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基于药物代谢酶的双参通冠方中延胡索与人参的相互作用研究

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基于药物代谢酶的双参通冠方中延胡索与人参的相互作用研究

作者：杨鑫宝北京中医药大学

学位级别：硕士

背景：冠心病是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,不同程度地影响患者的生活质量。“双参通冠方”是本室研制的组分配伍复方中药,在组方筛选、药效、药理、药代动力学等方面进行了大量的研究工作。但在成药性方面还需深入研究,尤... 详细信息

背景：冠心病是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,不同程度地影响患者的生活质量。“双参通冠方”是本室研制的组分配伍复方中药,在组方筛选、药效、药理、药代动力学等方面进行了大量的研究工作。但在成药性方面还需深入研究,尤其是要明确是否存在潜在的药物相互作用,以保证用药安全。目的： 1、为了获得足够量的目标化合物,从延胡索中分离纯化延胡索生物碱,从人参茎叶总皂苷中分离纯化人参皂苷。 2、根据FDA药物相互作用研究指南（草案）的原则,选择***2C19, CYP2D6和CYP3A4等5种CYP同工酶,研究“双参通冠方”入血成分人参皂苷和延胡索生物碱对人肝药物代谢酶的抑制作用。 3、研究延胡索甲素的肝微粒体生物转化。 4、研究“双参通冠方”入血成分人参皂苷和延胡索生物碱对一氧化氮生成的抑制作用。方法： 1、采用溶剂法和色谱法分离纯化延胡索生物碱和人参皂苷,根据物化常数和各种谱学数据鉴定化合物结构。 2、将人肝微粒体与受试物（延胡索生物碱和人参皂苷）或阳性抑制剂与CYP探针底物孵育,用高效液相色谱-质谱联用法测定孵育液中特异性探针底物代谢产物的生成率,得到各同工酶的相对活性并计算相应的CYP同工酶的IC5。值,评价受试物对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的潜在抑制作用。 3、采用NADPH再生系统,温孵液总体积为1000mL,内含大鼠肝微粒体100mL（以蛋白质计浓度为21.39mg/mL）,100niM PBS （pH7.4）,300mg延胡索甲素。在37℃水浴预温孵5min后,加入NADPH再生系统（1.0mM NADP,0.5mM NADH,10mM葡萄糖-6-磷酸盐,1000IU/mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶和4.0mM MgC12）启动反应,在37℃振荡器培养水浴中温孵2h,然后加入1000mL冰冷的EtOAc终止反应,取有机层：残留水层再用EtOAc萃取7次,合并萃取液,减压浓缩,N2吹仪吹干,得残渣2.8g。将其进行硅胶柱色谱和HPLC制备分离、纯化,得转化产物,根据NMR和MS数据鉴定转化产物结构。对于转化分析,采用本实验室优化的大鼠肝微粒体温孵体系。温孵液总体积为500μL,包括5μL大鼠肝微粒体（以蛋白质计浓度为21.39mg/mL）或人肝微粒体（0.2mg/mL）,100mM PBS （pH7.4）,0.1μM延胡索甲素。在37℃水浴预温孵5min后,加入NADPH再生系统启动反应,在37℃振荡器培养水浴中温孵5、10、30min,然后加入100μL冰冷的终止液（甲醇-乙腈=1：4,含内标咖啡因）终止反应,在16000×g离心10min,取上清在温和的氮气流下吹干,残渣重悬于100μL的10%乙腈水溶液,过0.45μm微孔滤膜,取10μL续滤液进样LC-MS系统分析。 4、采用国际公认的脂多糖活化的BALB/c裸小鼠单核巨噬细胞RAW264.7释放一氧化氮（NO）模型,研究人参皂苷和延胡索生物碱对NO产生的抑制作用。由于NO的半衰期非常短,通过直接测定亚硝酸盐的聚集量代表NO的产生量。结果： 1、从延胡索分离得到20个生物碱,根据物化常数和谱学数据分别鉴定为四氢黄连碱（1）、四氢非洲防己碱（2）、延胡索乙素（3）、紫堇球碱（4）、异紫堇球碱（5）、8-三氯甲基-7,8-二氢黄连碱（6）、延胡索甲素（7）、8-酮基黄连碱（8）、左旋紫堇根碱（9）、去氢延胡索甲素（10）、13-甲基巴马亭红碱（11）、氧化海罂粟碱（12）、原阿片碱（13）、降氧化北美黄连次碱（14）、四氢小檗碱（15）、二去氢海罂粟碱（16）、黄海罂粟灵碱（17）、黄连碱（18）、巴马亭（19）、小檗碱（20）。从人参茎叶总皂苷分离得到8个皂苷,根据物化常数和谱学数据分别鉴定为20S-人参皂苷Rg1（20S-ginsenoside Rg,,21）、人参皂苷Rb1（ginsenoside Rb,,22）、人参皂苷Re（ginsenoside Re,23）、20S-人参皂苷Rh1（20S-ginsenoside Rh1,24）、20R-人参皂苷Rh1（20R-ginsenoside Rh1,25）、205-人参皂苷Rg2（20S-ginsenoside Rg2,26）、20R-人参皂苷Rg2（20R-ginsenoside Rg2,27）和人参皂苷Rd （ginsenoside Rd,28）. 2、在离体试验中,人参皂苷Rb1、Rd、Re和Rg1对人肝药物代谢酶亚型CYP1A2、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性无抑制作用,IC50值大于200μM。延胡索生物碱中,延胡索

