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多肽靶向嵌合体通过促进tau蛋白特异性去磷酸化治疗阿尔茨海默病和其他tau蛋白病

Science Bulletin 2024年第8期69卷 1137-1152页

作者：苏静芬肖越魏林郁雷慧杨孙飞王围霞尹君熊瑞李师宏张配周颖王小川郑杰王建枝 Department of Pathophysiology School of Basic MedicineKey Laboratory of Education Ministry of China/Hubei Province for Neurological DisordersTongji Medical CollegeHuazhong University of Science and TechnologyWuhan 430030China School of Artificial Intelligence and Automation Huazhong University of Science and TechnologyWuhan 430030China Sino-UK Joint Laboratory of Brain Function and Injury of Henan Province Department of Physiology and PathophysiologySchool of Basic Medical SciencesXinxiang Medical UniversityXinxiang 453003China Department of Pathophysiology School of Basic Medical SciencesWuhan UniversityWuhan 430030China Department of Anesthesiology The First Affiliated Hospital of Gannan Medical UniversityGanzhou 341000China The Core Facility and Technical Support Wuhan Institute of VirologyChinese Academy of SciencesWuhan 430030China Research Center for Medicine and Structural Biology Wuhan UniversityWuhan 430030China Neuroscience Research Institute and Department of Neurobiology School of Basic Medical SciencesPeking UniversityKey Laboratory for NeuroscienceMinistry of Education/National Health CommissionBeijing 100083China Co-innovation Center of Neuroregeneration Nantong UniversityNantong 226000China

Abnormal hyperphosphorylation and accumulation of tau protein play a pivotal role in neurodegeneration in Alzheimer’s disease(AD)and many other tauopathies.Selective elimination of hyperphosphorylated tau is promising for the therapy of these diseases.We have conceptualized a strategy,named dephosphorylation-targeting chimeras(DEPTACs),for specifically hijacking phosphatases to tau to debilitate its hyperphosphorylation.Here,we conducted the step-by-step optimization of each constituent motif to generate DEPTACs with reasonable effectiveness in facilitating the dephosphorylation and subsequent clearance of pathological tau.Specifically,for one of the selected chimeras,D16,we demonstrated its significant efficiency in rescuing the neurodegeneration caused by neurotoxic K18-tau seeds in vitro.Moreover,intravenous administration of D16 also alleviated tau pathologies in the brain and improved memory deficits in AD mice.These results suggested DEPTACs as targeted modulators of tau phosphorylation,which hold therapeutic potential for AD and other tauopathies.

关键词： tau Dephosphorylation-targeting chimeras Therapeutic potential Tauopathy

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Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用

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生物化学与生物物理进展 2012年第8期39卷 771-777页

作者：王建枝田青教育部神经系统重大疾病重点实验室华中科技大学同济医学院病理生理系武汉430030

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性.在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积.大量研究提... 详细信息

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性.在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积.大量研究提示,Tau蛋白异常在AD患者神经变性和学习记忆障碍的发生发展中起重要作用.本课题组对Tau蛋白异常磷酸化的机制及其对细胞的影响进行了系列研究,发现Tau蛋白表达和磷酸化具有调节细胞生存命运的新功能,并由此对AD神经细胞变性的本质提出了新见解.本文主要综述作者实验室有关Tau蛋白的部分研究结果.

关键词：阿尔茨海默病 Tau 磷酸化蛋白激酶磷酸酯酶神经元神经变性

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渥曼青霉素在体诱导tau蛋白阿尔采末样磷酸化以及褪黑激素的拮抗作用

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Acta Pharmacologica Sinica 2002年第2期23卷 91-95页

作者：刘世杰王建枝中国 430030 华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系武汉

目的:研究渥曼青霉素能否在体诱导tau蛋白阿尔采末样磷酸化以及褪黑激素的对这种效应的拮抗作用.方法:采用立体定位技术向大鼠侧脑室注射渥曼青霉素和褪黑激素,免疫组织化学和免疫印迹技术观察磷酸化tau蛋白的分布及含量,电子显微镜观... 详细信息

目的:研究渥曼青霉素能否在体诱导tau蛋白阿尔采末样磷酸化以及褪黑激素的对这种效应的拮抗作用.方法:采用立体定位技术向大鼠侧脑室注射渥曼青霉素和褪黑激素,免疫组织化学和免疫印迹技术观察磷酸化tau蛋白的分布及含量,电子显微镜观察轴突结构.结果:注射渥曼青霉素(10μmol·L-1)6h后,海马CAI锥体神经元tau蛋白的Ser-396/404位点被磷酸化,神经元轴突膨胀,部分髓鞘脱落.免疫印迹结果表明,渥曼青霉素注射后1h到6h,tau蛋白的Ser-396/404位点磷酸化逐渐增加,6h到24h逐渐减少,6h为tau蛋白的Ser-396/404磷酸化的峰值.提前12h注射褪黑激素(10μmol·L-1和100μmol·L-1),可部分对抗渥曼青霉素(10μmol·L-1)注射6h后诱导的tau蛋白Ser-396/404磷酸化.结论:在体注射渥曼青霉素可诱导大脑tau蛋白阿采末样磷酸化,褪黑激素可部分拮抗这一损伤效应.

