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肠肽酶CUB2结构域催化底物功能及其调节机制研究

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肠肽酶CUB2结构域催化底物功能及其调节机制研究

作者：宋秋月中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

第一部分肠肽酶CUB2结构域在识别与结合底物中的作用研究目的:肠肽酶(Enteropeptidase,EP)作为胰酶激活的上游关键分子,在胰腺炎的发病中起着极其重要的作用。因此课题前期对肠肽酶-底物复合物(EP-sub)结构进行了电镜结构解析,利用Alpha... 详细信息

第一部分肠肽酶CUB2结构域在识别与结合底物中的作用研究目的:肠肽酶(Enteropeptidase,EP)作为胰酶激活的上游关键分子,在胰腺炎的发病中起着极其重要的作用。因此课题前期对肠肽酶-底物复合物(EP-sub)结构进行了电镜结构解析,利用Alpha Fold2对模型进行优化,我们发现EP第二个CUB结构域(CUB2)可能与胰蛋白酶原存在结合,受限于分辨率较低,未能证实CUB2是否在识别、结合底物过程中发挥作用。本研究拟对CUB2结构域功能进行深入探究。研究方法:利用蛋白质分子对接工具PDBe PISA对已有EP-sub模型进行分析,预测EP蛋白CUB2结构域与底物相互作用的氨基酸位点,将潜在关键位点突变为丙氨酸后,合成18种重组突变蛋白。研究采用SDS-PAGE及Native-PAGE电泳技术对处于不同状态下的wt EP(野生型肠肽酶)、mut EP(突变型肠肽酶)进行验证。使用胰蛋白酶将非激活态的单链野生型、突变型肠肽酶原(inactivated-wt/mut EP)转变为激活态的双链野生型、突变型肠肽酶(activated-wt/mut EP)后,利用酶活试剂盒对激活前后wt/mut EP进行活性验证、激活底物能力验证。同时设计实验合成CUB2截断体,对其生化特性及功能进行验证。研究结果:利用计算机模拟分子互作,最终筛选出18个位于CUB2结构域的潜在关键氨基酸位点。SDS-PAGE及Native-PAGE电泳验证发现重组蛋白无异常,单链EP分子量约150 k D,经胰蛋白酶激活后可转化为双链形式。对突变蛋白进行酶活验证,结果显示CUB2结构域Y546A、D578A突变使蛋白自激活能力增强。部分mut-EP激活底物胰蛋白酶原的能力明显上升或下降,其中E574A突变使EP激活底物能力明显上升,P547A、D578A和N619A突变则使EP激活底物能力显著下降。截断体实验证明,CUB2结构域具有识别、结合底物的能力,可能是介导EP水解底物的必需功能单元。研究结论:CUB2是EP识别、结合底物的关键结构域,其中547位脯氨酸、574位谷氨酸、619位天冬酰胺及578位天冬氨酸是影响EP识别、结合底物胰蛋白酶原的关键位点,可在结构层面探究该位点影响底物识别的机制。第二部分肠肽酶及其CUB2突变体电镜三维结构解析研究目的:从结构层面揭示EP重链结合、催化底物的结构机制,探究CUB2结构域与胰蛋白酶原的作用模式,解析重链LCM结构域,并对其功能进行阐述。研究方法:将activated-wt EP、activated-mut EP与底物胰蛋白酶原共同孵育并使用戊二醛交联,通过分子筛将activated-mut EP以及mut EP-sub、wt EP-sub复合体组分进行收集,对收集的蛋白样品形态、浓度进行初步冷冻观察,确认无异常后在低温状态下进行信号采集。利用冷冻电镜重构软件对获得的参数信息处理,最后进行蛋白三维模型重构。研究结果:通过分析activated-mut EPE574A、activated-mut EPN619A单体电镜结构,分辨率达2.92?、2.89?,首次获得了LCM结构域相关信息及糖基化位点。发现CUB2能够影响轻链稳定性以及SRCR、LDLR2构象。同时我们对wt EP-sub、mut EPE574A-sub及mut EPN619A-sub复合体进行结构解析,分辨率达2.95?、2.64?及2.67?。通过对wt EP-sub结构进行探究,发现EP重链仅CUB2、MAM及CUB结构域与底物存在结合,并从结构层面证实CUB2结构域介导底物结合过程。通过分析发现CUB2与底物的结合位点主要位于2个loop。根据胰蛋白酶原激活肽与EP结合的形态不同,可分为Tryp-1和Tryp-2两种类型。重链CUB2与LCM结构域(LDLR、CUB、MAM)共同“获取”底物胰蛋白酶原。研究结论:CUB2-LDLR2-SRCR-Peptidase形成稳定的核心区域,是EP水解大分子底物的最小功能单元,而CUB2结构域是底物水解的必需功能单元。LCM动态结构域主要作用为寻找、结合并稳定底物,通过一段loop与CUB2链接,共同发挥底物“获取”作用,便于大分子底物的水解。CUB2通过电荷变化影响底物的激活速率,促进底物结合与催化过程

