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心脏纤维化机制研究的全新视角

Science Bulletin 2023年第22期68卷 2704-2708页

作者：王海帆杜晓军张幼怡肖晗 Department of Cardiology and Institute of Vascular Medicine Peking University Third HospitalBeijing 100191China State Key Laboratory of Vascular Homeostasis and Remodeling Peking UniversityBeijing 100191China NHC Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides Beijing 100191China Beijing Key Laboratory of Cardiovascular Receptors Research Beijing 100191China Search Unit of Medical Science Research Management/Basic and Clinical Research of Metabolic Cardiovascular Diseases Chinese Academy of Medical SciencesBeijing 100191China Institute of Cardiovascular Sciences School of Basic Medical SciencesPeking University Health Science CenterBeijing 100191China Baker Heart and Diabetes Institute Melbourne 8008Australia School of Basic Medical Sciences Xi’an Jiaotong University Health Science Centerand Cardiometabolic Innovation Center(Ministry of Education)Xi’an 710061China Key Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases(Ministry of Education) Shihezi University School of MedicineShihezi 832003China

Cardiac fibrosis is the excessive deposition of extracellular matrix(ECM)proteins in heart tissues leading to functional and electrophysiological abnormalities.Being a common pathology in different diseased conditions... 详细信息

关键词：心脏纤维化 pathology cardiac

α1-肾上腺素受体三种亚型介导的HEK293细胞中环腺苷一磷酸蓄积的特点(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2003年第6期24卷 71-76+143页

作者：宋峣黄岩董尔丹韩启德张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所北京大学第三医院血管医学研究所分子心血管学教育部重点实验室北京 100083 中国

目的:研究α1-肾上腺素受体各亚型介导的HEK293细胞中环腺苷一磷酸蓄积反应的特点。方法:(1)用磷酸钙沉淀法将编码三种亚型α1-肾上腺素受体的全长cDNA分别转染到HEK293细胞中。(2)采用放射配基结合实验测定各亚型α1-肾上腺素受体在HEK... 详细信息

目的:研究α1-肾上腺素受体各亚型介导的HEK293细胞中环腺苷一磷酸蓄积反应的特点。方法:(1)用磷酸钙沉淀法将编码三种亚型α1-肾上腺素受体的全长cDNA分别转染到HEK293细胞中。(2)采用放射配基结合实验测定各亚型α1-肾上腺素受体在HEK293细胞的表达量。(3)用[~3H]腺嘌呤掺入法测定环腺苷一磷酸蓄积率。结果:(1)各亚型激活后均使HEK293细胞中环腺苷一磷酸蓄积率呈浓度依赖性增加,并被α1-受体选择性拮抗剂哌唑嗪阻断。(2)比较各亚型的药理学特性发现,在三种亚型中,α1A-肾上腺素受体介导的效应最强,而α1-肾上腺素受体各亚型对去甲肾上腺素的敏感性最高。结论:三种亚型α1-肾上腺素受体均能介导HEK293细胞中环腺苷一磷酸的生成,并且在介导的效应和敏感性的高低等方面存在差异。

关键词： α1肾上腺素受体环腺苷一磷酸 HEK293细胞放射配位体测定

多巴胺D_2/血管紧张素AT_1嵌合受体:D_2受体第三细胞内环影响受体与配基结合以及与G蛋白偶联的特性(英文)

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中国药理学报 1997年第3期18卷 209-213页

作者：陈泓张幼怡韩启德北京医科大学第三医院血管医学研究所

目的:研究受体第三细胞内环(IL_3)的长度对受体与配基结合及与G蛋白偶联特性的影响.方法:用目前已知的G蛋白偶联受体中IL_3最短的血管紧张素Ⅱ AT_1受体的IL_3替换野生型D_2受体较长的IL_3,组成D_2/AT,嵌合受体.结果:与野生型D_2受体相... 详细信息

目的:研究受体第三细胞内环(IL_3)的长度对受体与配基结合及与G蛋白偶联特性的影响.方法:用目前已知的G蛋白偶联受体中IL_3最短的血管紧张素Ⅱ AT_1受体的IL_3替换野生型D_2受体较长的IL_3,组成D_2/AT,嵌合受体.结果:与野生型D_2受体相比,D_2/AT_1嵌合受体与拮抗剂的亲和性均降低,与激动剂的亲和性有的增高,有的降低.嵌合受体失去与G蛋白偶联的能力,也不能产生磷酸肌醇水解.结论:受体的IL_3对受体配基结合位点和空间构象有一定影响;受体与G蛋白的偶联不仅与IL_3有关,而且还受非IL_3区域的影响,而IL_3的长度是决定这两方面影响的因素之一.