关键词：阿尔采末病神经原纤维缠结 tau蛋白糖原合酶渥曼青霉素褪黑激素大鼠

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论新时代共同富裕思想的马克思主义人学基础

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大庆社会科学 2023年第4期 78-82页

作者：王建枝哈尔滨工程大学马克思主义学院黑龙江哈尔滨150000

马克思主义人的本质理论直接揭示了人的共同发展,是新时代共同富裕的思想基础;马克思主义人的需要理论对人的本质进行追问,是推动新时代共同富裕的内在动力;马克思主义人的发展理论以促进人的自由全面发展为目标,是新时代共同富裕的价... 详细信息

马克思主义人的本质理论直接揭示了人的共同发展,是新时代共同富裕的思想基础;马克思主义人的需要理论对人的本质进行追问,是推动新时代共同富裕的内在动力;马克思主义人的发展理论以促进人的自由全面发展为目标,是新时代共同富裕的价值旨归。实现新时代共同富裕是中国共产党人始终不变的内在追求,是推动现代化强国建设和实现中华民族伟大复兴的关键环节,是21世纪马克思主义在中国的伟大历史实践,是人类文明事业进步史上注定不平凡的一步。

关键词：新时代共同富裕人的本质人的需要人的全面发展

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阿尔茨海默病患者神经细丝mRNA含量及突变的检测

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中华医学杂志 2002年第8期82卷 519-522页

作者：汪义朋王群王建枝华中科技大学同济医学院病理生理教研室神经科学研究所武汉430030

目的　探讨阿尔茨海默病 (AD)患者脑中神经细丝 (NF)蛋白含量增高和过度磷酸化的机制。方法　采用半定量逆转录聚合酶链式反应 (RT PCR)技术检测NF M和NF LmRNA量 ,利用单链构象多态性技术检测该扩增片段是否存在突变。结果　 8例AD患者... 详细信息

目的　探讨阿尔茨海默病 (AD)患者脑中神经细丝 (NF)蛋白含量增高和过度磷酸化的机制。方法　采用半定量逆转录聚合酶链式反应 (RT PCR)技术检测NF M和NF LmRNA量 ,利用单链构象多态性技术检测该扩增片段是否存在突变。结果　 8例AD患者NF MmRNA(0 .30± 0 0 3)及NF LmRNA(0 4 4± 0 16 )水平较对照组 (0 4 2± 0 0 7、0 79± 0 0 9)显著偏低 (P均 <0 .0 1) ,2例AD患者存在NF M突变 ,未检测到NF L的突变。

关键词：阿尔茨海默病神经细丝蛋白质类基因突变 AD 单链构象多态性

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海马注射缓激肽或环胞菌素A导致大鼠行为异常及Alzheimer样Tau蛋白异常磷酸化

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Chinese Medical Journal 2002年第6期115卷 884-887页

作者：王全保王建枝武汉华中科技大学附属同济医院病理生理科武汉430030

目的：Alzheimer病（AD）神经原纤维变性与神经细胞骨架蛋白Tau的异常过度磷酸化有关，而蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶系统调节失衡可能是Tau蛋白异常磷酸化的原因。缓激肽（Bradykinin，BK）可特异性激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶-Ⅱ（CaMK... 详细信息

