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IgG介导的被动系统性过敏反应的启动因素及效应机制研究

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IgG介导的被动系统性过敏反应的启动因素及效应机制研究

作者：焦德龙南方医科大学

学位级别：硕士

速发型超敏反应是临床上最为常见的一种超敏反应,发生过程可分为致敏阶段与发敏阶段。其中,致敏阶段是指机体对过敏原发生免疫应答,产生针对该过敏原的特异性抗体,发敏阶段是指过敏原再次进入致敏机体结合特异性抗体形成免疫复合物,诱... 详细信息

速发型超敏反应是临床上最为常见的一种超敏反应,发生过程可分为致敏阶段与发敏阶段。其中,致敏阶段是指机体对过敏原发生免疫应答,产生针对该过敏原的特异性抗体,发敏阶段是指过敏原再次进入致敏机体结合特异性抗体形成免疫复合物,诱发效应细胞释放组胺,白三烯,血小板活化因子,前列腺素等过敏介质,引起以血管通透性增加,粘液分泌亢进,平滑肌收缩为特点的系统性或局部功能障碍和组织损伤。目前两类动物实验模型已被广泛用于速发超敏反应的研究,分别是主动过敏及被动过敏模型。前者需要致敏过程,再次进入机体的抗原与机体主动产生的抗体结合触发过敏反应,而后者的构建只需将预先制备的抗体被动输注给机体后再给予抗原攻击,不需要机体免疫主动产生抗体的过程,故操作上相对简单,实验周期较短,便于研究发敏过程的效应机制。经典免疫学概念中引起Ⅰ型超敏反应即过敏症的抗体主要为IgE,随着越来越多的IgG型治疗性单抗已经或者即将进入临床,IgG抗体引发的速发型超敏反应受到关注,因为人们发现几乎所有的治疗性单抗均以过敏反应,尤其是速发超敏反应为主要的副反应,依抗体的不同其发生率为0.09-77%,其中尤以过敏性休克最为严重,且危及生命。目前有30余种治疗性单抗已经FDA批准使用,另有300余种单抗正在处于临床实验(clinical trials)。这就使如何预防或预测IgG型单抗诱发过敏反应成为单抗的筛选与临床应用的重要安全性评估指标之一与亟待解决的问题。目前的实验研究主要借助被动系统性过敏反应(Passivesystemic anaphylaxis, PSA)的动物模型来模拟这一临床常见的单抗输注所致的过敏性休克反应。至今,IgG过敏途径具体的的启动条件尚不清楚。值得注意的是,并非所有的IgG抗体-抗原复合物或IgG聚合物均能介导PSA。然而,此前并无报道明确何种类型的IgG型免疫复合物可以诱发PSA,亦未给出这类IgG型免疫复合物的特征与判断标准。并且,现有研究大多采用单一的抗原抗体复合物来诱发PSA,多采用DNP(二硝基苯),TNP(三硝基苯),青霉素等半抗原而非与临床关系密切的天然抗原,且主要关注于过敏反应的效应机制而非过敏反应的启动条件。因此,本研究采用由8种天然及重组抗原,27种相应抗体组成的36对IgG抗体-抗原复合物构建小鼠PSA模型,并以五种体内外实验来预测各个IgG抗体-抗原复合物是否能够介导PSA。已知,体内IgG型免疫复合物可以结合效应细胞表面FcyRIII及FcyRIV,促使靶细胞释放以血小板活化因子(PAF)为主的活性介质,引起血管通透性增加及血压下降等病理变化。然而,IgG过敏通路的效应细胞尚存巨大争议,不同的研究所证实的效应细胞类型主要包括：巨噬细胞,嗜碱性粒细胞,单核细胞及中性粒细胞。现有报道均采用相对单一的抗原抗体体系诱导系统性过敏反应,亦采用相对单一的小鼠品系构建被动过敏模型,各个研究报道所得出的结论之间相互排斥而不可并存。因此,本研究将采用4种天然及重组抗原,IgG1, IgG2a及IgG2b等亚型抗体所组成的6种抗原抗体复合物构建被动过敏模型,并在BalB/c及C57BL/6两种品系小鼠体内观察各个细胞类型在IgG通路过敏反应的地位。在对IgG过敏途径效应细胞研究的过程中,我们意外发现了淋巴细胞抗原6G (Lymphocyte antigen6G, Ly6G)一种尚未见报道的可溶性存在形式,并建立了可溶性Ly6G (Soluable Ly6G, sLy6G)的双夹心ELSIA检测体系并对其功能特性进行了初步的研究。需要指出的是,在具体的实验过程中采用的粒细胞分化抗原(Granulocyte-differentiation antigen, Grl)抗体anti-Grl能够识别淋巴细胞抗原6C (Lymphocyte antigen6C, Ly6C)及Ly6G的共同表位Grl,其中Ly6C分子量14-17KDa,主要表达于单核巨噬细胞表面;Ly6G分子量25KDa,主要表达于中性粒细胞表面。一、特定的IgG免疫复合物方可启动PSA—可介导过敏反应的抗体.抗原复合物(Anaphylaxis-inducing immune complexes, Ai-ICs)定义的确立前期工作曾获得的10株抗鸡卵清白蛋白(Ovalbumin, OVA)单抗,并以其中三株单抗(2C2,5G12,6H4)与OVA构建了PSA模型。本章工作发现具有单独致敏效应的2C2,5G12,6H4与1A6,5B8实际上只针对OVA (Sigma A5503)中混有的成分卵粘蛋白(Ovomucoid,OVM)。后续工作均分别以1001μg上述5株抗OVM抗体(2C2,5G12,6H4,1A6,5B8)和由金伯泉教授惠赠的2株OVM抗体(No.7,No.9)致敏,2小时

