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氧化苦参碱对感染性休克大鼠心肺组织的保护作用

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氧化苦参碱对感染性休克大鼠心肺组织的保护作用

作者：张鸣号宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的本实验在盲肠节扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠感染性休克(septic shock)模型的基础上,给予氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)注射液进行干预,旨在:1.观察OMT对肺组织NF-κB通路的影响并分析其可能的作用机制;2.从心... 详细信息

目的本实验在盲肠节扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠感染性休克(septic shock)模型的基础上,给予氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)注射液进行干预,旨在:1.观察OMT对肺组织NF-κB通路的影响并分析其可能的作用机制;2.从心肌细胞能量代谢、心肌及线粒体(mitochondrion,Mit)超微结构和钙超载等方面,对感染性休克大鼠心功能、心肌Mit结构和功能的改变及OMT对其保护作用进行较深入的研究。揭示OMT对感染性休克大鼠心、肺功能的保护作用及其机制,为临床上感染性休克的防治及OMT药理作用的研究与临床应用提供基础实验依据。方法采用CLP法复制大鼠感染性休克动物模型,随机将56只雄性、SD大鼠分为假手术组、OMT对照组、模型(CLP)组、CLP + OMT高、中、低剂量组、阳性对照(CLP+地塞米松)组。观察OMT对感染性休克大鼠血气、肺组织W/D比值、肺系数、肺含水量等指标及肺组织病理学改变(大体改变及肺病理组织切片)的影响,并采用免疫组化法检测肺组织NF-κB(p65)及IκB-α的活性,放射免疫分析法测定肺组织匀浆中肿瘤坏死因子-a(tumour necrosis factor-α,TNF-α)及白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)蛋白含量的改变。同时,观察OMT对感染性休克大鼠各项心功能参数的影响。比色法测定各组大鼠血浆乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)的活性和心肌组织琥珀酸脱氢酶(succinic dehydrogenase,SDH)活性以及心肌钙含量。制备心肌组织光镜标本及心肌电镜标本,观察心肌组织病理学及超微结构的改变。结果与假手术组比较:模型组大鼠肺组织NF-κB(p65)及IκB-α的表达明显升高(均P<0.05),并与TNF-a及IL-6含量的上升相一致(TNF-α及IL-6含量分别增加205%和242%)。同时动脉血PaO2及SaO2值分别下降34%和23%(P<0.01);PaCO2增加30%(P<0.05),HCO3-增加31%(P<0.05);肺组织W/D比值、肺系数及肺含水量分别增加36%、34%和11%(均P<0.05),肺组织充血、水肿、中性粒细胞大量浸润及透明膜形成,提示肺组织结构及肺通气/换气功能严重受损。在给予不同剂量的OMT干预后,OMT能显著抑制肺组织NF-κB(p65)及IκB-α的活性(P<0.05),降低肺组织匀浆中TNF-α及IL-6的含量(TNF-αP<0.05;IL-6 P<0.01),提高动脉血PaO2、SaO2含量(均P<0.05),降低PaCO2、HCO3-含量(均P<0.05);降低肺组织W/D比值、肺系数及肺含水量(均P<0.05);并减轻肺组织充血、水肿和中性粒细胞大量浸润及透明膜形成等炎症反应,并且该作用在OMT-高、中剂量组与阳性对照(CLP+地塞米松组)组的结果相一致。同时,模型组大鼠心肌组织光镜下可见心内膜下广泛的心肌结构紊乱;大范围的炎性细胞浸润,多为单核细胞,间杂有少量淋巴细胞和中性粒细胞,也可见毛细血管扩张、出血;间质水肿及成纤维细胞增殖;不同程度的细胞坏死和组织纤维化。超微结构表现为:线粒体显著肿胀,内膜和外膜的完整性明显受到破坏,嵴模糊紊乱,数量减少,融合破坏,部分嵴消失或空泡化,破裂的膜形成小泡或空泡,线粒体内腔扩大,出现无定型电子致密性颗粒,甚至断裂、溶解或消失,内容物溢出,基质模糊不清,并可见破碎线粒体。同时可见心肌纤维排列紊乱,有溶解和空泡形成;胞核固缩明显,染色质边集;闰盘不连续,有断裂、溶解。同假手术组相比,模型组大鼠HR增加15%(P<0.01)、LVEDP增加47%(P<0.01);MAP降低33%、LVSP减少24%、LVdp/dtmax减少38%、-LVdp/dtmax减少32%(均P<0.01);血浆LDH活性增加35%(P<0.01);心肌组织SDH活性下降28%(P<0.01);钙含量增加34%(P<0.01)。在给予不同剂量的OMT干预后,心肌损伤有不同程度的减轻,表现为心肌结构基本正常,水肿及变性、坏死等改变明显减轻,但仍伴有少量的炎性细胞浸润及渗出等改变。电镜下可见心肌纤维排列正常,胞核损伤有不同程度的减轻等。心肌线粒体损伤程度有不同程度的减轻,多数线粒体结构较完整,嵴致密,排列较整齐,部分嵴模糊,排列尚规则,线粒体肿胀减轻,少数线粒体的损伤尚未完全恢复,以CLP+OMT-低剂量组表现最为明显。同时,OMT+CLP-高剂量组及OMT+CLP-中剂量组HR、LVEDP明显降低;MAP、LVSP、LVdp/dtmax等明显升高;-LVdp/dtmax增加(均P<0.01)。血浆LDH活性

