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肾上腺脊髓神经病的临床、遗传及影像学分析

肾上腺脊髓神经病的临床、遗传及影像学分析

作者：王梦文福建医科大学

学位级别：硕士

前言肾上腺脑白质营养不良(Adrenoleukodystrophy,ALD)是一种罕见的过氧化物酶体病,致病基因为位于X染色体上的ABCD1基因,呈X连锁隐性遗传,其致病突变可导致血浆及组织中极长链脂肪酸(very long-chain fatty acids,VLCFA)的异常堆积,尤... 详细信息

前言肾上腺脑白质营养不良(Adrenoleukodystrophy,ALD)是一种罕见的过氧化物酶体病,致病基因为位于X染色体上的ABCD1基因,呈X连锁隐性遗传,其致病突变可导致血浆及组织中极长链脂肪酸(very long-chain fatty acids,VLCFA)的异常堆积,尤其是脑、脊髓、肾上腺及睾丸。临床表型上,ALD具有明显的异质性,其亚型包括脑型ALD、肾上腺脊髓神经病(Adrenomyeloneuropathy,AMN)、单纯Addison病、无症状型和杂合子携带者,以AMN为最为常见,成年期起病,以双下肢僵硬无力为主要临床表现,呈慢性进展病程,神经系统影像学多正常或仅出现锥体束的异常信号,脊髓萎缩是常见的非特异性征象,可作为评估病情进展的指标。由于其临床异质性明显,临床与影像与其他神经退行性疾病如遗传性痉挛性截瘫(Hereditary spastic paraplegia,HSP)存在较多重叠,单靠临床表现难以诊断,而近年来快速发展的高通量二代基因测序技术(Next-generation sequencing,NGS)的发展,使得多种遗传性疾病的诊断更加简便准确。本文应用全外显子测序技术在156例痉挛性截瘫的病例中共发现10例肾上腺脊髓神经病的患者,完善家系共分离验证及VLCFA检测,分析其临床及生化特点,并对其中5例患者及性别年龄匹配的健康对照应用定量MRI技术来表征和量化患者脊髓结构的变化,分析MRI测量结果与这些患者的临床状态之间的相关性。方法1.研究对象为156例表现为痉挛性截瘫的患者。抽取先证者及其家系成员外周静脉血,提取DNA,对HSP已知致病基因阴性的患者进行全外显子测序,通过人群突变频率过滤、家系共分离分析、软件致病性预测等多种手段对变异位点进行筛选,并根据ACMG指南对筛选后的变异位点进行解读;2.对发现携带ABCD1基因突变的先证者及携带者采用气相色相质谱法(Gas Chromatography Mass Spectrometry,GCMS)检测血浆VLCFA含量;3.结合基因检测结果总结分析各个家系临床特点及血浆VLCFA水平;4.对5例患者及相应性别年龄匹配的健康对照进行临床量表的评估及脊髓的核磁共振检查,计算各脊髓节段横截面积,并进行统计分析。结果1.在156个痉挛性截瘫的病例中共筛出10例携带ABCD1基因突变的AMN患者,包括6个已报道突变(c.251C>T、c.421G>A、c.796G>A、c.1849C>T、c.1876G>A、和c.521A>G)及4个新突变(c.217C>T,c.497T>C,c.526＿528del TCC及c.1969＿1987delins T),家系共分离验证均成功;2.所有AMN患者均成年期起病,以慢性进展性痉挛性截瘫为主要表现,4名先证者出现肾上腺皮质功能不全的症状,5名先证者出现二便障碍。所有患者的VLCFA均出现不同程度的升高,以C24:0/C22:0、C26:0/C22:0升高明显,同时大部分女性携带者VLCFA水平也出现不同程度的升高,在颅脑影像上有2名先证者出现锥体束的异常信号;3.与正常对照相比,AMN患者的颈髓、胸髓各节段均出现了明显的萎缩,其中以C4差异最大、T9差异最小。结论1.肾上腺脊髓神经病在痉挛性截瘫中占一定的比例:10/156;2.对临床上表现为痉挛性截瘫的患者,尤其是男性,应及时进行极长链脂肪酸的筛查,必要时行ABCD1基因检测,以鉴别ALD;3.AMN患者均出现明显的脊髓萎缩,且脑部受累也是预后不良的指标,因而在随访期间,应定期进行脑部及脊髓核磁共振检查以监测病情进展。