关键词： IgG免疫复合物被动系统性过敏反应巨噬细胞血小板活化因子

基于亲和素-生物素双夹心体系测定外源性蛋白血清动态浓度的非抗体依赖新方法

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生物化学与生物物理进展 2013年第3期40卷 266-272页

作者：余颖欣刘艳君焦德龙文李艳徐江平富宁南方医科大学免疫学教研室广州510515 南方医科大学药学院广州510515

建立一种非抗体依赖的检测外源性蛋白多肽分子代谢动力学血清浓度及动态变化的新方法.链亲和素为捕获分子,加入待测生物素标记蛋白或合成肽,辣根过氧化物酶标记链亲和素为检测分子,构成链亲和素-生物素标记大分子-酶链亲和素的双夹心体... 详细信息

建立一种非抗体依赖的检测外源性蛋白多肽分子代谢动力学血清浓度及动态变化的新方法.链亲和素为捕获分子,加入待测生物素标记蛋白或合成肽,辣根过氧化物酶标记链亲和素为检测分子,构成链亲和素-生物素标记大分子-酶链亲和素的双夹心体系,并进行特异性、敏感性、准确性及稳定性评价.本检测体系灵敏度高,可达0.3125μg/L,且可通过改变亲和素包被浓度调整检出敏感度与检测范围.准确性回收率为97.82%～107.92%,批内、批间变异系数分别<5.76%和<8.42%,并成功应用在生物素标记人血清白蛋白(biotin-HSA)与生物素标记鸡卵黏蛋白(biotin-OVM)的小鼠血清浓度动态检测.本方法不依赖抗体与放射性核素,可望在外源性蛋白多肽大分子及其药物的体内定量检测和代谢动力学研究中广泛应用.

关键词：生物素 (链霉)亲和素外源性蛋白动态血清浓度

牙齿发育后期BmprIa敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

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牙齿发育后期BmprIa敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

2017全国口腔生物医学学术年会

作者：焦德龙上海市第九人民医院口腔修复科

目的:近年来的研究发现,多种BMP以及其特异性受体BMPR在牙齿发育阶段的表达有高度的时间空间特异性,提示其对牙发育矿化具有重要的调控作用。Bmpr Ia是重要的BMPR之一,有关BmprI a对牙齿发育矿化的研究,多集中在早期牙形成和发育阶段,... 详细信息

目的:近年来的研究发现,多种BMP以及其特异性受体BMPR在牙齿发育阶段的表达有高度的时间空间特异性,提示其对牙发育矿化具有重要的调控作用。Bmpr Ia是重要的BMPR之一,有关BmprI a对牙齿发育矿化的研究,多集中在早期牙形成和发育阶段,而在发育后期Bmpr Ia对牙生长矿化中有什么调控作用,至今为止仍不十分清楚。本研究主要利用条件

关键词：牙齿形态发育矿化机制 BmprIa基因生物学功能

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小组合作管理新尝试

小组合作管理新尝试

作者：焦德龙李香兰山西省广灵县作疃初中

现今,合作学习已经成为新课改倡导的一种重要的学习方式,这些年,我在初中班级管理中也引入小组合作,实施学生自主管理,取得了不错的效果。一、建构小组要形成班级管理的主体要使学生在班级内形成相互关心、互相合作的集体氛围,是每一位...