关键词：多巴胺D2 血管紧张素受体 PCR G蛋白偶联

α_(1A)-肾上腺素受体与骨形成蛋白-1片段在人胚肾293细胞中的结合

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生理学报 2003年第6期55卷 692-698页

作者：徐琦张坦韩启德张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所分子心血管学教育部重点实验室北京100083

用酵母双杂交方法发现骨形成蛋白-1(bone morphogenetic protein-1,BMP-1)的片段可以与α1A-肾上腺素受体(adrenergic receptor,AR)的细胞内游离C末端结合。进一步探讨了二者在哺乳动物表达系统人胚肾293细胞(human embryonic cell 293,HEK293)中的相互作用。采用PCR方法构建含BMP-1片段eDNA的真核表达质粒PCP3HA,将其与含全长人α1A-AR eDNA的质粒PDT-α1A分别或共同转染HEK293细胞,用免疫印迹法检测到α1A-AR和BMP-1在HEK293细胞有相应的蛋白表达。用酶联免疫吸附实验对免疫印迹鉴定过的细胞裂解液进行检测,观察到空白对照组,单独转染PDTα1A-和单独转染PCP3HA的细胞,OD490值分别为0.034±0.027、0.042±0.019、0.030±0.0096,三者之间无显著性差异。共转染PDT-α1A和PCP3HA的细胞,OD490值为0.57±0.12,较其它三组具有显著性差异(均P<0.001)。免疫共沉淀结果显示,单独转染PDT-α1A或PCP3HA的细胞,免疫沉淀产物中均不能检测到BMP-1片段,只有共转染PDT-α1A和PCP3HA的细胞,在其免疫沉淀产物中能检测到BMP-1片段。ELISA和免疫沉淀结果均表明α1A-AR与BMP-1的片段在HEK293细胞中存在蛋白水平的相互作用。

关键词： α1A-肾上腺素受体骨形成蛋白-1 酶联免疫吸附实验

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STAR蛋白及其成员QKI的结构及功能

生理科学进展 2003年第4期34卷 347-349页

作者：陈锴宋峣张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所

STAR即信号转导与RNA活化蛋白 ,这是一类集信号转导特性与RNA激活功能于一身的蛋白质。STAR蛋白家族都含有一个标志性的STAR功能区。STAR蛋白在胚胎发生、组织器官的发育 ,以及调节蛋白质的合成和表达等方面都发挥着重要作用。目前已鉴... 详细信息

STAR即信号转导与RNA活化蛋白 ,这是一类集信号转导特性与RNA激活功能于一身的蛋白质。STAR蛋白家族都含有一个标志性的STAR功能区。STAR蛋白在胚胎发生、组织器官的发育 ,以及调节蛋白质的合成和表达等方面都发挥着重要作用。目前已鉴定出 30多种STAR蛋白 ,根据氨基酸序列的差异分为三个亚家族 ,其中QKI蛋白对神经髓鞘形成和胚胎发育有至关重要的作用。尽管越来越多的STAR蛋白被发现 ,但是至今仍然存在许多难点和疑点。

关键词： RNA结合蛋白质类信号转导胚胎发育髓鞘 STAR蛋白结构

G蛋白偶联受体的探索之路—记2012年诺贝尔化学奖得主Robert J.Lefkowitz和Brian K.Kobilka

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中国科学：生命科学 2012年第12期42卷 1018-1024页

作者：肖晗张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室分子心血管学教育部重点实验室心血管受体研究北京市重点实验室北京100191

2012年诺贝尔化学奖颁给了Robert J.Lefkowitz和Brian K.Kobilka,基于他们在G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)研究领域的杰出贡献.Robert J.Lefkowitz是现代GPCRs研究的奠基人.他开创了利用放射配体研究受体功能的先河,证实了受体的存在,率先得到受体克隆,发现了G蛋白偶联受体激酶与β-arrestins介导受体的减敏与内吞,并发现了β-arrestins的信号转导功能.Brian K.Kobilka多年来坚持不懈,开创了很多GPCRs晶体学上的突破性方法,是揭示β2肾上腺素受体晶体结构的第一人,引导了近年来GPCRs受体晶体结构领域的迅猛发展.尤其令人惊叹的是,他展示了β2肾上腺素受体激活瞬间的晶体构象.本文综述了两位杰出科学家探索GPCRs的科研经历及成果,希望读者能够有所借鉴.

