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肝豆状核变性临床特征分析及唾液微生物研究

肝豆状核变性临床特征分析及唾液微生物研究

作者：唐淇中南大学

学位级别：硕士

目的:本研究通过回顾性分析肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration,HLD)/威尔逊病(Wilson Disease,WD)患者的临床数据及颅脑影像学资料,总结其临床特征,探究临床特征和颅脑MRI与基因型的相关性。并进一步收集WD患者和健康对照组... 详细信息

目的:本研究通过回顾性分析肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration,HLD)/威尔逊病(Wilson Disease,WD)患者的临床数据及颅脑影像学资料,总结其临床特征,探究临床特征和颅脑MRI与基因型的相关性。并进一步收集WD患者和健康对照组的唾液,对比两组唾液微生物的组成及丰度的不同,并寻找可能的发病机制。方法:(1)回顾性收集2017年1月1日至2022年10月31日中南大学湘雅二医院具有神经系统症状的WD患者的临床信息,包括人口学特征、临床特征、辅助检查,以及影像学资料和ATP7B基因突变情况,对计数资料使用的卡方检验,计量资料使用秩和检验进行统计学分析。(2)前瞻性采集2022年12月1日至2023年3月1日在中南大学湘雅二医院就诊的确诊WD患者唾液2ml,同时选取年龄、性别相匹配的正常人作为对照组,将收集好的唾液迅速离心冻存,进行唾液微生物16Sr RNA基因测序。结果:第一部分:1.研究共纳入WD患者132例,年龄范围在4～67岁之间,中位年龄24岁,男性占58.33%,女性占41.67%。脑型占17.42%,混合型占82.58%。WD患者发病年龄介于3～58岁之间,中位发病年龄18岁,病程在6天至34年不等,中位病程24月。2.壳核、白质病变的WD患者发病年龄间有显著性差异(p<0.01),50.8%壳核病变患者发病年龄在11～20岁,72.7%白质病变患者在21岁以上起病;大脑皮层病变的WD患者临床分型存在显著性差异(p<0.05),脑型患者皮层受累多于混合型。3.WD患者的颅脑MRI尾状核病变和有无肌张力障碍,壳核病变和有无运动迟缓、构音困难、震颤、吞咽困难,苍白球病变和有无流涎,中脑病变和有无震颤,脑桥病变和有无构音障碍,大脑白质病变和有无吞咽困难之间均存在显著性差异(p<0.05)。肌张力障碍患者更容易出现尾状核病变,非震颤、运动迟缓、构音困难、吞咽困难患者更容易出现壳核病变,非流涎患者更容易出现苍白球病变,震颤患者更容易出现中脑病变,构音障碍患者更容易出现脑桥病变,非吞咽困难患者更容易出现白质病变。4.p.R778L是最常见的基因突变,p.R778L突变组碱性磷酸酶(ALP)显著低于无p.R778L突变组(p<0.05)。第二部分:1.WD患者唾液中微生物的组成、丰度和多样性显著低于健康对照组(p<0.05)。2.在门水平上,WD患者的唾液厚壁菌门、放线菌门和梭杆菌门的丰度较健康对照组低,变形杆菌门和拟杆菌门的丰度较健康对照组高。在属水平上,WD患者的唾液普雷沃菌属、奈瑟菌属、放线菌属、韦荣氏球菌属、嗜血杆菌属、牙龈卟啉单胞菌属、梭杆菌属和副普雷沃菌属丰度高于健康对照组,但在链球菌属、罗氏菌属、纤毛菌属和孪生菌属丰度低于健康对照组。3.与健康对照组相比,WD组的唾液纤毛菌属丰度减低(2.6%vs1.2%,p<0.05),是标志性差异菌种。结论:1.少年起病的WD患者更容易出现壳核病变,而中青年起病的WD更可能为大脑白质受累;脑型患者皮层受累较混合型多见;WD患者的颅脑MRI局灶性病变与多种神经系统症状之间具有相关性,有助于WD的诊断和评估。2.p.R778L是最常见的基因突变,p.R778L突变组碱性磷酸酶(ALP)较低,可能提示p.R778L突变的患者对肝脏的损伤较轻。3.WD患者唾液菌群的组成和结构发生了改变,其唾液纤毛菌属丰度减低(p<0.05),是标志性差异菌种。图29幅,表14个,参考文献104篇