现今,合作学习已经成为新课改倡导的一种重要的学习方式,这些年,我在初中班级管理中也引入小组合作,实施学生自主管理,取得了不错的效果。一、建构小组要形成班级管理的主体要使学生在班级内形成相互关心、互相合作的集体氛围,是每一位班主任努力的目标。小组的建构一定要在自愿、自发的基础上进行。小组成员不一定要合围而坐,也不一定是同桌,关键是学生间建立起积极的相互依存的关系。学生们能自发地聚在一起,完全是因为有共同的出发点。如:兴趣、爱

关键词：

扩弓治疗对上颌骨及其周围骨缝、下颌位置和上气道的影响

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扩弓治疗对上颌骨及其周围骨缝、下颌位置和上气道的影响

中国睡眠研究会第九届学术年会

作者：焦德龙周咛郭泾山东大学口腔医院正畸科

＜正＞目的:1.利用CBCT定量评价扩弓治疗正畸患者上颌宽度不足（MTD）后对上颌骨及其周围骨缝、下颌位置和上气道的影响。2.对治疗成人上颌宽度不足时牙槽骨量的治疗前后变化进行评估。方法:选取山东省口腔医院正畸患者伴上颌宽度不足... 详细信息

＜正＞目的:1.利用CBCT定量评价扩弓治疗正畸患者上颌宽度不足（MTD）后对上颌骨及其周围骨缝、下颌位置和上气道的影响。2.对治疗成人上颌宽度不足时牙槽骨量的治疗前后变化进行评估。方法:选取山东省口腔医院正畸患者伴上颌宽度不足者40例,年龄范围6-32岁,平均年龄18岁,根据CBCT腭中缝的分期进行分组,腭中缝呈ABC期的患者为RME组,接受单纯上颌快速扩弓治

关键词： MTD RME SARME SFOT 上气道

牙齿发育后期BmprIa敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

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牙齿发育后期BmprIa敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

第十一次全国口腔修复学学术会议

作者：焦德龙林淑贤蒋欣泉上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔修复科上海市口腔医学重点实验室、上海市口腔医学研究所

目的:近年来的研究发现,BMP信号通路对牙发育矿化具有重要的调控作用。BmprIa是重要的BMPR之一,有关BmprIa在牙齿发育后期对牙生长矿化有什么调控作用,至今为止仍不十分清楚。本研究主要利用条件性基因敲除模型,探讨牙发育后期BmprIa特...

目的:近年来的研究发现,BMP信号通路对牙发育矿化具有重要的调控作用。BmprIa是重要的BMPR之一,有关BmprIa在牙齿发育后期对牙生长矿化有什么调控作用,至今为止仍不十分清楚。本研究主要利用条件性基因敲除模型,探讨牙发育后期BmprIa特异性敲除对牙发育的影响。方法:通过将BmprIaF/F小鼠与Dmp1-Cre小鼠进行交配,获得成牙本质细胞BmprIa条件性敲除实验组小鼠(Dmp1-Cre;BmprIaF/F),并验证实验组及野生型对照组小鼠牙组织中BmprIa及相关下游因子的

关键词：

牙齿发育后期Bmprla敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

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牙齿发育后期Bmprla敲除对牙齿形态发育及组织矿化影响的体内研究

第十二次全国口腔修复学学术会议

作者：焦德龙林淑贤蒋欣泉上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔修复科上海市口腔医学重点实验室上海市口腔医学研究所

目的:近年来的研究发现,多种BMP以及其特异性受体BMPR在牙齿发育阶段的表达有高度的时间空间特异性,提示其对牙发育矿化具有重要的调控作用。Bmprla是重要的BMPR之一,有关Bmprla对牙齿发育矿化的研究,多集中在早期牙形成和发育阶段,而...

