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骨肉瘤免疫微环境和转移相关预后模型的构建及关键基因MCAM在骨肉...

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作者：张懿明江苏大学

学位级别：硕士

目的:骨肉瘤是临床上最常见的原发性恶性骨肿瘤,起源于间叶组织,好发于儿童和青少年,主要发生在生长活跃的四肢骨的骨骺,尤其是胫骨近端和股骨远端。耐药、复发和高转移率是骨肉瘤治疗的难点所在。20%的骨肉瘤患者在诊断时已经发生肺转... 详细信息

目的:骨肉瘤是临床上最常见的原发性恶性骨肿瘤,起源于间叶组织,好发于儿童和青少年,主要发生在生长活跃的四肢骨的骨骺,尤其是胫骨近端和股骨远端。耐药、复发和高转移率是骨肉瘤治疗的难点所在。20%的骨肉瘤患者在诊断时已经发生肺转移,因此错过了治疗的最佳时机。此外骨肉瘤的肿瘤内和个体间的异质性使得骨肉瘤的临床治疗效果不一,多数患者后期易耐药复发。因此,迫切需要探索新的骨肉瘤预后生物标志物和治疗靶点,为患者提供个体化治疗,提高患者的生存率。随着基因组学技术的发展和大量的肿瘤相关生物数据的出现,通过生物信息学分析和实验验证相结合方法可以有助于寻找骨肉瘤早期筛查、预后及治疗的分子标志物。本课题拟应用生物信息学方法分析公共数据库中的骨肉瘤数据集,构建用于预测骨肉瘤转移、肿瘤免疫微环境及预后的风险模型,并针对关键基因黑色素瘤细胞粘附分子(melanoma cell adhesion molecule,MCAM)在骨肉瘤恶性生物学的中作用进行深入研究。方法:1.基于基因表达公共数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)获取骨肉瘤微阵列表达数据集GSE14359、GSE12885、GSE21257的基因表达数据和临床相关数据,并筛选骨肉瘤与对照样本之间的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)。2.利用STRING数据库构建差异表达基因蛋白质相互作用网络。并通过基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路分析差异表达基因的潜在生物学功能。3.骨肉瘤预后模型的构建:基于单变量及多变量Cox回归分析筛选预后相关差异基因并构建多基因风险模型。通过Kaplan-Meier生存分析检测风险模型在评估骨肉瘤预后中的作用。通过总生存期进行受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析,评估预后模型的敏感性和准确性。4.骨肉瘤预后模型的临床应用价值:基于单因素和多因素风险回归分析评估预后模型相对于其他临床参数的独立预后价值,并分析其与骨肉瘤转移、年龄、性别之间的相关性。最后利用预后模型预测个体骨肉瘤患者使用不同抗癌药物的相对半抑制浓度(50%inhibition concentration,IC50)。5.骨肉瘤预后模型与肿瘤免疫微环境特征分析:通过单样本基因集富集分析(single-sample Gene Set Enrichment Analysis,ss GSEA)、ESTIMATE算法和TIMER数据库评估预后模型在预测肿瘤免疫微环境中的作用。通过ggpubr和limma R软件包预测不同风险评分骨肉瘤患者常见免疫检查点的表达。6.通过荧光实时定量PCR法和Western Blotting法,检测MCAM在三种常见骨肉瘤细胞系和正常成骨细胞中的表达水平。通过外部在线数据库再次验证MCAM在骨肉瘤组织中的表达水平及其与骨肉瘤患者预后的关系。***功能研究:(1)构建MCAM小干扰RNA及过表达载体,并通过荧光实时定量PCR法和Western Blotting检测转染效率;(2)敲低MCAM的表达,通过CCK8实验,克隆形成实验和Transwell实验观察对骨肉瘤增殖、迁移、侵袭能力的影响;(3)过表达MCAM,通过CCK8实验,克隆形成实验和Transwell实验检测对骨肉瘤增殖、迁移、侵袭能力的影响。结果:1.以|log2FC|>1且P<0.05为筛选标准,在GSE14359数据集中,骨肉瘤与成骨细胞之间共筛选得到457个上调基因和256个下调基因。在GSE12885数据集中,与正常成骨细胞样本相比,人骨肉瘤样本中有368个上调基因和417个下调基因。通过Venn分析鉴定两个数据集中的共表达差异基因,结果显示有120个上调和82个下调的共表达差异基因。2.以蛋白互作得分大于0.4为筛选标准,对骨肉瘤中差异表达基因之间的相互作用关系进行分析,并构建共表达差异基因之间的蛋白互作网络。整个蛋白互作网络由178个节点和934条边组成。GO分析结果显示:差异表达基因显著富集于细胞趋化、分泌颗粒膜、GTP酶激活剂活性、细胞外基质组织、分泌颗粒管腔及整合素结合等。KEGG富集分析结果显示差异表达基因显著富集于Ras相关蛋白1(RAS-associated protein 1,RAP1)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路、P53信号通路等。3.基于单变量及多变量Cox回归分析构建包含四个基因的预后风险模型,这四个基因分别是MCAM、谷氨酰