关键词：重组蛋白突变 CUB2结构域酶活分子对接冷冻电镜结构解析单颗粒空间构像模型

院外护理干预对冠状动脉内支架置入术后患者自我管理的影响

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护士进修杂志 2010年第16期25卷 1512-1513页

作者：宋秋月张玲湖南省怀化市第一人民医院心内科

目的提高冠状动脉内支架置入术后患者出院后自我管理的能力。方法将88例冠状动脉内支架置入术后患者分为干预组与对照组,干预组给予出院指导和院外护理干预,对照组只做出院指导。结果干预组的自我管理行为总分（69.20±18.42）分,对照... 详细信息

目的提高冠状动脉内支架置入术后患者出院后自我管理的能力。方法将88例冠状动脉内支架置入术后患者分为干预组与对照组,干预组给予出院指导和院外护理干预,对照组只做出院指导。结果干预组的自我管理行为总分（69.20±18.42）分,对照组的自我管理行为总分（50.23±15.21）分,差异极有显著意义（P〈0.01）。结论冠状动脉内支架置入术后患者出院后进行积极的护理干预,可以提高患者自我管理的能力,从而提高患者的生活质量。

关键词：冠心病自我管理院外护理干预

项目式学习在高中生物学教学中的应用——以郑州市第五中学为例

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项目式学习在高中生物学教学中的应用——以郑州市第五中学为例

作者：宋秋月西南大学

学位级别：硕士

2018年颁布了《普通高中生物学课程标准(2017年版)》,推动着生物学教学的改革,要求我们优化教学方式方法,落实课程标准,为时代培养全面发展的创新型人才。项目式学习是一种强调以学生为中心,以问题解决为引导,注重学生各方面能力培养的... 详细信息

2018年颁布了《普通高中生物学课程标准(2017年版)》,推动着生物学教学的改革,要求我们优化教学方式方法,落实课程标准,为时代培养全面发展的创新型人才。项目式学习是一种强调以学生为中心,以问题解决为引导,注重学生各方面能力培养的教与学的方式。近年来,尤其是在新课标的推行的背景下,越来越多的教育工作者关注到项目式学习,研究项目式学习在各学科中的应用,寻找更好深化课程改革、落实核心素养培养的有效教学模式。本研究了解国内外目前关于项目式学习的研究,并将项目式学习应用于高中生物学教学,结合项目式学习理论研究和生物学教学特点,提出生物学科项目式学习教学设计方法和实施流程,并依据课标、教材设计具体的项目式学习案例,并进行项目式教学实践,最后通过纸笔测验,分析项目式学习在高中生物教学中的应用对提高生物学学科能力的影响,从而验证项目式学习在高中生物学教学中应用的可行性和教学成效,总结经验和不足,为进一步的研究打下基础。本研究以高二学生为研究对象,研究项目式学习在高中生物教学中的应用,主要做法包括以下几部分内容:首先,通过文献研究法对国内外研究进行梳理,了解项目式学习在国内外的研究现状。阐述了项目式学习的相关概念、项目式学习的要素、实施流程和生物学科能力的要素和内涵,从而提出了本研究的研究目的、研究意义、研究思路与研究方法等。其次,再根据理论研究结合生物学教学特点,提出项目式学习的设计方法和实施流程,项目式学习设计方法主要包括:设计项目主题、设计学习目标、设计项目学习活动、设计项目学习成果、设计项目式学习评价与教学反思五个基本环节,对每个环节进行了详细的阐述。依据《普通高中生物学课程标准》、教材内容,以提出的项目式学习设计方法设计了《稳态与环境》模块的项目式学习案例。最后,将项目式学习设计案例应用到某中学高二年级某班,进行项目式学习教学实践,并在项目式学习教学实践前后,收集相关数据,并采用SPSS26.0软件对数据进行处理,分析项目式教学前后学生生物学学科能力各方面的差异性,总结项目式学习的学习成效。研究结果表明:对数据直接进行对比来看,项目式学习教学后,生物学科能力的各方面均有提高,采用SPSS26.0软件对数据进行进一步分析表明,在5%的显著性水平下,学生在回忆识别、建立远联系、科学实践能力方面P>0.05,无明显差异;在归纳概括、概念扩展、科学解释、简单推理、简单设计、复杂推理方面有所提高,且P<0.05,存在显著差异。说明项目式学习对提高回忆识别、建立远联系、科学实践能力的效果不明显;对提高学生的归纳概括、概念扩展、科学解释、简单推理、简单设计能力效果显著。项目式学习在一定程度上能提高学生的生物学科能力,有利于核心素养的落实,可视具体情况在生物学教学中进行应用。本研究的创新之处在于将项目式学习与高中生物学教学结合,设计了适用于生物学科的项目式学习的设计方法和实施流程,验证了项目式学习对提高学生生物学学科能力的作用,是对落实课程标准的一次有效尝试。结合本研究在教学实践中的不足和经验,提出相应的实施建议并指出项目式学习在未来的研究方向。