目的:近年来的研究发现,多种BMP以及其特异性受体BMPR在牙齿发育阶段的表达有高度的时间空间特异性,提示其对牙发育矿化具有重要的调控作用。Bmprla是重要的BMPR之一,有关Bmprla对牙齿发育矿化的研究,多集中在早期牙形成和发育阶段,而在发育后期Bmprla对牙生长矿化中有什么调

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Pd理论指导下正畸弓丝弯制指法的研究

Pd理论指导下正畸弓丝弯制指法的研究

第十三次全国口腔正畸学术会议（2014年会）

作者：孙钦凤郭泾刘健伟焦德龙曹闪闪山东大学口腔医学院

目的:Pd(proprioceptive derivation)理论是80年代由***基于人因工程学提出,90年代引入国内,意译为固有感觉诱导。它是通过人的本体感觉诱导,使身体各个部位处于最自然、最舒适的状态,形成肌肉放松、情绪平和的体位。目前已有Pd理论在... 详细信息

目的:Pd(proprioceptive derivation)理论是80年代由***基于人因工程学提出,90年代引入国内,意译为固有感觉诱导。它是通过人的本体感觉诱导,使身体各个部位处于最自然、最舒适的状态,形成肌肉放松、情绪平和的体位。目前已有Pd理论在口腔医生体位姿势及工作效率等方面研究的报道。本研究通过Pd理论指导的正畸弓丝弯制,对弓丝弯制时的指法进行量化,从而更好的用于弓丝弯制的教学,提高临床医生弓丝弯制的质量。方法:选取操作者105名,样本要求:1Pd理论弓丝弯制培训24学时,2能够熟练掌握及应用Pd理论进行弓丝弯制,3能够在规定时间内按照要求制备OPA-K标准弓形并加停止曲。对受试者弯制手法进行照相,测量Pd理论弓丝弯制时左手食指第一指节与第二指节所成角度,左手食指第二指节与第三指节所成角度。结果:Pd理论弓丝弯制时,左手食指第一指节与第二指节所成角度为179.8°(SD±1.2°),左手食指第二指节与第三指节所成角度为146.3°(SD±2.8°)。结论:Pd理论应用于正畸弓丝弯制,可实现操作者动作及手法的量化,操作者弯制弓丝时其左手食指指关节的角度均在一定范围内。

关键词： Pd理论正畸弓丝弯制指法

政府监管下“农超对接”供应链韧性投入行为与治理研究

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管理评论 2025年第2期 249-262页

作者：陈志新王源焦德颖北京物资学院物流学院

当前供应链韧性成为影响农户和超市对接稳定和供应链长远发展的重要因素。分析发现，农户和超市的博弈面临“囚徒困境”,进行投入一方的决策会受不进行投入一方的影响，甚至出现搭便车行为，演化博弈向双方均不进行投入的方向演化概率... 详细信息

当前供应链韧性成为影响农户和超市对接稳定和供应链长远发展的重要因素。分析发现，农户和超市的博弈面临“囚徒困境”,进行投入一方的决策会受不进行投入一方的影响，甚至出现搭便车行为，演化博弈向双方均不进行投入的方向演化概率更高。因此，本文引入政府作为治理方，加强对韧性投入行为的引导。以政府为监管主体，建立政府、超市以及农户组成的三方演化博弈模型，同时提出“韧性效益值”概念并引入政-农-超三方演化博弈模型。通过讨论“农超对接”系统演化趋势并分析最终演化稳定策略，研究影响农超采取韧性投入决策、政府采取不同监管策略的因素，分析在政府采取不同的监管策略下农超双方采取相应的韧性投入行为的概率，提出政府治理“农超对接”韧性投入行为的对策建议，为政府推进韧性城市建设提供支持。政府采取合理的治理措施能促使农超双方积极进行韧性投入，进而使政府、农户、超市三方主体形成良性互动。结论和建议对抵御当前的扰动风险和潜在的破坏性突发事件进而提升“农超对接”供应链韧性有参考价值。

关键词：农超对接供应链韧性韧性投入演化博弈演化稳定策略