关键词：感染性休克 NF-κB通路氧化苦参碱心肌线粒体钙超载

氧化苦参碱对脓毒症大鼠肺组织JAK/STAT信号通路的影响

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中国中药杂志 2010年第1期35卷 103-107页

作者：张鸣号李桂忠曹军宁夏医科大学病理生理学教研室宁夏银川750004

目的:观察氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对脓毒症大鼠肺组织JAK/STAT通路的影响。方法:采用大鼠盲肠节扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠脓毒症模型,随机将56只清洁级、健康雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、OMT高、中、... 详细信息

目的:观察氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对脓毒症大鼠肺组织JAK/STAT通路的影响。方法:采用大鼠盲肠节扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠脓毒症模型,随机将56只清洁级、健康雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、OMT高、中、低(52,26,13 ***-1)剂量组、阳性药地塞米松10 ***-1)对照组。观察OMT对脓毒症大鼠肺组织W/D、肺系数等指标及肺组织病理学改变的影响。采用免疫组化法检测肺组织JAK2及STAT3的活性;放射免疫分析法测定肺组织匀浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的含量改变。结果:不同剂量的OMT能使肺组织中JAK2及STAT3的阳性反应明显减弱,显著抑制了肺组织JAK2及STAT3的活性(P<0.05);降低肺组织匀浆中TNF-α及IL-6的含量TNF-α:OMT高、中、低剂量组分别降低了36%,26%和16%(P<0.05或P<0.01);IL-6:OMT高、中、低剂量组分别降低了46%,39%和24%(均P<0.01);降低肺组织W/D比值及肺系数(均P<0.05),改善肺组织充血、水肿和中性粒细胞大量浸润及透明膜形成等病变,并且该作用在OMT高、中剂量组与阳性对照组的结果相一致。结论:OMT能通过抑制JAK-STAT信号通路的活化从而抑制细菌、病毒等对JAK2的激活作用,减少TNF-α,IL-6等促炎因子的表达,进而对脓毒症大鼠肺损伤性病变发挥治疗作用。

关键词：氧化苦参碱脓毒症肺损伤细胞因子 JAK/STAT

苦参素对感染性休克大鼠肺组织NF-κB等细胞因子的影响

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中国中药杂志 2008年第20期33卷 2390-2394页

作者：张鸣号李桂忠徐华张娟曹军宁夏医学院基础学院病理生理学教研室宁夏银川750004

目的:观察苦参素(oxymatrine,OMT)对感染性休克大鼠肺组织NF-κB等细胞因子的影响。方法:采用大鼠盲肠节扎穿孔法(CLP)复制大鼠感染性休克模型,随机将56只大鼠分为假手术组、OMT对照组、模型(CLP)组、CLP+OMT高、中、低剂量组、阳性对照... 详细信息