关键词：双参通冠方延胡索人参化学成分药物代谢酶一氧化氮

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吴茱萸中的黄酮苷类化合物

中国中药杂志 2012年第17期37卷 2571-2575页

作者：胡传芹杨鑫宝杨秀伟刘建勋北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室药学院天然药物学系北京100191 北京中医药大学北京100029 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的:研究吴茱萸的化学成分。方法:应用溶剂法和色谱法分离纯化化合物,利用谱学技术鉴定化合物结构。结果:从吴茱萸70%乙醇溶液提取物的正丁醇萃取部分分离得到15个化合物,该文报道其中4个黄酮苷类化合物的结构,分别为香叶木素-7-O-β-D... 详细信息

目的:研究吴茱萸的化学成分。方法:应用溶剂法和色谱法分离纯化化合物,利用谱学技术鉴定化合物结构。结果:从吴茱萸70%乙醇溶液提取物的正丁醇萃取部分分离得到15个化合物,该文报道其中4个黄酮苷类化合物的结构,分别为香叶木素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(1),异鼠李素-3-O-芸香糖苷(2),香叶木苷(3)和柯伊利素-7-O-芸香糖苷(4)。结论:化合物1,3,4均为首次从吴茱萸中分离得到。

关键词：吴茱萸芸香科黄酮苷化学成分

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磐安延胡索的化学成分研究

中草药 2013年第16期44卷 2200-2207页

作者：杨鑫宝刘扬子杨秀伟刘建勋北京中医药大学北京100029 中国中医科学院西苑医院实验研究中心北京100091 北京大学药学院天然药物学系天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

目的研究道地产区磐安延胡索Corydalis Rhizoma的化学成分。方法采用硅胶、Sephadex LH-20等柱色谱方法进行分离纯化,通过化合物的理化性质和谱学数据鉴定其结构。结果从延胡索95%乙醇提取物中分离得到20个生物碱,分别鉴定为左旋四氢黄... 详细信息

目的研究道地产区磐安延胡索Corydalis Rhizoma的化学成分。方法采用硅胶、Sephadex LH-20等柱色谱方法进行分离纯化,通过化合物的理化性质和谱学数据鉴定其结构。结果从延胡索95%乙醇提取物中分离得到20个生物碱,分别鉴定为左旋四氢黄连碱(1)、四氢非洲防己胺(2)、延胡索乙素(3)、紫堇球碱(4)、异紫堇球碱(5)、8-三氯甲基-7,8-二氢黄连碱(6)、延胡索甲素(紫堇碱,7)、8-酮基黄连碱(8)、左旋紫堇根碱(9)、去氢延胡索甲素(10)、13-甲基巴马亭红碱(11)、氧化海罂粟碱(12)、原阿片碱(13)、降氧化北美黄连次碱(14)、四氢小檗碱(15)、二去氢海罂粟碱(16)、黄海罂粟灵碱(17)、黄连碱(18)、巴马亭(19)、小檗碱(20)。结论化合物6、9和16均为首次从延胡索中分离得到。首次应用2D NMR技术对化合物6和16的13C-NMR、1H-NMR信号进行了全归属。

关键词：延胡索 8-三氯甲基-7,8-二氢黄连碱左旋紫堇根碱二去氢海罂粟碱小檗碱

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延胡索物质基础研究

中国中药杂志 2014年第1期39卷 20-27页

作者：杨鑫宝杨秀伟刘建勋中国中医科学院西苑医院实验研究中心北京100091 北京中医药大学北京100029 北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室药学院天然药物学系北京100191

延胡索是常用传统中药之一,主要化学成分为原小檗碱类和阿朴啡类生物碱。该文概述延胡索所含生物碱成分的研究,分析其结构类型及新的定性、定量方法;分析其生物转化、吸收、分布、代谢、排泄、药代动力学、药物相互作用等特点,为确定延... 详细信息