关键词：中学生物教学项目式学习生物学科能力

纵向数据潜变量增长曲线模型及其在Mplus中的实现

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中华流行病学杂志 2017年第8期38卷 1132-1135页

作者：宋秋月伍亚舟第三军医大学军事预防医学系卫生统计学教研室重庆400038

探讨纵向数据潜变量增长曲线模型及其在Mplus中的实现方法。通过实例采用Mplus软件处理某高校大学生心理健康状况纵向数据。结果表明潜变量增长曲线模型可以处理含有潜变量的纵向数据，能够比较总体发展趋势和个体发展的差异，纳入协变... 详细信息

探讨纵向数据潜变量增长曲线模型及其在Mplus中的实现方法。通过实例采用Mplus软件处理某高校大学生心理健康状况纵向数据。结果表明潜变量增长曲线模型可以处理含有潜变量的纵向数据，能够比较总体发展趋势和个体发展的差异，纳入协变量可以提高模型拟合效果；采用Mplus软件实现潜变量增长曲线模型，程序简单，操作方便。纵向数据潜变量增长曲线模型及其在Mplus中的实现程序，可为实际应用尤其是流行病学队列研究提供统计方法学方面的指导和参考。

关键词：纵向数据潜变量增长曲线模型 Mplus软件

优化护理流程对中国灸不良反应干预的效果研究

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重庆医科大学学报 2015年第3期40卷 477-480页

作者：黄和玲宋秋月蓝燕重庆医科大学附属第一医院中西医结合科重庆400016

目的:观察中国灸在本院中医科临床应用中发生的不良反应及优化护理流程对其干预的效果。方法:采用鱼骨图分析中国灸不良反应发生的原因,利用工作流程图优化护理操作,调查干预前后护理人员执行优化流程和患者掌握健康教育知识的情况,观... 详细信息

目的:观察中国灸在本院中医科临床应用中发生的不良反应及优化护理流程对其干预的效果。方法:采用鱼骨图分析中国灸不良反应发生的原因,利用工作流程图优化护理操作,调查干预前后护理人员执行优化流程和患者掌握健康教育知识的情况,观察和比较优化流程执行前后的不良反应发生率。结果:与2011年比较,通过优化护理流程后,2012年中国灸不良反应发生率明显降低(P<0.05);护理人员培训后对优化护理流程执行情况和患者对使用中国灸的健康教育知晓情况明显优于培训前(P<0.05)。结论:优化护理流程可有效减少中国灸在临床应用中的不良反应,增强患者对中国灸治疗的依从性,提高中国灸的临床疗效。

关键词：优化护理流程中国灸不良反应鱼骨图灸法

基于DS-InSAR的南京江北区域地面沉降监测与分析

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大地测量与地球动力学 2024年

作者：宋秋月范洪冬朱邦彦张建阳中国矿业大学自然资源部国土环境与灾害监测重点实验室南京市测绘勘察研究院股份有限公司

本文提出一种基于分布式目标InSAR(DS-InSAR)的地表形变监测方法，该方法采用HTCI算法进行同质像元识别，通过特征值分解方法实现相位优化，根据时空相干性确定分布式目标(DS)，最后建立DS相位与形变间的关系模型来解算时序地表形变。... 详细信息

本文提出一种基于分布式目标InSAR(DS-InSAR)的地表形变监测方法，该方法采用HTCI算法进行同质像元识别，通过特征值分解方法实现相位优化，根据时空相干性确定分布式目标(DS)，最后建立DS相位与形变间的关系模型来解算时序地表形变。实验利用50景Sentinel-1A影像获取2021-10～2023-10南京江北区域地表形变时空分布信息。结果表明：1）与PS-InSAR结果的相关系数为0.731，点位密度提高6.22倍，DS-InSAR可更加完整地反映研究区时空地表形变。2）与水准实测数据整体吻合较好，最大误差为5.6 mm，平均误差为2.6 mm，均方根误差(RMSE)为3.0 mm。3）地质构造、城市建设以及降雨情况等是引起地面沉降的主要影响因素。

