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对直肠癌患者新辅助治疗后等待观察策略的思考

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中华胃肠外科杂志 2020年第3期23卷 230-236页

作者：温镕博张卫海军军医大学附属长海医院肛肠外科上海200433

Habr-Gama于2004年率先报道了一组新辅助放化疗后达到临床完全缓解(cCR)直肠癌患者在进行非手术的等待观察(W&W)后,获得满意的疗效。自此,W&W走入人们视线并日益受到关注。虽然越来越多的临床研究结果表明,W&W策略对部分直肠癌患者安全... 详细信息

Habr-Gama于2004年率先报道了一组新辅助放化疗后达到临床完全缓解(cCR)直肠癌患者在进行非手术的等待观察(W&W)后,获得满意的疗效。自此,W&W走入人们视线并日益受到关注。虽然越来越多的临床研究结果表明,W&W策略对部分直肠癌患者安全可行,但目前仍然缺乏足够的循证医学证据。因此,对该方案的实施及安全性仍然受到质疑。主要的焦点在于什么是最优化的放化疗方案;cCR的判断时间及判断标准;目前仍然缺乏更精准的手段对cCR进行准确的预测和评估;对局部肿瘤再生后补救手术的实施方案及其安全性;肿瘤远处转移的风险是否会增加;目前尚缺乏患者长期的肿瘤学及功能学随访结果。本文将根据文献并结合本中心的经验,对目前W&W开展现状及存在问题加以阐述,并对其运用前景和未来面临挑战进行展望。

关键词：直肠肿瘤新辅助治疗完全缓解等待观察策略

DSTN DNA甲基化对直肠癌新辅助放疗敏感性影响及相关机制研究

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DSTN DNA甲基化对直肠癌新辅助放疗敏感性影响及相关机制研究

作者：温镕博中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

一、研究背景和目的结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,而中国的直肠癌发病率更高且低位直肠癌的比例高。目前手术切除是直肠癌最主要的治疗手段之一,但仍存在局部复发率高,低位直肠癌保肛困难等问题。新辅助放疗是结直肠癌中针对局部进... 详细信息