关键词：肝豆状核变性威尔逊病颅脑MRI 基因型唾液微生物

狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的一般技术考虑

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中国药学杂志 2024年

作者：王娜李杰静唐崇淇王水强谢松梅国家药品监督管理局药品审评中心

目的探讨狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的关键技术考虑。方法通过调研国内外相关技术标准、梳理总结已上市新药研发经验，基于疾病特点、治疗需求并结合审评实践，从技术审评角度探讨狼疮肾炎药物临床试验总体设计、入选人群标准、疗... 详细信息

目的探讨狼疮肾炎治疗药物临床试验设计的关键技术考虑。方法通过调研国内外相关技术标准、梳理总结已上市新药研发经验，基于疾病特点、治疗需求并结合审评实践，从技术审评角度探讨狼疮肾炎药物临床试验总体设计、入选人群标准、疗效指标及安全性评价等，提出技术考虑要点。结果和结论研究设计推荐采用多中心、随机、双盲、平行对照设计，一般在标准治疗的基础上进行研究。入选人群在随机分组前6个月内进行肾活检更能够代表基线特征。疗效评价指标设计方面，单一指标不足以充分反映药物的有效性，通常采用复合指标进行评估，推荐使用完全肾脏缓解率作为主要疗效评价指标。完全肾脏缓解的标准应能代表肾功能有临床意义的显著改善。次要疗效指标的设计应基于狼疮肾炎的临床治疗目标多维度考虑，包括评估减少糖皮质激素和/或免疫抑制剂的用药剂量、长期肾脏结局（进展为终末期肾病）以及系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）表现和SLE总体活动性等。安全性方面应特别监测感染、心血管事件和恶性肿瘤的风险以及对新药对肾功能的潜在影响。

关键词：狼疮肾炎临床试验设计新药研发

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肾脏病治疗药物疗效评价指标的思考

中国药学杂志 2024年

作者：王娜李杰静唐崇淇王水强谢松梅国家药品监督管理局药品审评中心

目的探讨肾脏病治疗药物疗效评价指标设计的技术考虑。方法基于疾病特点、药物研发和审评的实践经验，对肾脏病治疗药物疗效评价指标的设计提出技术建议。结果和结论肾衰竭、心血管死亡等临床结局终点是肾脏病治疗药物疗效评价的金标准... 详细信息

目的探讨肾脏病治疗药物疗效评价指标设计的技术考虑。方法基于疾病特点、药物研发和审评的实践经验，对肾脏病治疗药物疗效评价指标的设计提出技术建议。结果和结论肾衰竭、心血管死亡等临床结局终点是肾脏病治疗药物疗效评价的金标准。基于临床迫切需求和肾脏病进展缓慢的特点，探索中间指标/替代指标的选择和应用具有较大临床价值。一些证据显示，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）斜率的改善能一定程度上预测治疗对慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）进展的临床获益，故可考虑早期或进展缓慢的CKD患者药物临床试验作为替代指标。尿蛋白水平升高及其持续时间与狼疮肾炎、膜性肾病、IgA肾病的肾功能丧失之间的相关性较为明显，可提示其具有预测肾脏结局的潜力，但仍需更多研究证据支持。综上，疗效评价指标的选择应基于临床试验目、目标人群特征、药物作用机制及作用效应强度的等进行科学设计，审慎选择替代指标。

关键词：慢性肾脏病肾小球疾病疗效评价指标临床试验设计

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肾脏疾病药物创新研发进展及思考

中国药学杂志 2024年

作者：唐崇淇王娜李杰静王水强谢松梅国家药品监督管理局药品审评中心

目的探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献，梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况，分析研发特点及关键技术难点，并提出建议。结果和结论 2013年至今，中... 详细信息