关键词：骨肉瘤肿瘤免疫微环境转移预后 MCAM 肿瘤标志物

基于数据融合应用的轨道交通基地设施设备维护策略建立方法

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交通世界 2022年第16期 23-25,33页

作者：张懿明上海地铁维护保障有限公司物资和后勤分公司上海200232

提升轨道交通基地的设备维护效率和可靠性,是全网络运营维护保障数字化转型的重要内容之一。但在物联网(IOT)建设和数据开发进程中,往往可以从失败案例中找到一些共性问题:应用需求不清晰,硬件建设投入成本与效益不成比例;形成大量“数... 详细信息

提升轨道交通基地的设备维护效率和可靠性,是全网络运营维护保障数字化转型的重要内容之一。但在物联网(IOT)建设和数据开发进程中,往往可以从失败案例中找到一些共性问题:应用需求不清晰,硬件建设投入成本与效益不成比例;形成大量“数据烟囱”和“信息孤岛”,脱离了提升运维效率初定目标等。通过设备关键性评估和设备故障风险概率及概率分布作为理论基础,探索性地提出在数字化转型的背景下,通过辨析设备关键性指标,差异化应用数据融合赋能,解决轨道交通基地设备状态综合分析的应用,是提升保障工作效能的一种策略和方法。

关键词：轨道交通基地设备关键性评估物联网数据融合

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鼠双微体基因2在骨肉瘤中的研究进展

中华实验外科杂志 2022年第5期39卷 1009-1014页

作者：张懿明雷璇毛良浩江攀李大鹏江苏大学附属医院骨科镇江212001 江苏大学附属医院烧伤整形外科镇江212001

骨肉瘤(OS)是一种常见的原发性恶性骨肿瘤,起源于间叶组织,好发于儿童和青少年,具有耐药,易复发和远处转移等特点。鼠双微体基因2(MDM2)在多种恶性肿瘤中过表达,包括实体瘤、肉瘤和白血病,通过与p53等信号分子的相互作用在肿瘤的发生发... 详细信息

骨肉瘤(OS)是一种常见的原发性恶性骨肿瘤,起源于间叶组织,好发于儿童和青少年,具有耐药,易复发和远处转移等特点。鼠双微体基因2(MDM2)在多种恶性肿瘤中过表达,包括实体瘤、肉瘤和白血病,通过与p53等信号分子的相互作用在肿瘤的发生发展中起着核心作用。近来众多证据表明MDM2基因不仅与骨肉瘤的侵袭、转移等恶性生物学行为有关,对骨肉瘤的治疗及预后也有一定影响。因此,阐明MDM2在骨肉瘤发生发展过程中的作用,对寻求骨肉瘤治疗新靶点具有重要意义,本文就MDM2在骨肉瘤中的研究进展作一综述,旨在为骨肉瘤治疗提供更广阔的思路。

关键词：骨肉瘤预后靶向治疗

后路椎弓根钉固定联合植骨治疗A3型胸腰段骨折

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中国矫形外科杂志 2020年第16期28卷 1518-1520页

作者：毛良浩李大鹏江攀倪晨烈张懿明张兵李建李月峰江苏大学附属医院脊柱外科江苏镇江212001 江苏大学附属医院医学影像科江苏镇江212001

[目的]分析后路椎弓根螺钉固定联合经椎弓根伤椎内植骨治疗A3型胸腰段骨折的临床效果。[方法]2013年1月~2016年1月,58例A3型胸腰段骨折患者在本科行后路椎弓根螺钉内固定联合椎体内植骨治疗。[结果]平均手术时间为(71.51±23.51)min,术... 详细信息

