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抗蜱传脑炎病毒候选药物的筛选研究

抗蜱传脑炎病毒候选药物的筛选研究

作者：唐万达中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景与目的蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis,TBE)是蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus,TBEV)感染引起的中枢神经系统疾病。据世界卫生组织报告,全球每年约12000例TBEV感染病例。TBE主要流行于欧洲、俄罗斯和中国的东北... 详细信息

研究背景与目的蜱传脑炎(Tick-borne encephalitis,TBE)是蜱传脑炎病毒(Tick-borne encephalitis virus,TBEV)感染引起的中枢神经系统疾病。据世界卫生组织报告,全球每年约12000例TBEV感染病例。TBE主要流行于欧洲、俄罗斯和中国的东北、西北地区。尽管有预防TBE的疫苗,但许多地区疫苗覆盖率不足,TBE发病率正逐步上升。此外,由于气候变化,蜱虫活动范围的扩张及人们旅行活动的增加等因素影响,TBE呈高发病趋势。目前针对TBEV感染尚无特异性的抗病毒治疗药物。因此,急需开发有效的抗TBEV药物。千金藤素(Cepharanthine,Cep)是双苄基异喹啉生物碱成员,具有抗炎、抗氧化、抗寄生虫、抗病毒等多种生物活性。自1950年以来,Cep用于治疗多种疾病,如白细胞减少症、脱发、毒蛇咬伤等。研究表明,Cep抑制核因子NF-κB激活、细胞因子的产生和环氧合酶的表达对病毒的复制和炎症反应起重要作用。利巴韦林(Ribavirin)是一种人工合成的核苷类似物,具有广谱的抗病毒活性,如寨卡病毒、黄热病毒、登革病毒、丙型肝炎病毒等。据报道,利巴韦林还可促进产生一种黏病毒抗性蛋白A(Myxovirus resistance protein A,Mx A)。Mx A是一个约70 KDa的抗病毒蛋白,具有广谱的抗病毒活性。此外,研究报道TBEV可感染多种动物,如金黄色地鼠、昆明小鼠、C57BL/6小鼠和BALB/c小鼠等。抗病毒药物需在动物模型上进一步验证抗病毒效果,因此建立一个合适的动物感染模型是评估抗病毒药物体内作用效果的重要基础。本课题利用美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的药物库初步筛选抗TBEV药物。在细胞水平上验证筛选出的千金藤素、利巴韦林的抗TBEV作用。在TBEV感染的BALB/c小鼠体内初步评估千金藤素的抗TBEV效果。本课题旨在为治疗TBE提供潜在的候选药物。研究方法与结果在TBEV感染人肝癌细胞Huh-7中,对FDA药物库中的2580种药物进行高通量筛选,通过免疫荧光检测初步筛选出209种抗TBEV活性的药物。结合药物现有的研究及FDA药物库中的作用描述,选择其中的13种药物在TBEV感染的人肺癌细胞A549中再次验证抗TBEV作用,免疫荧光检测表明仅有千金藤素、利巴韦林、嘌呤霉素盐酸盐、硝唑尼特4种药物对TBEV具有抑制作用。利用MTS法检测4种药物对A549细胞、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和非洲绿猴肾细胞Vero的细胞毒性,研究表明4种药物的细胞毒性具有细胞型别依赖性。千金藤素、利巴韦林对A549细胞的细胞毒性较弱,而嘌呤霉素盐酸盐、硝唑尼特对A549的细胞毒性较强。千金藤素通过共处理、预处理、后处理三种方式处理TBEV感染的A549细胞和SH-SY5Y细胞,通过观察细胞病变效应(Cytopathic effect,CPE)发现千金藤素以共处理、预处理方式对TBEV感染的两种细胞具有明显的保护作用。空斑实验显示,与TBEV感染的细胞相比,千金藤素通过共处理、预处理方式显著降低TBEV感染两种细胞后上清中的病毒滴度(P达显著升高(P达(P达(P达升高(P<0.05)。与TBEV感染的细胞相比,千金藤素通过共处理、预处理方式显著降低TBEV感染A549细胞后TNF-α、IL-11、IL-1β的产生(P<0.05);显著降低TBEV