关键词：南京江北区域 InSAR 分布式目标地面沉降监测

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医学纵向数据建模方法及其统计分析策略

中国卫生统计 2019年第3期36卷 441-444,447页

作者：汤宁宋秋月易东伍亚舟陆军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室

纵向数据是每个研究个体在不同时间点上的观测值集合,它广泛产生于教育、经济、医药、社会学等领域。在医学领域,主要应用于心理学、公共卫生、药物动力学、临床试验等方面。但是如何处理和分析这些数据一直是一个重难点,医学研究者在... 详细信息

纵向数据是每个研究个体在不同时间点上的观测值集合,它广泛产生于教育、经济、医药、社会学等领域。在医学领域,主要应用于心理学、公共卫生、药物动力学、临床试验等方面。但是如何处理和分析这些数据一直是一个重难点,医学研究者在处理和分析过程中常常忽略掉纵向数据的一些特点以及特定方法的适用条件,从而导致研究结果产生一定的偏性,有时甚至得出相反的结论,这对医学研究的可靠性有很大影响。因此,如何基于研究目的和资料类型,并结合模型适用条件和特点来选取适当的建模方法是本文将要阐述的内容。

关键词：建模方法医学领域统计分析数医学研究药物动力学公共卫生临床试验

音乐激活自传体记忆量表的修订及大学生群体中的信效度检验

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第三军医大学学报 2018年第12期40卷 1104-1108页

作者：范冬妮宋秋月冯正直陆军军医大学(第三军医大学)医学心理系行为医学教研室重庆400038

目的对BLAIS-ROCHETTEC等编制的音乐激活自传体记忆量表(music evoked memory orientation scale,MEMOS)进行修订,在大学生群体中检验修订问卷的信效度。方法使用修订后的音乐激活自传体记忆量表对1 139名大学生进行测验,并对数据进行... 详细信息

目的对BLAIS-ROCHETTEC等编制的音乐激活自传体记忆量表(music evoked memory orientation scale,MEMOS)进行修订,在大学生群体中检验修订问卷的信效度。方法使用修订后的音乐激活自传体记忆量表对1 139名大学生进行测验,并对数据进行项目分析、探索性和验证性因素分析。结果修订后的音乐激活自传体记忆量表包含3个因子,分别为记忆体验因子、记忆认知因子及社会情绪因子,具有良好的项目区分度。探索性因素分析发现3个因子达到70%的解释率,模型拟合度较好,内部一致性系数为0.860,各维度的α系数在0.562~0.856之间,说明量表信效度良好。结论 MEMOS的信效度达到心理测量学要求,可以作为由音乐激活自传体记忆的测量工具。

关键词：音乐激活自传体记忆量表大学生抑郁症状

基于纵向数据线性混合效应模型的老年人抑郁影响因素研究

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第三军医大学学报 2019年第4期41卷 384-387页

作者：宋秋月易东伍亚舟陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系卫生统计学教研室重庆400038

目的应用线性混合效应(linear mixed effect,LME)模型对老年抑郁量表得分情况进行拟合分析,探讨老年人抑郁情况及其影响因素。方法数据来源于美国国家阿尔茨海默合作中心(National Alzheimer’s Coordinating Center,NACC),采用简版老... 详细信息

目的应用线性混合效应(linear mixed effect,LME)模型对老年抑郁量表得分情况进行拟合分析,探讨老年人抑郁情况及其影响因素。方法数据来源于美国国家阿尔茨海默合作中心(National Alzheimer’s Coordinating Center,NACC),采用简版老年人抑郁量表对老年人抑郁情绪进行调查,从2011年进行首次调查的1 345人中筛选出连续随访4年共计230人;根据赤池信息准则(Akaike information criterion,AIC)、贝叶斯信息准则(Bayesian information criterions,BIC)值最小化原则,选择合适的方差-协方差结构(UN)对该数据进行拟合和模型参数估计,利用SAS软件中的MIXED模块对该纵向数据进行建模与分析。结果 LME模型结果显示,受教育年限越长(β=-0. 103,P=0. 016),简版老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)得分越低;离婚的老年人相比于在婚状态的老年人GDS得分高(β=0. 742,P=0. 025),独居的老年人比在婚状态的GDS得分高(β=1. 495,P=0. 024);复杂活动需要帮助的老年人相比于完全能自理的老年人GDS得分更高(β=0. 420,P=0. 036);近2年经常感到沮丧的老年人GDS得分更高(β=1. 176,P <0. 0001);痴呆状态的老年人比正常认知老年人GDS得分高(β=1. 068,P=0. 003),MCI状态的老年人也比正常状态的老年人GDS得分高(β=1. 020,P=0. 001)。结论线性混合效应模型能有效地处理纵向数据;低文化水平、低自理能力、低认知状态、离婚是造成老年抑郁的重要因素。

关键词：线性混合效应模型纵向数据老年抑郁