目的探讨肾脏疾病药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法调研国内外药品监管机构监管进展及相关文献，梳理近10年国内外肾脏疾病药物上市及在研药物情况，分析研发特点及关键技术难点，并提出建议。结果和结论 2013年至今，中国及欧美批准肾脏疾病新药10个，近5年该领域新药临床试验申报量持续增长，尤以慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、免疫球蛋白A（IgA）肾病适应证申报居多。为更好地促进该领域药物创新研发，需关注以下方面：①进一步加强疾病发病机制等基础科学研究，以助于筛选并开发新机制、新靶点，具有特异性治疗作用的新药，以期有效延缓乃至逆转疾病进展；②建议以患者需求为出发点，开发科学合理的临床结局评估工具，更好地评价患者获益；③肾脏疾病病因复杂，可考虑结合疾病流行病学及自然病史特征、药物特点及研究目的，选择具有代表性的患者人群；④肾脏疾病早期控制至关重要，但该病进展缓慢，临床终点的考察往往需要长达几年或更长的研发周期和较大的样本量，因此，探索、开发并验证替代指标具有较大的临床意义，但需审慎选择，必要时与监管机构沟通。五是充分的安全性研究是获益-风险综合权衡的重要支持。

关键词：肾脏疾病药物研发进展作用机制挑战和思考

延缓慢性肾脏病进展药物临床试验的关键设计考虑

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中国药学杂志 2024年

作者：李杰静王娜唐崇淇王水强谢松梅国家药品监督管理局药品审评中心

目的探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术考虑。方法通过系统调研国内外文献，结合疾病特点、药物研发和审评实践，对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。结果临床试验总体设计建议采用随机... 详细信息

目的探讨延缓慢性肾脏病进展药物的临床试验设计的关键技术考虑。方法通过系统调研国内外文献，结合疾病特点、药物研发和审评实践，对延缓慢性肾脏病进展的药物临床试验关键要素的设计提出技术建议。结果临床试验总体设计建议采用随机、双盲、安慰剂/标准治疗为对照的设计。研究人群应能反映预期试验目标的广泛的人群，入选标准及疗效评价需同时考虑病因、分期、疾病进展风险因素及合并治疗等方面。主要疗效终点推荐临床终点事件的复合终点，早期或进展缓慢的慢性肾脏病可选择肾小球滤过率平均变化率作为主要疗效终点。安全性评价指标除遵循一般共性标准外，需关注并识别与研究药物有关的安全性问题，并与自然病程进展有关的安全性信号加以鉴别，另外还应对原基础疾病设定相应的安全性评价指标。

关键词：慢性肾脏病药物临床试验设计

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肠道菌群影响代谢性疾病血管钙化的研究进展

中国动脉硬化杂志 2024年

作者：陈倩唐子淇丁银元重庆医科大学脂质研究中心

肠道菌群参与调节宿主免疫、消化、肠道内分泌系统功能，且通过代谢产物影响宿主神经信号传导及营养物质代谢。血管钙化是指磷酸钙在血管壁沉积，可继发于慢性肾病、动脉粥样硬化、糖尿病及骨质疏松症等代谢性疾病。近二十年研究结果表... 详细信息

肠道菌群参与调节宿主免疫、消化、肠道内分泌系统功能，且通过代谢产物影响宿主神经信号传导及营养物质代谢。血管钙化是指磷酸钙在血管壁沉积，可继发于慢性肾病、动脉粥样硬化、糖尿病及骨质疏松症等代谢性疾病。近二十年研究结果表明，肠道菌群的组成和功能改变及其代谢产物与上述代谢性疾病血管钙化的发生存在密切联系。本文针对肠道菌群的作用及其机制进行综述。

关键词：肠道菌群血管钙化慢性肾病动脉粥样硬化糖尿病骨质疏松

中医药治疗糖尿病胃轻瘫的系统评价/Meta分析的再评价

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中医临床研究 2024年第9期16卷 100-106页

作者：唐圣淇李长辉辽宁中医药大学辽宁沈阳110847 辽宁中医药大学附属医院辽宁沈阳110032

目的:对已发表的中药治疗糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis,DGP)的系统评价/Meta分析进行再评价,以期为临床工作者们提供参考,提高临床证据质量。方法:检索中国知网、维普、万方、The Cochrane Library、Pub Med和Embase等数据库中... 详细信息