关键词：肾上腺脑白质营养不良肾上腺脊髓神经病痉挛性截瘫全外显子测序

茯苓多糖提取物调控CYP2E1及NF-κB炎症通路改善小鼠酒精性肝病

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中国中药杂志 2022年第1期47卷 134-140页

作者：姜悦航张越王妍妍张文馨王梦文刘超群彭代银俞年军王雷陈卫东安徽中医药大学安徽合肥230012 中药复方安徽省重点实验室安徽合肥230012 中药饮片制造新技术与研发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽省中医药科学院药物制剂研究所安徽合肥230012

建立酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)模型,研究茯苓多糖(Poria cocos polysaccharides,PCP)提取物对ALD小鼠细胞色素P4502E1(CYP2E1)及核因子κB(NF-κB)炎症信号通路的影响,探讨其对ALD的保护作用及机制。60只SPF级雄性C57BL/6N小鼠随机分为对照组、模型组、阳性药组(联苯双酯200 mg·kg^(-1))、茯苓多糖低剂量组(50 mg·kg^(-1))、茯苓多糖高剂量组(200 mg·kg^(-1)),建立Gao-binge模型并给药。观察肝脏形态及病理学变化,计算脏器指数,检测各组小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平,试剂盒分别测定小鼠肝组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,ELISA法检测白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平,免疫荧光染色观察巨噬细胞激活情况,Western blot分析主要代谢酶CYP2E1及Toll样受体4(TLR4)、磷酸化核因子κB p65(p-NF-κB p65)、核因子κB p65(NF-κB p65)蛋白的表达。与模型组相比,PCP给药组可显著改善肝组织病理损伤情况。免疫荧光结果显示,与模型组相比,给药组肝组织炎性巨噬细胞数量减少,并且各给药剂量组ALT、AST、MDA、IL-6、TNF-α的含量显著降低(P<0.05),SOD活性显著升高(P<0.01)。茯苓多糖提取物对小鼠酒精性肝损伤具有保护作用,其机制可能是调控代谢酶CYP2E1的表达和抑制TLR4/NF-κB炎症信号通路,减轻氧化应激和炎症损伤,抑制ALD的发展。

关键词：茯苓多糖酒精性肝病 CYP2E1 NF-κB

成年肾上腺脑白质营养不良患者临床及遗传分析

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罕见病研究 2022年第2期1卷 130-136页

作者：王梦文伍楚君张在强福建医科大学附属第一医院神经内科福州350005 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京100050

目的总结分析成年肾上腺脑白质营养不良(ALD)患者的临床及遗传特点。方法纳入2016年5月至2021年4月于首都医科大学附属北京天坛医院就诊的18例明确诊断为ALD的成年患者,对其临床表型、影像学特点及基因检测结果进行综合分析。结果18例... 详细信息

目的总结分析成年肾上腺脑白质营养不良(ALD)患者的临床及遗传特点。方法纳入2016年5月至2021年4月于首都医科大学附属北京天坛医院就诊的18例明确诊断为ALD的成年患者,对其临床表型、影像学特点及基因检测结果进行综合分析。结果18例患者根据临床分型可分为肾上腺脊髓神经型(AMN)6例(33%)、AMN合并脑型2例(11%)、成人脑型(ACALD)5例(28%)、儿童脑型(CCALD)2例(11%)、青少年脑型(AdolCALD)1例(6%)及小脑型2例(11%)。所有患者的极长链脂肪酸(VLCFA)均出现不同程度的升高。AMN患者均以成年期起病的双下肢僵硬无力为首发及主要表现,并可进展为脑型,临床表现明显加重并出现脑内的脱髓鞘病灶;脑型ALD中成人脑型较为常见,突出表现为精神行为异常、认知障碍及运动功能下降,颅脑MRI表现为对称性额顶叶或顶枕叶白质病变,伴或不伴病灶边缘强化;小脑型患者以小脑性共济失调为主要表现,影像学特点为对称性小脑齿状核累及。18例患者来自18个家系,基因分析结果提示突变类型最常见为错义突变(10/18,55%),其次是移码突变(7/18,39%)和剪切位点突变(1/18,6%)。其中5个突变为新发突变,均为移码突变。结论成年ALD患者中以肾上腺脊髓神经型最为常见,脑型中成人脑型并不少见,小脑型患者占有一定比率,应予以重视。