目的:观察苦参素(oxymatrine,OMT)对感染性休克大鼠肺组织NF-κB等细胞因子的影响。方法:采用大鼠盲肠节扎穿孔法(CLP)复制大鼠感染性休克模型,随机将56只大鼠分为假手术组、OMT对照组、模型(CLP)组、CLP+OMT高、中、低剂量组、阳性对照(CLP+地塞米松)组。采用免疫组化法检测肺组织NF-κB(p65)及IkB-α的活性;放射免疫分析法测定肺组织匀浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的含量改变。结果:OMT能显著抑制肺组织NF-κB(p65)及IkB-α的活性(P<0.05),降低肺组织匀浆中TNF-α及IL-6的含量(P<0.05),并提高动脉血PaO2,SaO2含量,降低PaCO2,HCO3-含量;降低肺组织W/D比值及肺系数(PWI)。结论:OMT能通过抑制诱导NF-κB的激酶(NF-κB-inducing Kinase,NIK)的活化从而抑制细菌、病毒等对NF-κB的激活作用,减少TNF-α,IL-6等促炎因子的表达,进而对感染性休克大鼠肺损伤性病变发挥治疗作用。

关键词：苦参素感染性休克细胞因子 NF-κB

N-甲基-4-异亮氨酸环孢素通过抑制线粒体通透性转换孔减轻凋亡诱导因子的核易位和细胞凋亡

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宁夏医科大学学报 2022年第7期44卷 663-668,676页

作者：曾玥罗思晴马鑫喆潘泓乐刘红梅张鸣号宁夏医科大学银川750004 宁夏医科大学基础医学院银川750004 国家卫健委代谢性心血管疾病研究重点实验室银川750004

目的探讨鱼藤酮诱导小鼠海马神经元HT22细胞凋亡的机制,观察环孢素A(cyclosporin A,CsA)衍生物N-甲基-4-异亮氨酸环孢素(N-methyl-4-isoleucine-cyclosporin,NIM811)对鱼藤酮诱导的HT22细胞毒性的保护作用。方法使用线粒体复合物Ⅰ抑制... 详细信息

目的探讨鱼藤酮诱导小鼠海马神经元HT22细胞凋亡的机制,观察环孢素A(cyclosporin A,CsA)衍生物N-甲基-4-异亮氨酸环孢素(N-methyl-4-isoleucine-cyclosporin,NIM811)对鱼藤酮诱导的HT22细胞毒性的保护作用。方法使用线粒体复合物Ⅰ抑制剂鱼藤酮培养小鼠海马神经元HT22细胞,使用第3~7代的HT22细胞,分成control组、鱼藤酮组、鱼藤酮+NIM811组和NIM811组。NIM811在鱼藤酮刺激3 h前加入培养基。采用Alamar Blue法检测HT22细胞活性,二氢乙二胺(DHE)荧光探针测定细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量,四甲基罗丹明甲酯(tetramethylrhodamine methyl ester,TMRM)测定线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)。鱼藤酮孵育24 h后,提取细胞胞浆和胞核蛋白,Western blot检测细胞核中凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF)及胞浆中细胞色素C(cytochrome C,cyto C)、caspase-9、Bax和Bcl-2的蛋白表达。结果鱼藤酮使HT22细胞活力降低至56.26%(P<0.01),细胞明显缩小,核浓缩,细胞周围形成透明圈。ROS产生增加(P<0.05),MMP降低(P<0.01),AIF核易位,并引起线粒体cyto C释放和caspase-9激活,Bax蛋白表达增加(P<0.01),Bcl-2蛋白表达降低(P<0.01)。NIM811预处理增强了细胞活力,降低了ROS的产生,维持了线粒体膜电位,抑制了AIF核易位,减轻了线粒体cyto C的释放和caspase-9的激活,抑制Bax蛋白表达增加和Bcl-2蛋白表达降低。结论NIM811通过抑制ROS的产生,维持线粒体MMP,抑制线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的形成,减少线粒体cyto C的释放,减轻AIF核易位,从而减轻鱼藤酮诱导的HT22细胞凋亡,对帕金森病具有保护作用。

关键词：鱼藤酮小鼠海马神经元细胞凋亡 N-甲基-4-异亮氨酸环孢素氧化应激线粒体损伤

氧化苦参碱对感染性休克大鼠心肌线粒体结构和功能的保护作用

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广东医学 2011年第19期32卷 2497-2499页

作者：张鸣号王秀玉曹军宁夏医科大学基础医学院病理生理学系银川750004

目的探讨氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对感染性休克大鼠心肌线粒体结构和功能的保护作用。方法采用大鼠盲肠结扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠感染性休克模型,随机将56只SD大鼠分为假手术组、OMT对照组、模型(CLP)组... 详细信息