目的:对已发表的中药治疗糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis,DGP)的系统评价/Meta分析进行再评价,以期为临床工作者们提供参考,提高临床证据质量。方法:检索中国知网、维普、万方、The Cochrane Library、Pub Med和Embase等数据库中有关中药治疗DGP的系统评价/Meta分析。时间限定为建库至2023年2月6日。根据纳入与排除标准筛选文献、提取数据。采用AMSTAR 2量表进行方法学质量评价,GRADE 3.6系统工具进行结局指标证据质量分级。结果:共纳入16篇文献,均显示中医药治疗DGP疗效较好;AMSTAR 2量表结果显示纳入文献方法学质量较差,其中低质量8篇(50%)、极低质量8篇(50%),无高、中等级质量。GRADE 3.6系统评价结果显示共纳入68项结局指标,其中无高质量证据,有中等质量证据10项(14.7%)、低质量证据38项(55.9%)、极低质量证据20项(29.4%)。中等质量证据表明,单用中药或者中药联合西药治疗DGP,对患者的临床治疗有效率、胃排空时间、治愈率和消化道症状改善情况优于单纯使用西医治疗。结论:目前证据表明,中医药治疗DGP有显著优势。但多数研究的方法学证据质量较低,未来亟需开展高质量系统评价/Meta分析,为中药治疗DGP提供新的临床思路和方法。

关键词：中药糖尿病胃轻瘫 AMSTAR 2量表 GRADE 3.6

谱写海南生态文明建设新篇章——海南生态文明建设对策研究

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今日海南 2024年第4期 60-62页

作者：唐小淇林明铭国家开发银行海南省分行

“建设生态文明,关系人民福让,关乎民族未来。”党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央将生态文明建设纳入中国特色社会主义事业“五位一体”总体布局,把“美丽中国”作为生态文明建设的宏伟目标。习近平总书记高度重视海南生态文... 详细信息

“建设生态文明,关系人民福让,关乎民族未来。”党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央将生态文明建设纳入中国特色社会主义事业“五位一体”总体布局,把“美丽中国”作为生态文明建设的宏伟目标。习近平总书记高度重视海南生态文明建设,2022年4月,习近平总书记在海南考察时强调,海南要坚持生态立省不动摇,把生态文明建设作为重中之重,实现生态保护、绿色发展、民生改善相统一。

关键词：生态立省生态文明建设建设生态文明民生改善生态保护党的十八大以来对策研究总体布局

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中医药领域核心结局指标集研究的概况性评价

中国循证医学杂志 2023年第12期23卷 1419-1427页

作者：邱幸莹唐淇曹文聪刘冰清温泽淮李庚广州中医药大学第二临床医学院广州510405 省部共建中医湿证国家重点实验室(广州中医药大学第二附属医院) 广州510120 广东省中医院广州510120 广州中医药大学科技创新中心广州510405

目的分析总结目前中医药相关核心结局指标集(COS-TCM)研究现状以及存在的问题并提出可能的解决思路。方法计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库,检索时限均从建库至2023年4月1... 详细信息

目的分析总结目前中医药相关核心结局指标集(COS-TCM)研究现状以及存在的问题并提出可能的解决思路。方法计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库,检索时限均从建库至2023年4月18日,对纳入的COS-TCM的研制步骤、利益相关者、指标相关情况等进行分析。结果共纳入28项COS-TCM研究,因有2项研究只发表了系统评价的报告,未提供更多的信息,故不纳入分析。纳入分析的26项研究中,25项(96.15%)研究混合采用了多种方法构建COS-TCM。临床医生(25项)是最常见的参与者,其次是方法学家和患者,15项(57.69%)研究报告了帮助患者更好地参与COS研究的措施。纳入研究中发现有12类不同的共识定义,其中14项研究将共识分为“对纳入达成共识、对排除达成共识、未达成共识”。发布了最终COS-TCM结果的14项研究中,只有4项研究推荐了中医特色结局指标。结局指标测量方面,14项(53.85%)研究对测量工具的选择做出了规划。结论当前COS-TCM研究取得了一定的进展,研制方法与国际上常用的方法大致相同,但仍存在未充分描述、透明度不高、缺乏中医药特色相关指标等问题。建议今后的COS-TCM研究应参考COS-STAP、COS-STAR、COS-STAD等国际规范并更多体现中医药优势,提高研制方法的透明度、研究质量和最终核心指标集的中医药特色。

关键词：中医药核心结局指标集概况性评价