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去氢毛钩藤碱抗突变型p53(R273H)结直肠癌的体外作用机制研究

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中草药 2024年第10期55卷 3354-3362页

作者：任泽昊张彦刘东辉孔德新邱玉玲天津医科大学药学院天津300070

目的从抑制结直肠癌细胞HT29增殖角度研究去氢毛钩藤碱(hirsuteine,HST)对突变型p53(R273H)结直肠癌的体外抗癌作用机制。方法采用MTT和平板克隆形成实验评价HST对HT29细胞增殖的影响;流式细胞术和丹酰尸胺(dansylcadaverine,MDC)染色... 详细信息

目的从抑制结直肠癌细胞HT29增殖角度研究去氢毛钩藤碱(hirsuteine,HST)对突变型p53(R273H)结直肠癌的体外抗癌作用机制。方法采用MTT和平板克隆形成实验评价HST对HT29细胞增殖的影响;流式细胞术和丹酰尸胺(dansylcadaverine,MDC)染色法检测细胞周期分布和自噬情况;Western blotting、qRT-PCR分析细胞中p53蛋白、mRNA表达水平和p53下游效应子的表达情况;放线菌酮(actidione,CHX)-chase实验检测p53蛋白半衰期;染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)实验检测p53与其下游靶基因p21启动子区的结合情况。结果HST显著抑制突变型p53(R273H)结直肠癌HT29细胞增殖,引起细胞周期阻滞,诱导杀伤性细胞自噬,缩短突变型p53(R273H)蛋白半衰期,诱导其发生MDM2介导的泛素-蛋白酶体降解,增强其与p21启动子的结合,并上调p21的mRNA表达。结论HST能够促进HT29细胞中突变型p53(R273H)降解并恢复p53野生型转录激活功能,其体外抗结直肠癌活性可能与p53通路密切相关。

关键词：结直肠癌去氢毛钩藤碱突变型p53(R273H) 蛋白酶体降解 p53野生型转录特性恢复

靶向磷脂酰肌醇-3-激酶抗肿瘤转移的研究进展

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食品与药品 2024年第1期26卷 88-95页

作者：王营营党丽娟赵文楠李慧颖王廷涛孔德新天津医科大学药学院天津300070 济宁医学院附属医院妇科山东济宁272000

肿瘤转移是肿瘤死亡的首要原因,约占肿瘤死亡的90%。目前临床上对肿瘤转移的治疗方法有限且收效甚微。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导是细胞内最重要的通路之一,在肿瘤的发生、发展及转移中发挥至关重要的作用。因此PI3K抑制剂的研发... 详细信息

肿瘤转移是肿瘤死亡的首要原因,约占肿瘤死亡的90%。目前临床上对肿瘤转移的治疗方法有限且收效甚微。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号转导是细胞内最重要的通路之一,在肿瘤的发生、发展及转移中发挥至关重要的作用。因此PI3K抑制剂的研发得到国内外众多药企的广泛关注,目前已有5种PI3K抑制剂被批准上市,更多的抑制剂正在进行临床研究。迄今为止的临床试验结果表明PI3K抑制剂单独用药的抗肿瘤疗效并不理想,因此与其他药物的联合用药受到研究人员和临床医生的关注。本文概述了PI3K信号通路及其在肿瘤转移各个过程中的作用,总结了PI3K抑制剂单独及与其他药物联用抗肿瘤转移的研究进展,为PI3K抑制剂的进一步开发和应用提供参考。

关键词：肿瘤转移磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂

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脑活口服液的制备及营养成分分析

食品科学 1996年第10期17卷 54-55页

作者：孔德新山东大学生物系生化室

以猪脑为原料，经胰酶和ＡＳ１３９８枯草杆菌中性蛋白酶水解、微孔滤膜澄清过滤、超滤（ＭＷ１万）制得含有氨基酸和小分子肽的黄色透明液体，以甜蜜素适量调味后得到酸甜适口的脑活口服液。并对产品进行了氨基酸、多肽和微量元素的含... 详细信息

以猪脑为原料，经胰酶和ＡＳ１３９８枯草杆菌中性蛋白酶水解、微孔滤膜澄清过滤、超滤（ＭＷ１万）制得含有氨基酸和小分子肽的黄色透明液体，以甜蜜素适量调味后得到酸甜适口的脑活口服液。并对产品进行了氨基酸、多肽和微量元素的含量测定。

关键词：脑活口服液酶解氨基酸多肽滋补药

分子靶向抗癌药物-PI3K抑制剂ZSTK474的发现及转化研究

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中国药理学通报 2015年第B11期31卷 226-227页

作者：孔德新天津医科大学药学院、基础医学研究中心天津300070

目的PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶）为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶.PI3K被受体酪氨酸激酶（RTK）激活后,催化磷脂酰肌醇二磷酸PIP2磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸PIP3.与PI3K的功能相反... 详细信息