一、研究背景和目的结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,而中国的直肠癌发病率更高且低位直肠癌的比例高。目前手术切除是直肠癌最主要的治疗手段之一,但仍存在局部复发率高,低位直肠癌保肛困难等问题。新辅助放疗是结直肠癌中针对局部进展期直肠癌特殊的一种治疗方式,可有效降低局部复发率,部分患者可因放疗后肿瘤缩小提高手术R0切除率,甚至肿瘤完全退缩而不需手术治疗,从而达到保肛、保直肠的目的。但同时,直肠癌新辅助放疗也是一把双刃剑,仅有部分患者可从新辅助放疗中获益,且放疗带来的副作用对患者的生活质量有较大影响,如何筛选出放疗敏感或者抵抗的直肠癌患者重大临床意义。目前已有部分研究发现与放疗敏感有关的基因,但大多研究局限于单一基因层面,验证力度不够,且不同研究中报道的用于预测局部进展期直肠癌放疗敏感性的分子几乎没有重叠,基于分子标志物预测局部进展期直肠癌新辅助放疗敏感性尚未有在临床成功应用。因此,仍需要寻找其他有效途径对直肠癌新辅助放疗敏感性进行精准的预测。DNA甲基化修饰是一种重要的表观遗传机制。DNA甲基化可参与调控基因的表达,且与多种肿瘤的发生发展及放疗敏感性密切相关,是作为疾病的诊断、预测及治疗标志中最敏感的手段之一,我们期望通过DNA甲基化角度探索其对放疗敏感性的作用。利用放疗前肠镜组织,我们通过甲基化芯片、蛋白质组学等一系列手段从多层面筛选到解聚蛋白（DSTN）,其参与如细胞分裂、增殖和膜运输等许多细胞过程,且在癌症等疾病中发挥着至关重要的作用。最近已发现DSTN与多种癌症如胃癌、肺癌肝转移密切相关。然而DSTN及其甲基化程度改变在直肠癌新辅助放疗抵抗的作用仍然未知。因此,本课题的研究目的是探索DSTN DNA甲基化程度改变是否会影响到基因的转录表达从而影响直肠癌新辅助放疗敏感性的发生并探索其存在的内在机制。二、研究方法1、根据术后TRG评分选择直肠癌新辅助放疗敏感和抵抗患者,取其治疗前肠镜活检组织标本进行检测,制作Illumina 850k甲基化芯片筛选出差异甲基化位点,结合长海医院肛肠外科已有的70例直肠癌新辅助放疗治疗前肠镜活检组织的蛋白质组学结果进行重叠,筛选共同的差异基因,进一步利用Agena Methylation质谱的方法,扩大样本验证DNA甲基化芯片的结果。2、通过q PCR、Western blot、免疫组化等方法,检测DSTN在直肠癌新辅助放疗敏感和抵抗组织中含量是否有差异。利用68例直肠癌新辅助放疗患者术后组织制作组织芯片,检测DSTN表达量并结合随访数据,分析DSTN与放疗敏感性及患者预后的关系。3、体外功能实验验证DSTN在直肠癌新辅助放疗抵抗中的作用:构建DSTN敲低/过表达结直肠癌细胞系,运用CCK-8、克隆形成、凋亡等功能试验探索DSTN对结直肠癌细胞放射敏感性影响。4、体内功能实验进一步验证DSTN在直肠癌新辅助放疗抵抗中的作用:进行裸鼠皮下荷瘤实验,使用20Gy的放射剂量对小鼠进行照射并记录皮下肿瘤的大小,绘制相应的肿瘤生长曲线。5、DSTN上游机制实验:使用甲基转移酶抑制剂抑制DNA甲基化,验证DSTN启动子区域的DNA甲基化程度改变是否影响其表达;利用Agena Methylation质谱检测放射前后结直肠癌细胞甲基化程度,探究其是否影响转录翻译后表达。6、DSTN下游机制实验:在结直肠癌细胞中,应用蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）以及免疫荧光实验,验证与DSTN相互结合的蛋白β-catenin。在直肠癌新辅助放疗组织芯片及结直肠癌细胞中,验证β-catenin与直肠癌新辅助放疗抵抗的关系及其在直肠癌新辅助放疗抵抗中发挥的作用,探究DSTN及β-catenin介导直肠癌新辅助放疗抵抗发生的具体机制。三、研究结果1、通过甲基化芯片筛选到24644个甲基化差异位点,通过蛋白质组学分析筛选到419个差异蛋白,将二者结果结合初筛出18个基因,并根据既往肿瘤发生发展相关研究挑选出DCN、DSTN、RECK、DSG3等4个基因进行后续验证。2、我们利用q PCR验证上述筛选到的基因,发现仅DSTN的m RNA水平在直肠癌新辅助放疗抵抗组织中表达高于放疗敏感组织（p＜0.05）;利用Agena Methylation扩大样本验证甲基化芯片的结果,发现直肠癌新辅助放疗敏感组织中呈DSTN DNA高甲基化,抵抗组织中呈DSTN DNA低甲基化（p＜0.01）;使用免疫组化方法验证DSTN在直肠癌新辅助放疗后肿瘤无明显退缩组织中表达量高（p＜0.05）。结合随访资料证实,直肠癌新辅助放疗术后组织中高表达DSTN时,患者预后较差,无病生存期较短（p＜0.05）。3、体外实验发现敲低DSTN可以促进直肠癌细胞对放疗的敏感性,过表达DSTN可以促进结直肠癌细胞对放射的抵抗,体内实验证明过表达DSTN的结直肠癌细胞在放射作用下生

关键词：直肠癌新辅助放疗解聚蛋白 DNA甲基化 β-catenin 生物标志物

程序性死亡蛋白-1抑制剂联合新辅助放化疗治疗微卫星稳定极低位直肠癌的安全性及其疗效

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中华胃肠外科杂志 2022年第3期25卷 250-256页