关键词：蜱传脑炎病毒药物筛选千金藤素利巴韦林动物模型

人肺腺癌细胞A549对蜱媒脑炎病毒的易感性分析

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海军军医大学学报 2022年第5期43卷 478-483页

作者：唐万达赵平任瑞文戚中田赵兰娟海军军医大学(第二军医大学)海军医学系生物医学防护教研室上海200433 南部战区疾病预防控制中心广州510507

目的研究蜱媒脑炎病毒(TBEV)在易感细胞中的培养特性,并鉴定病毒RNA的复制、蛋白质表达和感染性。方法利用非洲绿猴肾细胞Vero培养TBEV,采用qPCR检测TBEV RNA的复制水平,采用蛋白质印迹法检测黄病毒包膜蛋白的表达,采用空斑实验检测培... 详细信息

目的研究蜱媒脑炎病毒(TBEV)在易感细胞中的培养特性,并鉴定病毒RNA的复制、蛋白质表达和感染性。方法利用非洲绿猴肾细胞Vero培养TBEV,采用qPCR检测TBEV RNA的复制水平,采用蛋白质印迹法检测黄病毒包膜蛋白的表达,采用空斑实验检测培养基中TBEV的滴度。用TBEV感染人肺腺癌细胞A549,于显微镜下观察TBEV感染A549细胞的细胞病变效应。通过免疫荧光法检测TBEV感染的A549、Vero细胞中黄病毒包膜蛋白的表达。结果与孵育48 h的细胞相比,孵育72 h的Vero细胞内TBEV RNA水平更高,并检测到有黄病毒包膜蛋白表达。空斑实验结果显示,在孵育72 h Vero细胞的培养基中,TBEV病毒滴度为(2.0±1.4)×10^(6)空斑形成单位(PFU)/mL。TBEV感染可引起A549细胞的细胞病变效应。在1∶1000稀释TBEV感染的细胞中,A549细胞中黄病毒包膜蛋白表达的阳性率(61.0%)高于Vero细胞(9.3%)。TBEV感染A549细胞48 h培养基中的病毒滴度高于Vero细胞培养基中的病毒滴度[(2.0±0.4)×10^(7)PFU/mL vs(8.5±2.1)×10^(3)PFU/mL,P<0.05]。结论Vero细胞可用于培养TBEV,A549细胞对TBEV更易感。

关键词：蜱媒脑炎病毒细胞培养 RNA复制蛋白质表达滴度

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抗蜱传脑炎病毒药物的研究进展

中国病毒病杂志 2021年第5期11卷 388-393页

作者：唐万达赵兰娟海军军医大学海军医学系生物医学防护教研室上海200433

蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus,TBEV)是由蜱传播的侵犯人中枢神经系统的重要黄病毒,是蜱传脑炎的病原体。目前针对TBEV感染尚无特异性抗病毒治疗。抗病毒药物的设计可以靶向病毒复制周期的任何阶段。研发抗TBEV药物主要... 详细信息

蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus,TBEV)是由蜱传播的侵犯人中枢神经系统的重要黄病毒,是蜱传脑炎的病原体。目前针对TBEV感染尚无特异性抗病毒治疗。抗病毒药物的设计可以靶向病毒复制周期的任何阶段。研发抗TBEV药物主要基于抑制病毒入侵和病毒复制两种策略。本文综述靶向病毒入侵、复制、蛋白表达和增殖的抗TBEV药物研究进展。