延胡索是常用传统中药之一,主要化学成分为原小檗碱类和阿朴啡类生物碱。该文概述延胡索所含生物碱成分的研究,分析其结构类型及新的定性、定量方法;分析其生物转化、吸收、分布、代谢、排泄、药代动力学、药物相互作用等特点,为确定延胡索的药效物质基础提供科学依据。

关键词：延胡索生物碱药效物质基础

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防风灵——防风中1个新的香豆素类化合物

中国中药杂志 2010年第11期35卷 1418-1420页

作者：赵博杨鑫宝杨秀伟张连学吉林农业大学中药材学院吉林长春130118 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京中医药大学东方学院河北廊坊065001

目的:对防风Saposhnikovia divaricata未抽花茎的干燥根的化学成分进行研究。方法:采用硅胶柱色谱方法进行分离、纯化,IR,UV,MS和NMR等方法进行结构鉴定。结果:从防风甲醇提取物的正丁醇萃取物中得到2个化合物,分别鉴定为紫花前胡苷元(1... 详细信息

目的:对防风Saposhnikovia divaricata未抽花茎的干燥根的化学成分进行研究。方法:采用硅胶柱色谱方法进行分离、纯化,IR,UV,MS和NMR等方法进行结构鉴定。结果:从防风甲醇提取物的正丁醇萃取物中得到2个化合物,分别鉴定为紫花前胡苷元(1)和8-[4-(β-D-glucopyranosyloxy)-3-methyl-2-buten-1-yl]oxy-5-methoxy-6,7-furanocoumarin(2)。结论:化合物2为新化合物,命名为防风灵(sapodivarin)。

关键词：防风香豆素防风灵

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防风化学成分的研究

中国中药杂志 2010年第12期35卷 1569-1572页

目的：对防风Saposhnikovia divaricata未抽花茎的干燥根的化学成分进行研究。方法：采用硅胶柱色谱方法进行分离、纯化,IR,UV,MS和NMR等谱学方法进行结构鉴定。结果：从防风甲醇提取物中得到18个化合物,分别鉴定为3′-O-当归酰亥茅酚（... 详细信息

目的：对防风Saposhnikovia divaricata未抽花茎的干燥根的化学成分进行研究。方法：采用硅胶柱色谱方法进行分离、纯化,IR,UV,MS和NMR等谱学方法进行结构鉴定。结果：从防风甲醇提取物中得到18个化合物,分别鉴定为3′-O-当归酰亥茅酚（1）,异香柑内酯（2）,欧前胡素（3）,二十五烷酸（4）,川白芷内酯（5）,紫花前胡素（6）,5-甲氧基-7-（3,3-二甲基烯丙氧基）-香豆素（7）,紫花前胡醇当归酰酯（8）,花椒毒酚（9）,香柑内酯（10）,杨芽黄素（11）,东莨菪素（12）,亥茅酚（13）,防风色原酮（14）,升麻素（15）,亥茅酚苷（16）,5-O-甲基维斯阿米醇苷（17）,升麻苷（18）。结论：化合物2,6~8和11为首次从防风中得到。1,13~18等为色原酮类化合物;化合物2,3,5~10,12等为香豆素类化合物;4为脂肪酸类化合物;11为黄酮类化合物。

关键词：防风香豆素色原酮黄酮

HPLC法同时测定防风中6个主要成分的含量

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药物分析杂志 2013年第3期33卷 382-387页

作者：赵博杨鑫宝杨秀伟张连学刘建勋北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室药学院天然药物学系北京100191 吉林农业大学中药材学院长春130118 北京中医药大学北京100029 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的:建立HPLC-DAD法同时测定中药防风中升麻苷、升麻素、5-O-甲基维斯阿米醇苷、印枳树皮苷、防风灵和亥茅酚苷6个主要有效成分的含量。方法:采用正交设计优化提取方法,以提取时间、方法、次数、溶剂比为主要影响因素,以6个分析物的总... 详细信息

目的:建立HPLC-DAD法同时测定中药防风中升麻苷、升麻素、5-O-甲基维斯阿米醇苷、印枳树皮苷、防风灵和亥茅酚苷6个主要有效成分的含量。方法:采用正交设计优化提取方法,以提取时间、方法、次数、溶剂比为主要影响因素,以6个分析物的总量为评价指标;分析物的色谱分离用Dikma DiamonsilTMC18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm)、Dikma Easy Guard C18保护柱(20 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水为流动相,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为254 nm,柱温为25℃。结果:确定最佳提取方法为甲醇30倍量回流提取2次,每次2 h。6个分析物的线性范围分别为:升麻苷50～1000 mg·L-1(r=0.9999),升麻素10～200 mg·L-1(r=0.9999),5-O-甲基维斯阿米醇苷20～500 mg·L-1(r=0.9999),印枳树皮苷5～100mg·L-1(r=0.9995),防风灵5～100 mg·L-1(r=0.9991),亥茅酚苷10～200 mg·L-1(r=0.9995);平均加样回收率(n=3)均在95.6%～106.8%,RSD均在1.3%～4.8%。结论:该方法准确,灵敏度高,重复性好,成本低,可用于防风中上述6个主要有效成分的含量测定。