作者：周乐其于冠宇沈钰新丁海波郑阔温镕博江思源王颢刘连杰白辰光郝立强张火俊张卫海军军医大学附属长海医院肛肠外科上海200433 海军军医大学附属长海医院放射治疗科上海200082

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂联合新辅助放化疗治疗微卫星稳定(MSS)极低位直肠癌的安全性和疗效。方法本研究为前瞻性二期、单臂、开放性临床研究的初步结果报道。筛选2021年1—10月间海军军医大学附属长海医院收治的cT1~3aN0~... 详细信息

目的探究程序性死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂联合新辅助放化疗治疗微卫星稳定(MSS)极低位直肠癌的安全性和疗效。方法本研究为前瞻性二期、单臂、开放性临床研究的初步结果报道。筛选2021年1—10月间海军军医大学附属长海医院收治的cT1~3aN0~1M0、无法保肛的极低位直肠癌患者。研究纳入标准:(1)具有强烈的保肛意愿,愿意接受新辅助治疗的患者;(2)18~75周岁,体质指数≤30 kg/m^(2),性别不限;(3)经肠镜、腔内超声和盆腔高分辨率MRI(增强CT)检查确诊为肿瘤下缘距齿线≤2 cm内的极低位直肠癌,治疗前分期cT1~3aN0~1M0;(4)错配修复蛋白(MMR)检测为MSS患者;(5)经组织病理学诊断为直肠腺癌;(6)患者依从性较好,能按要求来医院复查;(7)美国东部肿瘤协作组体力状况评分0~1分;(8)常规实验室检查指标正常;(9)自愿签署知情同意书。排除标准:(1)既往具有恶性结直肠肿瘤病史;(2)合并肠梗阻、肠穿孔、肠出血等需急诊手术的患者;(3)已知对卡培他滨、PD-1单抗等药物过敏者;(4)病理提示为低分化腺癌、印戒细胞癌患者。新辅助放化疗联合免疫治疗方法如下:使用长程放疗模式,对原发肿瘤和高危区域照射肿瘤剂量50 Gy(2 Gy/次×25次);放疗过程中同步给予卡培他滨;首次放疗2周后添加PD-1抗体(200 mg/3周),放疗期间应用2个疗程PD-1抗体。放疗结束后给予卡培他滨单药或XELOX方案化疗,再应用2个疗程的PD-1抗体(200 mg/3周×2)。完成新辅助治疗后通过直肠指检、内镜、盆腔MRI等手段评估治疗效果,对于达到临床完全缓解(cCR)的患者行等待观察;肿瘤退缩不良甚至进展的患者根据情况进行根治性手术;对于肿瘤退缩良好,接近临床完全缓解(ncCR)的患者,经多学科团队讨论后决定是行经肛肿瘤全层切除术或进入等待观察队列。观察指标:(1)患者基本资料;(2)新辅助治疗及其不良事件发生情况;(3)后续治疗决策及随访情况。结果共入组24例患者,2例患者退出研究,4例患者仍在治疗中。完成治疗并进行评估的18例患者最终纳入分析,其中男性12例,女性6例;中位年龄55(39~71)岁;基线临床分期为:cT2N0M08例,cT2N1M02例,cT3aN0M05例,cT3aN1M03例。完成新辅助治疗后,初始疗效评估结果为cCR 7例,ncCR 5例,临床部分缓解6例。本组仅有1例患者出现3级以上的不良事件,1~2级不良事件共计发生30例次。7例cCR和1例ncCR患者直接进入等待观察队列,其中1例患者出现局部再生并进行Miles手术;4例ncCR患者行局部切除,之后重新进入等待观察队列(分别为1例ypT0,TRG=0;1例ypT1,TRG=1;2例ypT2,TRG=2);6例临床部分缓解患者行根治性手术。至末次随访,直肠肛门保留比例为11/18,保肛比例为17/18。结论新辅助放化疗联合免疫治疗应用于MSS极低位直肠癌安全可行,患者可获得较高的cCR率,有利于保留器官及肛门。