关键词：肾上腺脑白质营养不良成年患者基因型表型

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PLC控制系统抗干扰分析

煤矿机械 2005年第3期26卷 113-115页

作者：王梦文刘立新鸡西大学黑龙江鸡西158100

主要介绍电磁干扰源与干扰的分类 ,对PLC控制系统中电磁干扰的主要来源及其原因进行了分析 ,并且阐述了在工程应用中抗干扰的设计 ,说明了主要抗干扰所应采取的措施及方法。

关键词： PLC 控制系统干扰措施

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泌尿生殖系解剖

中国乡村医生 1991年第9期6卷 13-15页

作者：王梦文白求恩医大三院泌尿科

一、肾肾脏是位于腹膜后脊柱两侧浅窝中成对的、蚕豆状的器官。长约10～12cm、宽5～6cm、厚3～4cm。重约120～150g。左肾略大于右肾。肾与第二腰椎横突相对,左肾与第一腰椎横突相对。由于肝脏的关系右肾略低于左肾1～2cm。正常肾脏可上... 详细信息

一、肾肾脏是位于腹膜后脊柱两侧浅窝中成对的、蚕豆状的器官。长约10～12cm、宽5～6cm、厚3～4cm。重约120～150g。左肾略大于右肾。肾与第二腰椎横突相对,左肾与第一腰椎横突相对。由于肝脏的关系右肾略低于左肾1～2cm。正常肾脏可上下移动1～2cm。体检时可能触到右肾下极,而触不到左肾。肾纵切面的肾实质分内外两层,外层为皮质,内层为髓质。皮质由肾小球和曲小管构成,部分皮质伸展到髓质锥体间成为肾柱。

关键词：泌尿生殖系解剖学

肾移植受者的神经系统并发症(附14例报告)

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中风与神经疾病杂志 1992年第3期9卷 172-173页

作者：王梦文邢广君吴长利肖连升白求恩医科大学第三临床学院泌尿外科

我院自1978年至1992年4月共施行尸体肾移植320例,出现神经系统并发征14例,报告如下临床资料男11例,女3例。年龄27～56岁,平均34岁。全部病例原发病都是慢性肾小球肾炎,病程自4个月至29年,平均46个月。肾移植术后13天至4年,平均17个月,其... 详细信息

我院自1978年至1992年4月共施行尸体肾移植320例,出现神经系统并发征14例,报告如下临床资料男11例,女3例。年龄27～56岁,平均34岁。全部病例原发病都是慢性肾小球肾炎,病程自4个月至29年,平均46个月。肾移植术后13天至4年,平均17个月,其中1.5年至4年7例,13天至9个月7例。肾功能正常9例,异常4例,BUN为25～33mmol/L。神经系统感染7例,其中颅内感染5例。颅内感染除1例性质不清外,其余4例为霉菌感染2例,左额叶多发脓肿1例,新型隐球菌性脑膜炎1例;并发疱疹病毒感染1例。另2例神经系统感染为疱疹病毒感染,其中1例为带状疱疹一水痘综合征。脑血管意外3例,其中脑梗塞1例,脑出血2例。脑病3例。

关键词：肾移植神经系统并发症

白坚木碱类二聚体在Caco-2细胞模型中的吸收机制研究

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安徽中医药大学学报 2022年第2期41卷 75-81页

作者：王重阳李洁王梦文陶福林朱文涛汪电雷安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 肇庆学院广东肇庆526061