关键词：防风香豆素色原酮升麻苷升麻素 5-O-甲基维斯阿米醇苷印枳树皮苷防风灵亥茅酚苷高效液相色谱定量分析

延胡索甲素和乙素的人源肠内菌丛生物转化及在人源Caco-2细胞单层模型的吸收转运

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中国中药杂志 2013年第1期38卷 112-118页

作者：刘扬子杨鑫宝杨秀伟姚春梅冉丽吴帅徐嵬刘建勋北京大学药学院天然药物学系天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京中医药大学北京100102 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的:研究延胡索甲素(d-corydaline,CDL)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)的人源肠内菌丛生物转化,在人源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞单层模型的吸收转运。方法:应用人源肠内菌丛在厌氧、37℃条件下分别与CDL和THP共温孵培养;利用... 详细信息

目的:研究延胡索甲素(d-corydaline,CDL)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)的人源肠内菌丛生物转化,在人源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞单层模型的吸收转运。方法:应用人源肠内菌丛在厌氧、37℃条件下分别与CDL和THP共温孵培养;利用人源结肠腺癌细胞系Caco-2细胞单层模型测试CDL和THP从绒毛面(AP端)到基底面(BL端)、BL端到AP端双向的转运过程。计算转运参数和表观渗透系数(Papp),并与吸收良好的阳性对照药普萘洛尔和吸收不良的阿替洛尔进行比较。应用高效液相色谱法对CDL和THP进行分析。结果:CDL和THP在人源肠内菌丛温孵体系没有发生生物转化。它们与普萘洛尔在Caco-2细胞单层模型双向转运的Papp皆在1×10-5cm.s-1数量级;在0～180 min,转运效率与转运时间呈正相关。结论:CDL和THP在人源肠内菌丛温孵体系中稳定;在Caco-2细胞单层模型的转运机制可能为被动扩散。

关键词：延胡索延胡索甲素延胡索乙素人源肠内菌丛人源Caco-2细胞单层模型吸收转运

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吉林人参根和根茎的化学成分研究

中国中药杂志 2013年第17期38卷 2807-2817页

作者：王洪平杨鑫宝杨秀伟刘建勋王英平张连学北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 中国中医科学院西苑医院北京100091 北京中医药大学北京100029 中国农业科学院特产研究所长春130122 吉林农业大学中药材学院长春130118

采用Amberlite XAD-4大孔吸附树脂和硅胶柱色谱以及高效液相色谱等方法系统性研究人参根和根茎的化学成分;通过谱学数据分析鉴定化合物的结构。从人参根和根茎的70%乙醇提取物中分离得到28个皂苷类化合物,分别鉴定为高丽人参皂苷R1(1),... 详细信息

采用Amberlite XAD-4大孔吸附树脂和硅胶柱色谱以及高效液相色谱等方法系统性研究人参根和根茎的化学成分;通过谱学数据分析鉴定化合物的结构。从人参根和根茎的70%乙醇提取物中分离得到28个皂苷类化合物,分别鉴定为高丽人参皂苷R1(1),人参皂苷Rg1(2),人参皂苷Rf(3),三七皂苷R2(4),人参皂苷Rg2(5),三七皂苷Fe(6),吉林人参苷醇(7),人参皂苷Re5(8),三七皂苷N(9),三七皂苷R1(10),人参皂苷Re2(11),人参皂苷Re1(12),人参皂苷Re(13),人参皂苷Rs2(14),人参皂苷Ro甲酯(15),人参皂苷Rd(16),人参皂苷Re3(17),人参皂苷Re4(18),20-葡萄糖基-人参皂苷Rf(19),人参皂苷Ro(20),人参皂苷Rc(21),西洋参皂苷R1(22),人参皂苷Ra2(23),人参皂苷Rb1(24),人参皂苷Ra1(25),人参皂苷Ra3(26),人参皂苷Rb2(27),三七皂苷R4(28)。所有化合物均系20(S)-原人参二醇型或原人参三醇型皂苷。化合物1为首次从吉林栽培人参根和根茎中分离得到;化合物6为首次从人参根和根茎中分离得到;并首次对化合物6,14,19的氢谱信号进行了归属。

关键词：人参化学成分三七皂苷Fe 人参皂苷Rs2 20-葡萄糖基-人参皂苷Rf