关键词：直肠癌,极低位新辅助治疗免疫治疗程序性死亡蛋白-1 器官保留

国有商业银行客户关系管理策略的优化研究 ——以工行郑州分行为例

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国有商业银行客户关系管理策略的优化研究 ——以工行郑州分行为例

作者：温诣博北京化工大学

学位级别：硕士

商业银行属于金融服务业,客户是其最为核心的经营资源,在实现发展和获取收益的过程中占据十分突出的地位。银行客户关系管理能够将现代技术与信息资源整合利用,从而更加了解客户特征,挖掘客户价值,实现精准服务,增强客户黏性,最终实现... 详细信息

商业银行属于金融服务业,客户是其最为核心的经营资源,在实现发展和获取收益的过程中占据十分突出的地位。银行客户关系管理能够将现代技术与信息资源整合利用,从而更加了解客户特征,挖掘客户价值,实现精准服务,增强客户黏性,最终实现盈利的持续增长。从我国商业银行的发展历史看,起步较晚,欠缺丰富的管理经验,在客户关系管理方面存在较多问题,客户满意度普遍较低。提高我国商业银行客户关系管理水平,有助于其吸引并留住客户。在这种背景下研究我国商业银行客户关系管理现状,全面提升客户的服务满意度,对商业银行提高经营水平有着重要的意义。本文选择工商银行郑州分行作为研究对象,整理国内外的相关客户关系管理的研究方法,对客户关系管理的国内外研究成果进行了归纳总结。首先,结合本文的研究对象和研究目标,对客户关系的概念等进行归纳梳理,并重点对本文研究所涉及到的相关理论如服务质量理论、顾客忠诚度理论、客户生命周期价值理论等进行介绍,为全文的研究提供重要的理论依据;其次,对该银行的基本情况、客户及服务现状和客户关系管理展开介绍,通过梳理分析,加深了对该银行在客户关系管理方面情况的了解,发现了其中存在的问题;最后,通过选用SERVQUAL工具,建立起适用于银行客户满意度评价的指标体系,该指标体系包括产品、流程、费用、安全性、保证性和服务六项指标,据此对该银行客户满意度进行评价,并通过行内专家访谈得出该银行在上述六项指标中存在的问题及成因。本文针对该银行客户关系管理中存在的问题,提出改善客户关系,应从产品创新、改进业务流程、规范收费管理、强化安全性管理、提升保证能力、提高专业服务水平等六个方面进行优化。

关键词：商业银行工商银行郑州分行客户关系管理优化策略

应用人工智能方法构建直肠癌影像学相关预测模型的研究现状

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结直肠肛门外科 2023年第5期29卷 524-529页

作者：张天帅彭智颖贾航温镕博周乐其沈浮于冠宇张卫海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)肛肠外科上海200433 海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)影像医学科上海200433

人工智能的发展为临床应用影像数据提供了新的方式,基于影像数据构建预测模型可以为临床诊疗提供参考依据,而且直肠癌患者在临床诊疗过程中进行影像学检查的资料可以提供丰富的影像数据来源。本文从预测模型的构建、预测模型的应用和预... 详细信息

人工智能的发展为临床应用影像数据提供了新的方式,基于影像数据构建预测模型可以为临床诊疗提供参考依据,而且直肠癌患者在临床诊疗过程中进行影像学检查的资料可以提供丰富的影像数据来源。本文从预测模型的构建、预测模型的应用和预测模型的局限性等角度,围绕应用人工智能方法构建直肠癌影像学相关预测模型的研究现状进行综述。

关键词：直肠癌人工智能影像学特征预测模型

不同收治时期结直肠癌同时性肝转移同期切除术的临床疗效及预后

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中华消化外科杂志 2022年第6期21卷 788-795页

作者：温镕博周乐其樊昊于冠宇李刚龚海峰朱晓明王颢楼征于恩达王汉涛刘连杰高显华郝立强孟荣贵张卫海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)肛肠外科上海200433 海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)肝胆外科上海200433