目的PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶）为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶.PI3K被受体酪氨酸激酶（RTK）激活后,催化磷脂酰肌醇二磷酸PIP2磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸PIP3.与PI3K的功能相反,作为抑癌基因的磷酸酶PTEN催化PIP3去磷酸化为***3通过激活Akt等促进癌细胞的生长、增殖、迁移和血管生成等.根据p110的不同,PI3K分为α、β、δ和γ4种亚型.流行病学研究发现很多癌症患者中PIK3CA（表达p110α的基因）变异或扩增以及PTEN功能丧失,因而PI3K被认为在癌症发生中起重要作用,而以PI3K为靶标的抗癌药物的研发也便成为近年来分子靶向抗癌药物研究领域的热点.我们利用JFCR39分子靶向药物发现系统发现ZSTK474为一种PI3K抑制剂,然后深入研究了其抗癌效果及作用机制.结果首先利用JFCR39药物发现系统,通过比较分析ZSTK474的JFCR39指纹图谱,发现其与PI3K抑制剂LY294002具有相似的指纹图谱,从而推测其分子靶标为PI3K.然后利用均相时间分辨荧光测定法（HTRF）测定其对各重组PI3K亚型的抑制活性,得到其对PI3Kα、β、δ和γ的半数抑制浓度（IC50）分别为16,44,5,49nmol·L^-***474的PI3K抑制活性具有较高的专一性,不仅对139种常见的蛋白激酶无明显抑制活性,而且LanthaScreen、Adaptakinase、Kinase-Glo等活性测定方法证明对PI3K超级家族的其他成员也呈现高度选择性.分别给24种人癌裸鼠移植瘤模型口服ZSTK474200mg·kg^-114d,与对照组相比显示明显的抗癌效果,且无明显的毒副作用出现.我们对ZSTK474的抗癌作用机制进行了详细考察,流式细胞分析发现ZSTK474将多种癌细胞的细胞周期阻断在G0/G1期,但无明显的sub-G1出现.TUNEL及Caspase活性测定方法等也表明ZSTK474并没有明显的细胞凋亡诱导作用.考察对血管生成的影响表明ZSTK474可抑制血管内皮细胞HUVEC的增殖、迁移以及体外管腔形成,对用药组和对照组肿瘤组织的免疫组化染色证明其体内血管生成抑制作用.另外,我们还分别使用体外和体内试验研究了用于预测ZSTK474抗癌效果的生物标志物,发现磷酸化Akt的表达可以作为预测ZSTK474效果的生物标志物.我们还对其抗癌细胞迁移及诱导自噬作用进行了研究.结论ZSTK474被发现是一种新型的专一性强的PI3K抑制剂.临床前试验表明ZSTK474对多种实体瘤模型显示抗癌效果且无明显毒副作用.其抗癌作用可能与细胞周期G0/G1期阻滞、抑制血管生成以及癌转移等机理有关.ZSTK474已分别在美国和日本进入临床试验.

关键词： PI3K抑制剂 ZSTK474 抗癌周期阻滞血管生成生物标志物

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按效益分配增强了企业的活力

中州学刊 1989年第4期 127-128页

作者：孔德新焦作矿山机器厂

我厂是一个拥有3100名职工的全民所有制企业。1984年以来,我们从深化企业内部改革入手,把承包目标通过承包形式,层层分解到分厂、车间、处室,并把完成承包任务和职工收入紧紧挂起钩来,从而激发了职工的积极性,为企业发展注入了生机。4... 详细信息

我厂是一个拥有3100名职工的全民所有制企业。1984年以来,我们从深化企业内部改革入手,把承包目标通过承包形式,层层分解到分厂、车间、处室,并把完成承包任务和职工收入紧紧挂起钩来,从而激发了职工的积极性,为企业发展注入了生机。4年迈出4大步,工业总产值累计实现1283.3万元。年均递增22.82％;利润总额累计实现2143.25万元。年均递增44.6％;利税总额累计实现2755.75万元,年均递增43.68％;十项主要经济技术指标在全国22个同行业中位居前列。其中:人均创税利和全员劳动生产率,分别在同行业中,由包挂前第14位,跃居前4位,为全省重型矿山机械行业之首,连续三年被评为“

关键词：按效益分配效益工资内部分配制度取酬承包形式企业效益企业内部改革磨煤机层分解全员劳动生产率

绿色发展与生态文明绿色视野中的可持续发展 1

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丛书名：安徽师范大学学术出版基金资助

2007年

作者：孔德新

坚持绿色发展、构建生态文明,既是当下实现可持续发展的必由之选,也是整个人类社会经济发展历史的启迪。本书作者向我们介绍了人类社会经济发展的轨迹、绿色发展破解发展难题、绿色发展的内涵、绿色发展的思路与对策、绿色文化、绿色生... 详细信息

ISBN: (纸本)7810937006

坚持绿色发展、构建生态文明,既是当下实现可持续发展的必由之选,也是整个人类社会经济发展历史的启迪。本书作者向我们介绍了人类社会经济发展的轨迹、绿色发展破解发展难题、绿色发展的内涵、绿色发展的思路与对策、绿色文化、绿色生产、绿色消费、绿色生活等内容。希望本书对人们牢固树立生态文明的观念、进一步协调人与自然、深入理解经济与社会的和谐发展有所裨益。