目的：Alzheimer病（AD）神经原纤维变性与神经细胞骨架蛋白Tau的异常过度磷酸化有关，而蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶系统调节失衡可能是Tau蛋白异常磷酸化的原因。缓激肽（Bradykinin，BK）可特异性激活钙/钙调素依赖性蛋白激酶-Ⅱ（CaMKⅡ）；环孢菌素A(CyclosporineA,CSA)则可特异性抑制蛋白磷酸酯酶PP-2B(Calcineurin，CN)的活性。本研究通过大鼠海马注射上述药物，在整体水平分别上调CaMKⅡ或下调PP-2B，检测上述蛋白质磷酸化系统失调对大鼠学习记忆的影响，分析其神经分子病理基础及其与AD样脑病理改变的联系。方法：电跳台法行为测定结果；免疫组织化学方法骨架蛋白磷酸化状况。结果：注射BK实验鼠出现学习记忆障碍；而注射CSA鼠则无上述行为异常。免疫组化资料表明：单独注射BK模型鼠对侧海马的CA1、CA2、CA3、CA4和齿状回（DG）区12E8、M4、PHF-1及CaMKⅡ显色均强于对照组，Tau-1显色弱于对照组；注射CSA的模型鼠上述部位PHF-1、Tau-1和M4显色较对照组增强，而12E8和CaMKⅡ显色较对照组无改变。结论：BK和CSA可在分子水平诱发Tau蛋白多个位点出现AD样异常磷酸化同时，导致动物学习记忆障碍。注射CSA虽可诱导Tau蛋白的磷酸化，但不引起动物行为异常。鉴于注射CSA与单独BK注射Tau蛋白磷酸化位点的主要差异是Ser-262和Ser-356，提示Tau蛋白上述位点的过度磷酸化可能是导致其功能丧失的关键位点。该研究为复制具有AD行为及病理特征的动物模型奠定了基础。

关键词：海马磷酸化阿尔茨海默病蛋白激酶磷酸酯酶缓激肽环孢菌素A AD

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可卡因导致tau蛋白和神经细丝阿尔采末病样磷酸化(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2003年第6期24卷 34-40+142页

作者：刘世杰方征宇杨莹邓亨梅王建枝华中科技大学同济医学院基础医学部病理生理系华中科技大学同济医学院基础医学部病理生理系武汉市 430030 中国

目的:研究可卡因导致细胞环素依赖激酶5(CDK5)过度表达与细胞骨架蛋白阿尔采末病样过度磷酸化的关系。方法:大鼠腹腔注射可卡因(20mg·kg(?)·d~-1),采用免疫印迹技术检测tau蛋白和神经细丝的过度磷酸化。结果:腹腔注射可卡因8天和16天... 详细信息

目的:研究可卡因导致细胞环素依赖激酶5(CDK5)过度表达与细胞骨架蛋白阿尔采末病样过度磷酸化的关系。方法:大鼠腹腔注射可卡因(20mg·kg(?)·d~-1),采用免疫印迹技术检测tau蛋白和神经细丝的过度磷酸化。结果:腹腔注射可卡因8天和16天后,大鼠海马、皮质和尾壳核的tau蛋白在PHF-1位点的磷酸化和神经细丝磷酸化水平显著增加。在4天未见细胞骨架蛋白磷酸程度的改变。另外,在同样的脑区和相同的时相点,tau蛋白在Tau-1位点的非磷酸化和神经细丝的非磷酸化水平显著降低。然而,未在实验中发现CDK5和p35的过度表达。结论:腹腔注射可卡因可导致大鼠大脑tau和神经细丝的阿尔采末病样过度磷酸化,但这种变化可能与CDK5的过度激活和表达无关。

关键词：可卡因阿尔采末病细胞周期素依赖激酶细胞骨架蛋白 tau蛋白质类神经微丝蛋白质类大鼠海马大脑皮质尾壳核

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Caspase-3对磷酸化tau蛋白截断作用的研究

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生物化学与生物物理进展 2005年第1期32卷 81-85页

作者：段萍李夏春邓艳秋张蕲王建枝华中科技大学同济医学院病理生理教研室武汉430030

磷酸化tau是阿尔茨海默病(Alzheimer蒺s disease,AD) 的特征性病理改变——神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs) 的主要组成部分. 最近的研究显示:NFT存在Glu391和Asp421位点被截断的tau片段,然而,tau蛋白的磷酸化是否会影响c... 详细信息

磷酸化tau是阿尔茨海默病(Alzheimer蒺s disease,AD) 的特征性病理改变——神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs) 的主要组成部分. 最近的研究显示:NFT存在Glu391和Asp421位点被截断的tau片段,然而,tau蛋白的磷酸化是否会影响caspase-3的切割作用尚不清楚. 首先纯化重组tau 蛋白,然后利用蛋白激酶A (PKA)、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)和乳鼠海马组织抽提液对其磷酸化,并用caspase-3对不同磷酸化的tau 蛋白进行切割,比较caspase-3对非磷酸化和不同蛋白激酶磷酸化的tau 蛋白的切割特性. 结果显示:除切割非磷酸化tau蛋白外,caspase-3在体外可分别切割被PKA、CaMKⅡ和乳鼠海马组织抽提液磷酸化的tau蛋白. 这一结果提示:磷酸化修饰的tau蛋白仍然是caspase-3的底物.