目的探讨不同收治时期结直肠癌同时性肝转移同期切除术的临床疗效及预后。方法采用回顾性队列研究方法。收集2000年1月至2021年4月海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)收治的346例结直肠癌同时性肝转移行同期切除术患者的临床病理资... 详细信息

目的探讨不同收治时期结直肠癌同时性肝转移同期切除术的临床疗效及预后。方法采用回顾性队列研究方法。收集2000年1月至2021年4月海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)收治的346例结直肠癌同时性肝转移行同期切除术患者的临床病理资料;男217例,女129例;年龄为(58±12)岁。患者均行结直肠癌同时性肝转移同期切除术。观察指标:(1)2000—2010年和2011—2021年收治的结直肠癌同时性肝转移患者临床病理特征。(2)2000—2010年和2011—2021年收治的结直肠癌同时性肝转移患者手术及术后情况。(3)2000—2010年和2011—2021年收治的结直肠癌同时性肝转移患者预后分析。采用电话或门诊方式进行随访,术后2年内每3个月常规检查血常规、肝肾功能、癌胚抗原、CA19-9、腹部B超,每6个月进行胸部CT平扫检查、肝脏MRI和(或)CT增强扫描检查、腹部或盆腔MRI和(或)CT增强扫描检查,2年后每6~12个月检查1次上述项目至术后5年。术后每年检查1次电子结肠镜。了解患者术后生存情况。随访时间截至2021年11月12日。正态分布的计量资料以x±s表示,组间比较采用t检验。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料以绝对数表示,组间比较采用χ^(2)检验。等级资料比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线,Log-Rank检验进行生存分析。结果(1)2000—2010年和2011—2021年收治的结直肠癌同时性肝转移患者临床病理特征。346例患者中,2000—2010年行同期切除术59例;2011—2021年行同期切除术287例。2000—2010年收治的患者性别(男、女),基础疾病(无、有),原发灶淋巴结检出数目(10 d)分别为58、1例,(281±57)min,(5±1)d,33、26例,14、45例;2011—2021年收治的患者上述指标分别为140、147例,(261±82)min,(3±1)d,233、54例,198、89例;两者上述指标比较,差异均有统计学意义(χ^(2)=49.04,t=2.24、7.53,χ^(2)=17.56、26.02,P<0.05)。346例患者无死亡。(3)2000—2010年和2011—2021年收治的结直肠癌同时性肝转移患者预后分析。346例患者中,295例获得随访,随访时间为47(1~108)个月。2000—2010年获得随访的29例患者中,27例死亡,中位生存时间为18.0个月(95%可信区间为12.7~23.3个月),1、3、5年总生存率分别为82.8%、11.5%、3.8%,1、3、5年无病生存率分别为53.6%、8.3%、4.2%;2011—2021年获得随访的266例患者中,109例死亡,中位生存时间为54.0个月(95%可信区间为38.1~70.4个月),1、3、5年总生存率分别为93.3%、61.8%、47.0%,1、3、5年无病生存率分别为68.2%、33.7%、28.3%;两者总生存率、无病生存率比较,差异均有统计学意义(χ^(2)=47.57,9.17,P<0.05)。结论随着结直肠癌同时性肝转移同期切除术手术量增长,手术时间、术后首次进食流质食物时间、术后住院时间均缩短,术后并发症减少,且总生存率、无病生存率均显著提高。

关键词：结直肠肿瘤肝转移同期切除生存腹腔镜检查

泥质砂岩地层盾构隧道管片连续上浮规律与分析

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中南大学学报（自然科学版） 2024年第2期55卷 706-714页

作者：苏恩杰任超叶飞温小宝韩兴博胡瑞青长安大学公路学院陕西西安710064 中铁第一勘察设计院集团有限公司陕西西安710043

为了得到施工期盾构隧道管片的连续上浮规律,基于连通器原理设计一套管片竖向位移连续监测装置,依托华东某泥质砂岩地层盾构隧道进行现场实测研究。研究结果表明:管片在脱出盾尾前12 h内呈现出“阶梯状”上浮的规律,即上浮主要发生在盾... 详细信息