目的探讨氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对感染性休克大鼠心肌线粒体结构和功能的保护作用。方法采用大鼠盲肠结扎穿孔法(cecal ligation and puncture,CLP)复制大鼠感染性休克模型,随机将56只SD大鼠分为假手术组、OMT对照组、模型(CLP)组、CLP+OMT(52、26、13 mg/kg)组、阳性药物对照(CLP+地塞米松10mg/kg)组。观察OMT对感染性休克大鼠心肌线粒体超微结构改变的影响。采用比色法测定各组大鼠心肌组织琥珀酸脱氢酶(succinic dehydrogenase,SDH)活性以及心肌钙含量的改变。结果不同剂量的OMT能明显升高感染性休克大鼠心肌组织中SDH活性(P<0.01)及降低心肌钙含量(P<0.01),改善感染性休克所致的心肌线粒体超微结构损伤,并且该作用在OMT 52、26 mg/kg剂量组与阳性药物对照组的结果相一致。结论 OMT(52、26、13mg/kg)能对抗大鼠感染性休克引起的心肌线粒体结构和功能损伤,其机制与OMT改善感染性休克过程中心肌细胞能量代谢状况、减少心肌细胞内钙超载有关。

关键词：氧化苦参碱感染性休克心肌线粒体钙超载

靶向PI3K通路抑制同型半胱氨酸诱导的hVSMCs增殖、迁移和表型转化

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宁夏医科大学学报 2023年第7期45卷 660-667页

作者：潘泓乐王秀玉曾玥马星徐灵博张鸣号宁夏医科大学银川750004 国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室银川750004 宁夏血管损伤与修复研究重点实验室银川750004

目的探究PI3K/Akt/mTOR信号通路在同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)诱导的人血管平滑肌细胞(human vascular smooth muscle cells,hVSMCs)增殖、迁移和表型转化中的作用。方法体外培养hVSMCs,给予100μmol·L-1Hcy刺激48 h,复制高Hcy血症细胞模型。采用MTT法检测hVSMCs增殖,细胞划痕实验检测hVSMCs迁移;RT-qPCR和Western blot法检测hVSMCs表型标志蛋白α-SMA、SM22α和OPN的mRNA表达和蛋白表达;Western blot法检测PI3K/Akt/mTOR信号通路相关蛋白的表达。给予PI3K信号通路的抑制剂LY294002和激动剂740Y-P刺激hVSMCs,检测对Hcy所致hVSMCs增殖、迁移变化和表型转化的影响。结果 Hcy刺激可以诱导hVSMCs发生增殖、迁移及表型转化,并且hVSMCs中PI3K、Akt、mTOR、p-PI3K和p-Akt的蛋白表达均升高(P均<0.05);给予PI3K信号通路抑制剂LY294002干预后,与Hcy组比较,hVSMCs增殖降低(P<0.05);hVSMCs划痕面积增大(P<0.05);α-SMA和SM22α mRNA和蛋白表达量均增加(P均<0.05),OPN的mRNA和蛋白表达量均降低(P均<0.05)。给予PI3K信号通路激动剂740Y-P干预后,与Hcy组比较则得到了相反的结果。结论 Hcy通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路,诱导hVSMCs增殖、迁移及由收缩表型向合成表型转化,抑制PI3K信号通路对Hcy诱导的hVSMCs增殖、迁移及表型转化起到保护作用。

关键词： PI3K/Akt/mTOR信号通路同型半胱氨酸人血管平滑肌细胞表型转化

氧化苦参碱对人脐静脉平滑肌细胞钙化的影响及其可能机制

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中国中药杂志 2012年第7期37卷 1002-1006页

作者：王秀梅张娟张鸣号刘爽李桂忠曹军宁夏医科大学基础学院病理生理学教研室宁夏银川750004

目的:观察氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对人脐静脉平滑肌细胞(humans umbilical vein smooth muscle cells,HUSMCs)钙化的影响及其可能机制。方法:以β-甘油磷酸盐诱导HUSMCs钙化,实验分为对照组、钙化组、单纯OMT组、OMT干预高、中、低... 详细信息