关键词： G蛋白偶联受体 (GPCRs) 诺贝尔奖

心功能不全大鼠心脏α_1－肾上腺素受体亚型的变化

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生理学报 1996年第5期48卷 437-442页

作者：许开明张幼怡曲鹏张萍田斌韩启德北京医科大学第三医院血管医学研究所

本文通过主动脉和左肾动脉缩窄复制心功能不全大鼠模型，并采用放射配基结合实验和半定量逆转录－聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ），从蛋白质和基因转录水平上观察在心功能不全时大鼠心脏α１－肾上腺素受体三种亚型的改变。Ｓｃａｔｃｈ... 详细信息

本文通过主动脉和左肾动脉缩窄复制心功能不全大鼠模型，并采用放射配基结合实验和半定量逆转录－聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ），从蛋白质和基因转录水平上观察在心功能不全时大鼠心脏α１－肾上腺素受体三种亚型的改变。Ｓｃａｔｃｈａｒｄ分析结果显示，在心功能不全组与对照组，大鼠心脏组织１２５Ｉ－ＢＥ与α１－肾上腺素受体结合的亲和性（２２９±３２与１９５±１５ｐｍｏｌ／Ｌ）和数量（１０２±１２与９６±１７ｆｍｏｌ／ｍｇ）均无显著差异。但ＷＢ４１０１对１２５Ｉ－ＢＥ的竞争性抑制实验显示在心功能不全组高亲和性位点所占百分比较对照组显著增高（５１±７％与２２±５％）。ＲＴ－ＰＣＲ的结果显示，在心功能不全大鼠心脏α１Ａ－ＡＲ的ｍＲＮＡ水平高于对照组，但α１Ｂ－ＡＲ的ｍＲＮＡ水平低于对照组，而α１Ｄ－ＡＲ的ｍＲＮＡ水平在两组之间没有显著差异。综合上述结果可知，在心功能不全大鼠，心脏α１Ａ－ＡＲ增加，α１Ｂ－ＡＲ下降，而α１Ｄ－ＡＲ则没有显著改变。

关键词：心功能不全心脏 α肾上腺素受体受体亚型

大鼠左心房α_1受体及其亚型对β受体正性变力效应的影响

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生理学报 1994年第5期46卷 473-479页

作者：张幼怡禹更生陈明哲韩启德北京医科大学第三医院血管医学研究所

本文用放射配体结合实验研究了α１－肾上腺素受体（α１－ＡＲ）及亚型在大鼠左心房的分布。结果表明，大鼠左心房α１－ＡＲ有α１Ａ与α１Ｂ两种亚型，α１Ａ亚型约占１／３，α１Ｂ亚型占２／３。离体灌流左心房功能实验结果表明，... 详细信息

本文用放射配体结合实验研究了α１－肾上腺素受体（α１－ＡＲ）及亚型在大鼠左心房的分布。结果表明，大鼠左心房α１－ＡＲ有α１Ａ与α１Ｂ两种亚型，α１Ａ亚型约占１／３，α１Ｂ亚型占２／３。离体灌流左心房功能实验结果表明，α１－ＡＲ不同亚型对β肾上腺素受体（β－ＡＲ）所介导的正性变力反应具有不同性质的协同作用。当酚妥拉明１０μｍｏｌ／Ｌ同时阻断α１Ａ与α１Ｂ亚型时，ＮＥ（同时激动α１－与β－ＡＲ）的剂量－收缩效应曲线显著左移，当用ＣＥＣ２０μｍｏｌ／Ｌ预处理以阻断α１Ｂ亚型时，ＮＥ的剂量－收缩效应曲线则显著右移，而用ＷＢ４１０１１ｎｍｏｌ／Ｌ阻断α１Ａ亚型后，ＮＥ的剂量－收缩效应曲线出现左移；此外，当用苯肾上腺素激动α１－ＡＲ时，异丙肾上腺素的剂量－收缩效应曲线亦显著右移。提示α１Ａ亚型可抑制β－ＡＲ介导的正性变力效应，而α１Ｂ亚型则可增强β－ＡＲ所介导的反应，但当α１－ＡＲ的上述两种亚型同时激动时，则以α１Ａ亚型的调节作用为主。

关键词：肾上腺素 α1 β 受体受体亚型心脏

光学显微镜技术在活细胞单分子检测中的应用(英文)

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生理学报 2005年第3期57卷 271-277页

作者：徐宁徐明张幼怡北京大学第三医院血管医学研究所分子心血管学教育部重点实验室北京100083

单分子检测是一门以高度的时间以及空间分辨率研究生物单分子的技术。近来,科学技术的探索发展使我们可以观察、检测甚至操纵单个分子并且研究它们的构象变化和动力学行为。这一发展使得以前被传统系综研究体系平均化所隐藏的新信息被... 详细信息

单分子检测是一门以高度的时间以及空间分辨率研究生物单分子的技术。近来,科学技术的探索发展使我们可以观察、检测甚至操纵单个分子并且研究它们的构象变化和动力学行为。这一发展使得以前被传统系综研究体系平均化所隐藏的新信息被揭示出来。单分子检测技术的发展已经揭开了生命科学研究的新篇章。在本文中,我们将介绍有关活细胞中单分子检测技术的发展以及活细胞内单分子检测的现状。

关键词：单分子检测活细胞显微镜技术分子检测技术应用光学生命科学研究空间分辨率动力学行为科学技术构象变化单个分子研究体系平均化细胞内