关键词：阿尔茨海默病 tau片段磷酸化胱天蛋门水解酶-3 细胞凋亡

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细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度表达对神经细丝磷酸化的影响(英文)

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中国临床康复 2005年第29期9卷 208-210,i0002页

作者：陈娟冯友梅汪义鹏周洁王建枝华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系湖北省武汉市430030 华中科技大学同济医学院病理生理学系湖北省武汉市430030

背景:阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一是由过度磷酸化的细胞骨架蛋白(如,神经细丝)组成的神经原纤维缠结,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5可催化蛋白的磷酸化,但神经细丝是否可被细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5磷酸化及其在阿尔茨海默... 详细信息

背景:阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一是由过度磷酸化的细胞骨架蛋白(如,神经细丝)组成的神经原纤维缠结,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5可催化蛋白的磷酸化,但神经细丝是否可被细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5磷酸化及其在阿尔茨海默病发病中的作用却知之甚少。目的:在细胞水平观察细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5过度表达对神经细丝磷酸化的影响。设计:随机对照实验。单位:华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系。材料:实验于2001-02/10在华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系实验室完成。观察对象为培养的鼠成神经瘤细胞株(N2a)细胞。方法:培养N2a细胞,分为2组,一组为转染组,一组为未转染组。转染组用脂质体转染技术将细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5基因转入N2a细胞株中,并建立稳定表达细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5的N2a/cdk-5细胞株,免疫沉淀法及酶活性测定检测细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5活性,免疫荧光和免疫印迹技术检测它的表达和神经细丝的磷酸化状态。主要观察指标:两组细胞内神经细丝磷酸化的程度。结果:在N2a细胞株转染组中,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5表达增加,并使抗体SMI31显色增强,SMI32显色减弱,提示神经细丝被过度磷酸化。与此同时,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5酶活性较未转染组提高3.5倍。结论:提示细胞水平的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度表达会导致细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度激活和神经细丝过度磷酸化,而过度磷酸化的神经细丝可能参与了阿尔茨海默病的病理过程。

关键词：阿尔茨海默病细胞周期蛋白质依赖激酶类磷酰化

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钙蛋白酶对兔脑皮质中细胞骨架蛋白tau的降解作用

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Acta Biochimica et Biophysica Sinica 2003年第7期35卷 629-634页

作者：方征宇刘世杰王小川刘蓉王群陈正跃王建枝武汉430030 华中科技大学同济医学院病理生理学系神经科学研究所华中科技大学同济医学院病理生理学系

钙蛋白酶 (calpain)是钙依赖性中性蛋白酶 ,根据其对钙敏感性的不同 ,可分为m 和 μ 钙蛋白酶两型。分别用不同浓度CaCl2 溶液温育Wistar大鼠脑皮质匀浆液 ,并用Western印迹和定量图像分析技术检测不同亚型钙蛋白酶对tau蛋白的降解作用... 详细信息

钙蛋白酶 (calpain)是钙依赖性中性蛋白酶 ,根据其对钙敏感性的不同 ,可分为m 和 μ 钙蛋白酶两型。分别用不同浓度CaCl2 溶液温育Wistar大鼠脑皮质匀浆液 ,并用Western印迹和定量图像分析技术检测不同亚型钙蛋白酶对tau蛋白的降解作用。发现 :在 37℃用 1mmol LCa2 +温育底物 15min ,即出现大量分子量为 2 9kD的tau蛋白降解片段 ;当Ca2 +浓度为 5mmol L时 ,tau蛋白几乎全部被降解 ;这种tau蛋白降解可被特异性的钙蛋白酶抑制剂完全逆转。进一步的研究发现 ,分别用 μ 钙蛋白酶抑制剂 ( 0 .0 5 μmol Lcalpastatin) ,m 钙蛋白酶抑制剂 ( 10 0 μmol LcalpaininhibitorIV)或总钙蛋白酶抑制剂 ( 5 5 2 μmol Lcalpeptin)与 1mmol LCa2 +共同温育Wistar大鼠脑皮质匀浆液 ,1mmol LCa2 +激活的tau蛋白降解分别被抑制 8.6 %、92 .5 %和 97.8%。该研究结果表明 ,一定浓度的Ca2 +可同时激活 μ 钙蛋白酶和m 钙蛋白酶 ,这两种亚型均参与降解tau蛋白 ,但m 钙蛋白酶的作用比 μ 钙蛋白酶更强

关键词：钙蛋白酶 tau蛋白钙离子阿尔茨海默病

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