目的:观察氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对人脐静脉平滑肌细胞(humans umbilical vein smooth muscle cells,HUSMCs)钙化的影响及其可能机制。方法:以β-甘油磷酸盐诱导HUSMCs钙化,实验分为对照组、钙化组、单纯OMT组、OMT干预高、中、低剂量组。采用Von Kossa染色鉴定细胞钙化,比色法检测细胞钙含量,磷酸苯二钠法测定ALP活性,放射免疫法测定骨钙素(OC)含量,ELISA检测细胞培养液中TGF-β1和细胞内psmad2/3,smad2/3的含量变化,Western blot法检测细胞内Cbfα1蛋白的表达。结果:钙化组与对照组相比平滑肌细胞内可见大量黑色颗粒聚集,钙含量,ALP活性,OC,TGF-β1,smad2/3磷酸化和Cbfα1蛋白的含量均明显增加;OMT干预后钙化指标均下降,TGF-β1,smad2/3磷酸化和Cbfα1蛋白表达量亦明显减少,且高剂量OMT组效应强于中、低剂量组。结论:OMT可有效抑制β-甘油磷酸盐诱导的HUSMCs钙化,且OMT降低TGF-β1,smad2/3磷酸化和Cbfα1蛋白表达可能是OMT抑制HUSMCs钙化的机制之一。

关键词：血管钙化氧化苦参碱人脐静脉血管平滑肌细胞

MicroRNA-145在动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖迁移及表型转化中的研究进展

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宁夏医科大学学报 2023年第7期45卷 731-738页

作者：曾玥王秀玉马星罗思晴马玉花张鸣号宁夏医科大学银川750004 国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室银川750004 宁夏血管损伤与修复研究重点实验室银川750004

微小RNA(microRNAs,miRNAs)是一类长度为22~28个核苷酸的内源性非编码单链RNA,通过降解mRNA或抑制蛋白质翻译后修饰调控转录后基因的表达,是调控蛋白质生物合成的一类重要的非编码RNA。研究发现,miRNAs参与了动脉粥样硬化(atheroscleros... 详细信息

微小RNA(microRNAs,miRNAs)是一类长度为22~28个核苷酸的内源性非编码单链RNA,通过降解mRNA或抑制蛋白质翻译后修饰调控转录后基因的表达,是调控蛋白质生物合成的一类重要的非编码RNA。研究发现,miRNAs参与了动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)斑块的形成、脂质代谢障碍、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)损伤等过程的调节。miRNAs在VSMCs中的表达水平,为阐明As的发病机制提供了新视角,也为As的治疗提供了新靶点。miRNA-145是血管壁和新鲜分离的VSMCs中含量最丰富的miRNA,是VSMCs表型和增殖的关键调节因子。文章就miRNA-145对As发生发展过程中的VSMCs增殖、迁移及表型转化的调控作用进行了综述。

关键词： miRNA-145 动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖表型转化

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多用途记滴器的研制及其使用效果评价

宁夏医科大学学报 2015年第2期37卷 224-226页

作者：王羽张鸣号宁夏医科大学银川750004 宁夏医科大学基础医学院病理生理学系银川750004

目的研制一种能够精确计量,同时用于记录多种体液分泌的结构简单、准确性高,且容易清洗、操作简便、可反复使用的多用途记滴器,并评价其使用效果。方法 1)将12只新西兰白兔随机分为2组:对照组采用传统记滴器,实验组采用多用途记滴器,以... 详细信息

目的研制一种能够精确计量,同时用于记录多种体液分泌的结构简单、准确性高,且容易清洗、操作简便、可反复使用的多用途记滴器,并评价其使用效果。方法 1)将12只新西兰白兔随机分为2组:对照组采用传统记滴器,实验组采用多用途记滴器,以目测法作参照。采用幽门结扎法测量家兔4h胃液的分泌,膀胱插管法测量家兔4h尿液的分泌,分别比较两组动物胃液和尿液分泌量的记滴和测量情况。2)新西兰白兔10只,于每天相同时间、相同地点,由统一操作者对每只白兔行膀胱插管术,监测1h尿液滴数,计算记滴器和尿液滴数的变异系数(CV);同时,将记滴器记录的尿液毫升数与量筒的计量结果作比较,评价记滴器的准确度(Er)。结果 1)对照组与目测法比较,胃液和尿液分泌量差异均有统计学意义(P均0.05);对照组传统记滴器没有计量功能,实验组多用途记滴器的计量结果与量筒测量结果相比差异没有显著性(P均>0.05)。2)记滴器的CV值为8.33%,尿液滴数的CV值为4.44%;记滴器的Er为94.4%。结论该多用途记滴器可对试验中胃液、尿液等体液的分泌做出精确计量,使用效果优于传统记滴器。

关键词：多用途记滴器精确计量效果评价动物实验