关键词：蜱传脑炎病毒中枢神经系统抗病毒药物复制周期

蜱传脑炎病毒感染BALB/c小鼠模型的建立

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微生物与感染 2023年第1期18卷 13-20页

作者：唐万达唐海琳任瑞文赵平赵兰娟海军军医大学海军医学系生物医学防护教研室上海200433 南部战区疾病预防控制中心广东广州510507

本文建立了蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus,TBEV)感染的动物模型,为筛选抗TBEV药物提供合适的工具。选取BALB/c小鼠,经皮下注射途径接种TBEV,观察其感染症状、体重及生存率。检测小鼠脑、脾、肾组织中TBEV抗原分布、病毒... 详细信息

本文建立了蜱传脑炎病毒(tick-borne encephalitis virus,TBEV)感染的动物模型,为筛选抗TBEV药物提供合适的工具。选取BALB/c小鼠,经皮下注射途径接种TBEV,观察其感染症状、体重及生存率。检测小鼠脑、脾、肾组织中TBEV抗原分布、病毒滴度、组织病理和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、干扰素β(interferonβ,IFN-β)mRNA表达水平的动态变化。结果表明,感染小鼠出现弓背、后肢瘫痪的症状;与未感染病毒的小鼠相比,感染小鼠的体重及生存率显著降低;TBEV抗原分布在小鼠的脑、脾、肾组织;脑组织中病毒滴度高且发生病理改变;感染鼠脑、脾、肾组织中TNF-α与IFN-βmRNA的表达水平呈动态变化。本文采用皮下注射攻毒途径成功建立了TBEV感染的BALB/c小鼠模型。

关键词：蜱传脑炎病毒动物模型皮下注射

泾阳茯砖茶中“金花菌”的分离、鉴定及抗氧化酶活性

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中国微生态学杂志 2019年第1期31卷 12-16页

作者：唐万达黄振东杨琳万晴张瑞玲张忠泰山医学院生命科学学院山东泰安271016 山东省新发传染病溯源与防控协同创新中心山东泰安271016

目的分离鉴定泾阳茯砖茶中的金花菌,探讨其发酵产物的抗氧化酶活性。方法采用涂布平板法分离纯化泾阳茯砖茶中的"金花菌",通过其ITS序列分析进行分子鉴定。利用抗氧化酶试剂盒测定不同时期"金花菌"发酵液的抗氧化酶活性。结果从茶叶中... 详细信息

目的分离鉴定泾阳茯砖茶中的金花菌,探讨其发酵产物的抗氧化酶活性。方法采用涂布平板法分离纯化泾阳茯砖茶中的"金花菌",通过其ITS序列分析进行分子鉴定。利用抗氧化酶试剂盒测定不同时期"金花菌"发酵液的抗氧化酶活性。结果从茶叶中分离出1株"金花菌"J17,通过ITS序列分析初步确定其为赤散囊菌(Eurotium rubrum)。在J17菌株发酵后第1、7、10、14和21天,其发酵液中过氧化物酶(POD)活性(U/mL)分别为0.22±0.11、1.22±0.13、2.46±1.64、7.35±2.77和45.19±1.54;过氧化氢酶(CAT)活性(U/mL)分别为0.06±0.00、0.45±0.00、1.52±0.20、2.35±0.20和2.75±0.37;总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性(U/mL)分别为25.55±10.12、50.90±3.72、76.77±6.75、89.07±3.33和36.34±12.32。发酵14d左右,3种抗氧化酶活性均较高,与茶砖在发花车间的发花时间一致。茯砖茶沸水冲泡液和沸水冲洗液中POD和CAT活性差异无统计学意义,而沸水冲泡液的T-SOD活性显著高于沸水冲洗液。结论泾阳茯砖茶的抗氧化酶活性与茶砖发花期产生的赤散囊菌有关,泾阳茯砖茶适用于热水冲泡或煮沸后饮用。

关键词：茯砖茶金花菌分子鉴定抗氧化酶活性

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不同发酵茶中优势真菌的抗氧化酶活性

中国微生态学杂志 2020年第6期32卷 637-641,655页

作者：谢晓晨唐万达万晴乐倩倩李欣张瑞玲张忠山东第一医科大学(山东省医学科学院)生命科学学院山东泰安271016 山东省新发传染病溯源与防控协同创新中心山东泰安271016

