难以长时间维持高反应活性,对pH有较高的依赖。目前乃至今后的重点研究方向是开发或改善现有ZVI复合材料、耦合微生物工艺等手段以降低pH对反应的限制及还原产物中NH_(4)^(+)的比例,同时将其脱氮性能进一步优化提升。该文介绍了ZVI对NO_(3)^(–)的作用效能和去除机制,阐述了理化特性、pH、温度、溶解氧等因素对ZVI化学反硝化效能的影响,涵盖了ZVI还原硝酸盐的各项性能强化措施。最后归纳了ZVI材料在实际脱氮中需要注意的问题,对其未来发展前景进行了展望。

关键词：零价铁硝酸盐废水脱氮反应原理复合材料强化措施

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一种厢式货车被动减阻技术研究

湖南大学学报（自然科学版） 2012年第3期39卷 33-37页

作者：杨小龙胡凯耀湖南大学汽车车身先进设计制造国家重点实验室湖南长沙410082

针对货车气动阻力较高问题,研究了尾部上翘角对货车减阻效果的影响.货车采用简化的Ahmed模型,运用SSTk-ω湍流模型进行CFD模拟,针对不同尾部上翘角对货车外流场的影响因素进行了研究,包括气动阻力系数、表面压力系数及尾部涡结构等.研... 详细信息

针对货车气动阻力较高问题,研究了尾部上翘角对货车减阻效果的影响.货车采用简化的Ahmed模型,运用SSTk-ω湍流模型进行CFD模拟,针对不同尾部上翘角对货车外流场的影响因素进行了研究,包括气动阻力系数、表面压力系数及尾部涡结构等.研究结果表明,通过采用尾部上翘角能够减小货车尾部分离区强度,从而降低阻力.尾部上翘角在10°时阻力系数达到最小,减小阻力系数约6%.

关键词：减阻 Ahmed钝体阻力系数 SSTk-ω湍流模型

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微生物固定化技术及其强化生物脱氮研究进展

工业水处理 2023年第4期43卷 28-35页

作者：慕浩胡凯耀朱红娟彭钰卓王倩王亚娥李杰兰州交通大学环境与市政工程学院甘肃兰州730070 甘肃省膜科学技术研究院有限公司甘肃兰州730020

许多研究致力于用生物脱氮技术去除污染水体中的氮。微生物固定化是采用物理或化学的方法,将微生物截留在某一特定区域的技术。该技术既可保证功能微生物在适宜条件下快速增殖,使其具有较高的抵御外界不利环境因素的优势,同时可提高功... 详细信息

许多研究致力于用生物脱氮技术去除污染水体中的氮。微生物固定化是采用物理或化学的方法,将微生物截留在某一特定区域的技术。该技术既可保证功能微生物在适宜条件下快速增殖,使其具有较高的抵御外界不利环境因素的优势,同时可提高功能微生物与本土微生物的竞争力。生物脱氮技术与微生物固定化技术相结合具有很大的应用潜力。综述了几种传统微生物固定化方法和新型微生物固定化方法的分类、原理、优缺点、应用范围及前景。在此基础上,以凝胶包埋法为例,介绍了微生物固定化技术强化生物脱氮的机理,如为微生物提供相应保护,加快微生物生长富集速度,在凝胶球内外形成不同浓度的溶解氧,以及额外提供功能微生物和营养物质等。以凝胶包埋法加快厌氧氨氧化菌生长富集速度,利用凝胶球内外溶解氧浓度差实现短程硝化-厌氧氨氧化为实例进行阐述。最后对微生物固定化技术强化生物脱氮目前存在的问题进行总结并提出展望,开发成本低廉且稳定性强的固定化材料具有重要意义。

关键词：固定化微生物生物脱氮凝胶包埋法

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抗生素与微藻相互作用的研究进展

环境科学与技术 2022年第12期45卷 117-125页

作者：朱红娟王亚娥李杰毛飞剑慕浩胡凯耀任爽兰州交通大学环境与市政工程学院甘肃兰州730070 甘肃省膜科学技术研究院有限公司甘肃兰州730020 南京水利科学研究院江苏南京210029

抗生素是一类典型的药物,采用传统的方法无法将其有效去除,具有较高的环境风险。而微藻已被证明具有去除抗生素的潜力。因此,抗生素与微藻方面的研究已经成为热点。文章首先综述了环境中常见抗生素种类及其理化性质,其次分析了抗生素对... 详细信息

抗生素是一类典型的药物,采用传统的方法无法将其有效去除,具有较高的环境风险。而微藻已被证明具有去除抗生素的潜力。因此,抗生素与微藻方面的研究已经成为热点。文章首先综述了环境中常见抗生素种类及其理化性质,其次分析了抗生素对原核生物(蓝藻)和真核生物(绿藻)在生长过程中的影响及机理,并对抗生素对微藻的复合毒性进行了阐述,最后总结了微藻去除抗生素的主要机制(生物吸附、生物累积、生物降解、光降解、水解和挥发),对未来抗生素与微藻的相关研究方向进行了展望。

关键词：抗生素蓝藻绿藻去除机制

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铁氨氧化研究进展及在污水脱氮中的应用探索

环境化学 2023年第1期42卷 264-276页

作者：胡凯耀王亚娥李杰慕浩任爽朱红娟易宏学王倩兰州交通大学环境与市政工程学院兰州730070 甘肃省膜科学技术研究院有限公司兰州730020 甘肃省非常规水资源化利用技术重点实验室兰州730020

近几年来,铁氨氧化(Feammox)反应在不同的环境体系中相继被发现.Feammox反应是在厌氧环境中以及微生物的驱使作用下,NH_(4)^(+)和Fe(Ⅲ)分别作为电子供体和电子受体,Fe(Ⅲ)被还原生成为Fe(Ⅱ),而NH_(4)^(+)则转化生成为亚硝酸盐(NO2−)... 详细信息

近几年来,铁氨氧化(Feammox)反应在不同的环境体系中相继被发现.Feammox反应是在厌氧环境中以及微生物的驱使作用下,NH_(4)^(+)和Fe(Ⅲ)分别作为电子供体和电子受体,Fe(Ⅲ)被还原生成为Fe(Ⅱ),而NH_(4)^(+)则转化生成为亚硝酸盐(NO2−)、硝酸盐(NO_(3)−)和氮气(N2)几种不同形态的氮素.Feammox的发现进一步揭示了氮素在自然界循环中的新的转化途径,这种新的氮素转换途径给污水领域中的脱氮技术方法带来了全新视角.另外,Feammox能够和厌氧氨氧化(Anammox)和铁型反硝化(NDFO)耦合或者通过实现Fe(Ⅲ)和Fe(Ⅱ)之间的循环转化进行脱氮,使得Feammox成为了一种潜在的新型脱氮技术.通过综述Feammox的发展历程、反应机制、以及对自然界生态系统所产生的的影响和其所受影响的物理性因素,最后,进一步探讨Feammox在污水脱氮中的应用,并对其未来发展进行总结和展望.

关键词：铁氨氧化氮素循环脱氮技术厌氧氨氧化.