目的考察白坚木碱二聚体(10-dehydroxyl-12-demethoxy-conophylline,wtdr-11)在人类结肠癌细胞系Caco-2细胞模型中吸收和转运机制。方法建立Caco-2单层细胞完整模型,采用超高效液相色谱-荧光法(ultra-high performance liquid chromatography-fluorescence,UPLC-FLR)测定细胞模型中wtdr-11的浓度并计算表观渗透系数(apparent permeability coefficient,P_(app));分别考察不同浓度、时间、温度、pH值、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂(维拉帕米和环孢素A)对wtdr-11在Caco-2细胞内摄取的影响;考察时间变化对wtdr-11在Caco-2细胞中双向转运分别从细胞刷状缘侧(apical,AP)→细胞基底侧(basolateral,BL)和BL→AP方向的影响。结果wtdr-11的吸收随着时间和药物浓度的增加而增加,但温度、pH值和P-gp抑制剂等因素对Caco-2细胞吸收该药物的影响无统计学意义(P>0.05)。跨膜转运实验中,P_(app)>10^(-6) cm/s,外排率<1.5。结论wtdr-11的主要吸收机制可能是被动扩散,wtdr-11可能不是P-gp转运蛋白的底物。

关键词：白坚木碱二聚体口服生物利用度超高效液相色谱-荧光法 Caco-2细胞肠道吸收机制

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磁力联轴器隔离套涡流场与温度场的数值计算

机电工程 2010年第8期27卷 39-42,47页

作者：王梦文哈尔滨工业大学电气工程与自动化学院黑龙江哈尔滨150001

为了满足永磁磁力联轴器(PMSC)转矩传递过程中的介质无泄漏要求,在PMSC内外转子间增加了隔离套,隔离套处在变化的磁场中,其内部将产生涡流,导致涡流损耗和隔离套的发热问题,采用二维有限元法对PMSC隔离套区域涡流场进行了计算,得到了隔... 详细信息

为了满足永磁磁力联轴器(PMSC)转矩传递过程中的介质无泄漏要求,在PMSC内外转子间增加了隔离套,隔离套处在变化的磁场中,其内部将产生涡流,导致涡流损耗和隔离套的发热问题,采用二维有限元法对PMSC隔离套区域涡流场进行了计算,得到了隔离套内的涡流和涡流损耗。在此基础上结合流体相似理论得到了散热系数,并对所建立的PMSC三维暂态温度场进行了数值计算,分别得到了隔离套内涡流损耗、隔离套平均温度与隔离套材料电阻率及PMSC转速之间的关系曲线,为磁力联轴器的设计提供了参考依据。

关键词：磁力联轴器隔离套涡流场暂态温度场

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由F_2-60MR实现的炉温控制系统

黑龙江八一农垦大学学报 2000年第1期12卷 80-83页

作者：王梦文鸡西大学教务科鸡西158100

介绍了Ｆ_２－６０ＭＲ可编程序控制器用于炉温控制的方法和梯形程序图。ＰＣ控制系统通用性好，可靠性高，环境适应性好，抗干扰能力强，接线简单、易操作；功能强大，现代ＰＣ不仅具有逻辑运算、计时、计数等功能，还能完成数据运算... 详细信息

介绍了Ｆ_２－６０ＭＲ可编程序控制器用于炉温控制的方法和梯形程序图。ＰＣ控制系统通用性好，可靠性高，环境适应性好，抗干扰能力强，接线简单、易操作；功能强大，现代ＰＣ不仅具有逻辑运算、计时、计数等功能，还能完成数据运算和数据处理，既可控制模拟量，也可控制开关量。ＰＣ现已广泛应用于工业控制的各种场合，ＰＣ技术和机器人、ＣＡＤ／ＣＡＭ技术已成为当今工业生产自动化的三大支柱。本文即介绍了由Ｆ_２－６０ＭＲＰＣ开发的炉温控制系统及相关工艺。

关键词：可编程序控制器炉温控制系统梯形程序图