[目的]分析后路椎弓根螺钉固定联合经椎弓根伤椎内植骨治疗A3型胸腰段骨折的临床效果。[方法]2013年1月~2016年1月,58例A3型胸腰段骨折患者在本科行后路椎弓根螺钉内固定联合椎体内植骨治疗。[结果]平均手术时间为(71.51±23.51)min,术中平均出血量(82.17±33.80)ml,平均住院时间(13.61±3.74)d。并发症发生率为13.8%。58例均获随访,VAS评分、ODI评分、FIM评分、改良Macnab疗效评定标准术后及末次随访较术前明显改善(P明显改善(P<0.05)。[结论]后路椎弓根螺钉内固定联合椎体内植骨治疗A3型胸腰段骨折,能有效缓解疼痛、恢复椎体高度、矫正脊柱后凸畸形、提高患者生活质量。

关键词：椎弓根螺钉胸腰段骨折椎体内植骨椎体高度

靶向受体酪氨酸激酶及免疫疗法在恶性黑色素瘤中的研究进展

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临床和实验医学杂志 2022年第9期21卷 1005-1008,F0003页

作者：雷璇张懿明毛良浩邰宁正江苏大学附属医院烧伤整形科江苏镇江212001 江苏大学附属医院骨科江苏镇江212001

恶性黑色素瘤由黑色素细胞突变产生,是最致命的恶性肿瘤之一。如果早期未被及时发现,将发生恶化并转移。最新研究显示,恶性黑色素瘤好发人群为50-70岁的男性,然而近年来,其在年轻群体尤其是女性中发病率也越来越高[1]。随着黑色素瘤免... 详细信息

恶性黑色素瘤由黑色素细胞突变产生,是最致命的恶性肿瘤之一。如果早期未被及时发现,将发生恶化并转移。最新研究显示,恶性黑色素瘤好发人群为50-70岁的男性,然而近年来,其在年轻群体尤其是女性中发病率也越来越高[1]。随着黑色素瘤免疫疗法和靶向治疗的出现,黑色素瘤患者的生存率得到了一定的改善[2]。但晚期恶性黑色素瘤患者常常出现耐药,一旦出现远处转移,对药物治疗的持续应答率仅为30%左右[3]。本文总结了靶向不同受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)治疗恶性黑色素瘤及联合免疫疗法的研究进展,以进一步揭示RTKs在恶性黑色素瘤中的发病机制和治疗价值,为今后恶性黑色素瘤的靶向治疗和联合治疗提供理论依据。

关键词：恶性黑色素瘤受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗免疫治疗

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单侧双通道内镜治疗重度游离型腰椎间盘脱出

中国矫形外科杂志 2023年第11期31卷 1039-1041页

作者：仲新宇李大鹏张懿明张兵尹正宇江苏大学附属医院脊柱外科江苏镇江212001

[目的]探讨单侧双通道脊柱内镜技术(unilateral biportal endoscopy,UBE)治疗重度游离型腰椎间盘突出症的短期疗效。[方法]回顾分析本院2020年6月-2021年6月采用UBE技术治疗重度游离型腰椎间盘突出症30例患者的临床资料。其中男17例,女1... 详细信息

[目的]探讨单侧双通道脊柱内镜技术(unilateral biportal endoscopy,UBE)治疗重度游离型腰椎间盘突出症的短期疗效。[方法]回顾分析本院2020年6月-2021年6月采用UBE技术治疗重度游离型腰椎间盘突出症30例患者的临床资料。其中男17例,女13例,平均年龄(53.5±12.6)岁。观察临床及实验室检查结果。[结果]所有患者均顺利完成手术,无严重术中并发症,手术时间平均(93.6±17.1)min,住院时间平均(3.8±1.1)d。随时间推移,VAS、ODI评分显著减少(P<0.05),JOA评分显著增加(P<0.05)。随访60 d时,按照改良MacNab标准评估优良率为96.7%。实验室检查方面,与术前相比,术后第1d,CRP、ESR、CPK均显著升高(P<0.05),但在术后第3 d时均已降至术前水平,在正常生理范围内。[结论]UBE技术可非常有效治疗重度游离型腰椎间盘突出症,短期疗效显著。

关键词：单侧双通道脊柱内镜重度游离型腰椎间盘突出症短期结果

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环状RNA在骨肉瘤中的研究进展

中华实验外科杂志 2021年第11期38卷 2295-2301页

作者：仲新宇江攀毛良浩倪晨烈李建张懿明张兵尹正宇李大鹏江苏大学附属医院骨科镇江212001 贵州省骨科医院脊柱外科贵阳550007

骨肉瘤(OS)是一种最常见的原发性恶性骨肿瘤,主要好发于青少年。因其易转移和化疗耐药的特点,其治疗当前仍是医学界的难题,所以关于其发病机制的探索也是目前研究的热点。环状RNA(circRNA)属于一类内生性表达的非编码RNA(ncRNA),其特征... 详细信息