目的在云南普洱茶、广州小青柑、广西六堡茶、湖南熙茯茶及陕西泾阳茯砖茶分离到9种真菌的基础上,探讨9种真菌发酵液和发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性。方法采用抗氧化试剂盒测定真菌发酵液及发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性;利用Past ... 详细信息

目的在云南普洱茶、广州小青柑、广西六堡茶、湖南熙茯茶及陕西泾阳茯砖茶分离到9种真菌的基础上,探讨9种真菌发酵液和发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性。方法采用抗氧化试剂盒测定真菌发酵液及发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性;利用Past 3软件对9种真菌发酵液抗氧化酶活性和5种发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性进行主成分分析。结果通过比较不同真菌发酵液的抗氧化酶活性表明,小青柑中分离到阿曲霉Q1的CAT(过氧化氢酶)活性最高,酶活力单位为(4.37±0.15)U/mL,熙茯茶中分离到谢瓦曲霉X1的POD(过氧化物酶)活性最高,酶活力单位为(21.67±1.05)U/mL,其次为泾茯茶中分离到赤散囊菌J17,酶活力单位为(18.59±2.74)U/mL;六堡茶中分离到的黑曲霉L1的T-SOD(总超氧化物歧化酶)的活性最高,酶活力单位为(71.11±3.90)U/mL,其次为普洱茶中分离到篮状菌P1,酶活力单位为(59.29±1.42)U/mL;通过比较不同发酵茶沸水冲泡液的抗氧化酶活性表明,5种发酵茶的CAT(F=37.409,P<0.01),POD(F=164.268,P<0.01),T-SOD(F=26.639,P<0.01)活性差异均有统计学意义。其中,泾茯茶冲泡液的CAT活性最高,而其余4种茶叶冲泡液均无CAT活性;普洱茶与泾茯茶冲泡液的POD活性最高,酶活力单位分别为(18.11±0.71)和(18.11±0.64)U/mL;普洱茶和六堡茶冲泡液的T-SOD活性最高,酶活力单位分别为(48.72±0.43)和(45.82±2.02)U/mL;通过对9种真菌发酵液抗氧化酶活性的PCA分析表明,谢瓦曲霉X1、赤散囊菌J17、阿曲霉Q1、烟曲霉Q2、绳状篮状菌Q3和冠突曲霉L2的抗氧化酶活性相近,篮状菌P1、篮状菌P2和黑曲霉L1的抗氧化酶活性相近;通过对5种发酵茶沸水冲泡液抗氧化酶活性的PCA分析表明,小青柑与熙茯茶沸水冲泡后的抗氧化酶活性相近,六堡茶、普洱茶和泾茯茶沸水冲泡后的抗氧化酶活性相近。结论不同发酵茶的优势真菌不同,其真菌发酵产物的抗氧化酶活性不同,且不同发酵茶冲泡液的抗氧化酶活性也不同。

关键词：发酵茶真菌抗氧化酶活性主成分分析

不同发酵茶中优势真菌的分离鉴定及产消化酶活性比较

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中国微生态学杂志 2019年第10期31卷 1140-1146页

作者：唐万达黄振东万晴杨琳李欣刘欣徐丛武张瑞玲张忠山东第一医科大学(山东省医学科学院)生命科学学院山东泰安271016 山东省新发传染病溯源与防控协同创新中心山东泰安271016

目的分离鉴定云南普洱茶、广州小青柑、广西六堡茶和湖南熙茯茶中的主要真菌,并探讨其产消化酶活性。方法采用平板涂布法分离不同发酵茶中的真菌,通过其ITS序列进行分子鉴定;利用平板透明圈法测定不同真菌的产淀粉酶、蛋白酶、纤维素酶... 详细信息