关键词：环境综合研究

来源：汇雅图书（南通市图书馆... 评论

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高等师范院校绿色教育及课程建设研究与实践

全球教育展望 2011年第4期40卷 61-64页

作者：孔德新安徽师范大学芜湖241003

绿色教育是从环境关怀和绿色发展视角提出的全新教育理念。文章探讨了绿色教育的内涵,分析了当下高等师范院校绿色教育及课程建设存在的问题,提出通过第一课堂、第二课堂、第三课堂"三课"联动,实现绿色教育进教材、进课堂、进头脑、见... 详细信息

绿色教育是从环境关怀和绿色发展视角提出的全新教育理念。文章探讨了绿色教育的内涵,分析了当下高等师范院校绿色教育及课程建设存在的问题,提出通过第一课堂、第二课堂、第三课堂"三课"联动,实现绿色教育进教材、进课堂、进头脑、见成效即"三进一见"的目标,以彰显高等师范院校绿色教育特色。

关键词：绿色教育课程建设三课联动

熊果酸经ROCK/PPAR-γ/CXCL16信号通路对ox-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞氧化损伤的保护作用

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熊果酸经ROCK/PPAR-γ/CXCL16信号通路对ox-LDL诱导的人脐静脉内...

作者：孔德新青岛大学

学位级别：硕士

目的:复制高氧化程度的氧化型低密度脂蛋白(High ox-LDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)损伤病理模型,证明熊果酸(UA)经ROCK/PPAR-γ/CXCL16信号通路保护血管内皮细胞。方法:以HUVECs为受试对象,筛选确定High ox-LDL的最佳造模浓度(24h... 详细信息

目的:复制高氧化程度的氧化型低密度脂蛋白(High ox-LDL)诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)损伤病理模型,证明熊果酸(UA)经ROCK/PPAR-γ/CXCL16信号通路保护血管内皮细胞。方法:以HUVECs为受试对象,筛选确定High ox-LDL的最佳造模浓度(24h)。实验设计为:正常组、High ox-LDL组、UA+High ox-LDL组、ROCK特异性抑制剂(Y27632)组、Y27632+High ox-LDL组、UA+Y27632+High ox-LDL组、PPAR-γ特异性激活剂(罗格列酮)组、罗格列酮+High ox-LDL组、UA+罗格列酮+High ox-LDL组、PPAR-γ特异性抑制剂(GW9662组)、GW9662+High ox-LDL组、UA+GW9662+High ox-LDL组。采用CCK8法检测各组细胞的存活率;应用分子生物学技术,检测不同处理组中ROCK磷酸化水平(p-ROCK/ROCK非磷酸化)以及PPAR-γ、CXCL16在m RNA和蛋白水平的表达,并运用特异性抑制剂/激活剂证明其级联关系;Amplite ROS Green法测定细胞内ROS含量;并采用SPSS17.0软件统计分析。结果:35μg/ml High ox-LDL成功复制损伤模型,此时胞内ROS是正常组的2.4倍,p-ROCK/ROCK(非磷酸化)比值升高,CXCL16 m RNA表达上调,PPAR-γm RNA表达显著降低,且PPAR-γ与CXCL16在蛋白水平的表达与m RNA水平相一致,差异有统计学意义(P0.05);GW9662拮抗UA对CXCL16以及ROS的下调,使二者生成均升高(P<0.05);UA可能通过负调控ROCK/PPAR-γ/CXCL16的激活发挥抗损伤的作用。结论:35μg/ml的High ox-LDL成功复制体外氧化损伤模型,发现外源性的High ox-LDL能诱导HUVECs中CXCL16的高表达;UA可能通过下调ROCK/PPAR-γ/CXCL16信号通路,维稳血管内皮。

关键词：熊果酸高氧化程度的氧化型低密度脂蛋白内皮细胞 ROCK/PPAR-γ/CXCL16

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低分子肝素透皮吸收制剂的研究

中国药学杂志 1995年第7期30卷 411-414页

作者：孔德新张天民邹立家山东医科大学生化制药教研室

以低抗凝肝素为原料制备了平均分子量为５６００的低分子肝素，测定了理化指标和抗凝效价。分别制备了不合促进剂和含不同促透剂的低分子肝素和肝素Ｏ／ｗ型软膏。体外经皮渗透动力学实验结果表明，软膏中药物的透皮过程符合Ｆｉｃｋ’... 详细信息

以低抗凝肝素为原料制备了平均分子量为５６００的低分子肝素，测定了理化指标和抗凝效价。分别制备了不合促进剂和含不同促透剂的低分子肝素和肝素Ｏ／ｗ型软膏。体外经皮渗透动力学实验结果表明，软膏中药物的透皮过程符合Ｆｉｃｋ’Ｓ扩散方程，并筛选软膏的最佳处方为：低分子肝素（或肝素）、Ｎ－甲基吡咯烷酮、基质。将该处方软膏敷于家兔背部脱毛皮肤一定时间，可显著延长血液凝固时间和抑制实验性血栓形成。

关键词：低分子肝素肝素透皮吸收制剂药物动力学软膏