骨肉瘤(OS)是一种最常见的原发性恶性骨肿瘤,主要好发于青少年。因其易转移和化疗耐药的特点,其治疗当前仍是医学界的难题,所以关于其发病机制的探索也是目前研究的热点。环状RNA(circRNA)属于一类内生性表达的非编码RNA(ncRNA),其特征是具有共价闭环结构。它的特殊结构-3’-5’共价环允许它在正常的真核细胞和癌细胞中执行一些特殊的功能。最近,越来越多的证据支持circRNA在骨肉瘤的肿瘤发生、进展、侵袭和转移中发挥关键作用。本文章综述了circRNA的特性和生物发生的最新研究,重点阐述了circRNA在骨肉瘤发生发展中的调控功能,拟为骨肉瘤的早期诊断、临床治疗和预后监测提供新的思路。

关键词：环状RNA 骨肉瘤进展

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泛素-蛋白酶体系统在骨肉瘤中的研究进展

中华实验外科杂志 2022年第11期39卷 2259-2263页

作者：尹正宇张懿明刘红利张兵仲新宇曹文炳张文超李大鹏江苏大学附属医院骨科镇江212001

骨肉瘤(OS)是起源于间叶组织的最常见的原发性恶性骨肿瘤之一,它以耐药、复发、以及高转移率为临床特点。尽管在各种治疗措施的发展下其临床预后有所改善,但有转移的OS患者生存率仍不能令人满意。泛素-蛋白酶体系统(UPS)几乎存在于所有... 详细信息

骨肉瘤(OS)是起源于间叶组织的最常见的原发性恶性骨肿瘤之一,它以耐药、复发、以及高转移率为临床特点。尽管在各种治疗措施的发展下其临床预后有所改善,但有转移的OS患者生存率仍不能令人满意。泛素-蛋白酶体系统(UPS)几乎存在于所有细胞事件中,尤其是在人类癌症的发生发展中起到关键作用。在过去的几年里,各种研究结果已经表明UPS在OS发展中起重要作用。在这篇综述里,我们将阐述UPS的组成部分及总结其近年在参与人类OS的发病机制中的进展,以期为OS的临床治疗提供新的思路。

关键词：泛素-蛋白酶体系统骨肉瘤 E3连接酶去泛素化酶

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骨肉瘤潜在关键基因及相关通路的鉴定

中国矫形外科杂志 2022年第7期30卷 644-648页

作者：张懿明毛良浩江攀倪晨烈李建尹正宇仲新宇张兵李大鹏江苏大学附属医院脊柱外科江苏镇江212000

[目的]基于生物信息学分析骨肉瘤差异表达谱中的关键基因及相关通路.[方法]本研究利用GEO(gene expres-sion omnibus,GEO)数据库中的两个芯片数据集(GSE11414,GSE14359)筛选人骨肉瘤样本与人成骨细胞之间的差异表达基因,并通过基因本体... 详细信息

[目的]基于生物信息学分析骨肉瘤差异表达谱中的关键基因及相关通路.[方法]本研究利用GEO(gene expres-sion omnibus,GEO)数据库中的两个芯片数据集(GSE11414,GSE14359)筛选人骨肉瘤样本与人成骨细胞之间的差异表达基因,并通过基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析挖掘其潜在的生物学功能.通过STRING(Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes,STRING)数据库和Cytoscape软件构建蛋白互作网络,并进一步筛选关键基因.最后利用LOGpc(Long-term Outcome and Gene Expression Profiling database of pan-cancers,LOGpc)数据库评估关键基因在骨肉瘤中的预后价值.[结果]GSE11414和GSE14359中共有111个共表达差异表达基因,包括28个上调和83个下调基因,功能富集分析结果显示其主要富集于细胞外基质组织、整合素结合、糖胺聚糖结合、包含胶原的细胞外基质、p53信号通路及TGF-β信号通路.通过蛋白互作网络分析筛选得到10个关键基因.无复发生存分析证实,THBS1和IGFBP3的高表达与骨肉瘤患者的不良预后有关.[结论]本研究通过生物信息学分析构建骨肉瘤差异基因的蛋白互作网络,挖掘与骨肉瘤发病机制密切相关的枢纽基因,可能为骨肉瘤提供新的预后标志物和治疗靶点.

关键词：骨肉瘤生物信息学靶向治疗关键基因生物标志物