目的分离鉴定云南普洱茶、广州小青柑、广西六堡茶和湖南熙茯茶中的主要真菌,并探讨其产消化酶活性。方法采用平板涂布法分离不同发酵茶中的真菌,通过其ITS序列进行分子鉴定;利用平板透明圈法测定不同真菌的产淀粉酶、蛋白酶、纤维素酶和脂肪酶活性。结果从4种发酵茶中共分离出8种真菌,其中,在云南普洱茶中分离出2种真菌,分别为篮状菌(***.)和***;广州小青柑中分离出3种真菌,分别为阿曲霉(Aspergillus amstelodami)、烟曲霉(***)和绳状篮状菌(***);广西六堡茶中分离出2种真菌,分别为黑曲霉(***)和冠突曲霉(***);湖南熙茯茶中仅分离出谢瓦曲霉(***)。其中***.、***、***、***、***、***有产纤维素酶活性,***.、***、***、***、***有产淀粉酶活性,***.、***、***、***、***有产蛋白酶活性,***有产脂肪酶活性。在8种真菌中,***、烟曲霉和绳状篮状菌可同时产纤维素酶、淀粉酶和蛋白酶;黑曲霉能同时产纤维素酶、蛋白酶和脂肪酶;冠突曲霉仅有产淀粉酶活性;阿曲霉仅有产纤维素酶活性。通过比较不同真菌的产酶活性表明,烟曲霉的产蛋白酶活性能力最强;Talaromyces sp.的产纤维酶活性能力最强;***.和绳状篮状菌的产淀粉酶活性最强。结论发酵茶的真菌以曲霉菌属Aspergillus、散囊菌属Eurotium和篮状菌属Talaromyces为主,多数真菌具有产消化酶活性,这些酶可能在茶叶发酵过程中起重要作用,并影响发酵茶叶的品质。

关键词：发酵茶真菌曲霉属篮状菌属产消化酶活性

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6G与智能超表面导读

无线电通信技术 2024年第2期50卷 224-226页

作者：金石唐万恺东南大学

内容导读智能超表面(Reconfigurable Intelligent Surface,RIS)已成为6G研究热点之一，有望以低成本、低能耗、可编程的方式实现无线网络的覆盖性能增强与系统容量提升，对构建6G网络及发展其关键使能技术具有重要意义。智能超表面技术...

内容导读智能超表面(Reconfigurable Intelligent Surface,RIS)已成为6G研究热点之一，有望以低成本、低能耗、可编程的方式实现无线网络的覆盖性能增强与系统容量提升，对构建6G网络及发展其关键使能技术具有重要意义。智能超表面技术的研究，需要多学科的协同配合，涉及无线通信领域与超材料、物理学、电磁学领域的学科交叉与协同配合。

关键词：

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TZM钼合金箔材退火行为研究

有色金属工程 2024年

作者：唐作章王广达熊宁孙迪安泰科技股份有限公司

TZM钼合金具有比纯钼更优异的力学性能和更高的再结晶温度，适用于更广泛的应用场景，TZM箔材可以替代纯钼箔材应用于电子等领域。通过研究TZM箔材经过不同退火温度和高温短时退火热处理的显微组织和力学性能，发现900℃的退火可以使箔... 详细信息

TZM钼合金具有比纯钼更优异的力学性能和更高的再结晶温度，适用于更广泛的应用场景，TZM箔材可以替代纯钼箔材应用于电子等领域。通过研究TZM箔材经过不同退火温度和高温短时退火热处理的显微组织和力学性能，发现900℃的退火可以使箔材完成去应力，并出现最大延伸率；高温短时退火提升了材料的抗拉强度，2次高温短时退火后箔材具有最大强度和较高的延伸率；杯突测试显示出于力学性能类似的规律，900℃退火使材料具有最大杯突值3 mm，经过2次高温短时退火后杯突值提高23%。

关键词：钼合金热处理显微组织力学性能杯突