为了得到施工期盾构隧道管片的连续上浮规律,基于连通器原理设计一套管片竖向位移连续监测装置,依托华东某泥质砂岩地层盾构隧道进行现场实测研究。研究结果表明:管片在脱出盾尾前12 h内呈现出“阶梯状”上浮的规律,即上浮主要发生在盾构掘进期间,而在待机期间管片上浮趋势逐渐减缓,直至停止上浮。最大上浮速率可达0.2 cm/min,主要发生在掘进期间,最大下降速率为0.15 cm/min。管片上浮增量与时间仅呈中等相关或弱相关的关系,而与所处的位置呈强相关或极强相关的关系。掘进期间,上浮增量累计占比为76.9%,是待机期间的3.3倍。

关键词：盾构隧道管片上浮连续规律掘进状态

在线信息搜寻行为视角下农民工网络健康焦虑的成因研究

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现代情报 2024年

作者：王琳孟炎镕邱均平杭州电子科技大学中国科教评价研究院杭州电子科技大学管理学院

[目的/意义]作为信息时代的“新兴健康风险”，网络健康焦虑引起了学界越来越多的关注。农民工是网络健康焦虑的易感群体，但尚未有研究从在线信息搜寻行为角度对农民工群体网络健康焦虑的成因进行解释。本文旨在探究农民工群体在线健... 详细信息

[目的/意义]作为信息时代的“新兴健康风险”，网络健康焦虑引起了学界越来越多的关注。农民工是网络健康焦虑的易感群体，但尚未有研究从在线信息搜寻行为角度对农民工群体网络健康焦虑的成因进行解释。本文旨在探究农民工群体在线健康信息搜寻行为如何影响和诱发其网络健康焦虑。[方法/过程]本研究整合健康信念模型（HBM）和信息搜寻行为（ISP）模型，引入不确定性容忍度和健康信息质量等新变量，构建基于信息搜寻的网络健康焦虑影响因素模型；通过调查问卷法收集数据，对模型进行实证检验。[结果/结论]农民工更偏好利用非正式渠道搜寻健康信息。健康信息搜寻行为对网络健康焦虑程度有显著的正向影响，具体表现在搜寻频率和搜寻策略水平上。健康信息搜寻行为通过影响健康信念和情感进而影响网络健康焦虑，感知健康风险和症状自评在健康信息搜寻行为与网络健康焦虑间起部分中介作用。亲友患病、心理韧性调节健康信念在健康信息搜寻行为与网络健康焦虑之间的中介作用。

关键词：农民工网络健康焦虑健康焦虑成因健康信息搜寻行为问卷调查

智慧城市建设能促进城市数实融合吗?--基于“准自然实验”的证据

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江南大学学报（人文社会科学版） 2024年第3期23卷 88-99页

作者：曹平杨镕博广西大学工商管理学院广西南宁530004

数实融合是中国构建新发展格局和推动高质量发展的重要途径。文章基于2005-2021年280个地级及以上城市数据,实证检验了智慧城市对城市数实融合的影响及其机理。研究发现:智慧城市建设对城市数实融合程度有显著的促进作用,其机制是通过... 详细信息

数实融合是中国构建新发展格局和推动高质量发展的重要途径。文章基于2005-2021年280个地级及以上城市数据,实证检验了智慧城市对城市数实融合的影响及其机理。研究发现:智慧城市建设对城市数实融合程度有显著的促进作用,其机制是通过创新效应、人才集聚效应与对外开放效应而实现;智慧城市对城市数实融合的促进作用因城市的区域位置存在明显差异,在中部地区以及特大城市,智慧城市对城市数实融合程度的促进作用较大,而在东西部地区以及中小规模城市与大规模城市,该促进作用并不显著。该研究为推进数字经济与实体经济深度融合提供城市视角的证据,对于中国式现代化和高质量发展目标的实现具有重要意义。

关键词：数实融合智慧城市多时点DID 中介效应