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作者：吴广畏西北农林科技大学

学位级别：硕士

甾体类药物是目前继抗生素之后人类使用的第二大类药物。植物源成分薯蓣皂苷元（薯蓣皂素,diosgenin）因广泛用于甾体药物合成而备受关注,是300余种甾体药物的主要起始原料。近年来的研究显示,薯蓣皂苷元本身也具有很好的生理活性,这些... 详细信息

甾体类药物是目前继抗生素之后人类使用的第二大类药物。植物源成分薯蓣皂苷元（薯蓣皂素,diosgenin）因广泛用于甾体药物合成而备受关注,是300余种甾体药物的主要起始原料。近年来的研究显示,薯蓣皂苷元本身也具有很好的生理活性,这些研究结果也引起了药物学家的注意。本文以绿色化学原理为理论基础,利用微生物转化手段不改变薯蓣皂苷元骨架的前提下,在活泼或惰性的碳原子上引进活性基团,以寻找具有药理活性的衍生物。本研究的主要内容及成果如下: 1.转化薯蓣皂苷元微生物的筛选从34株真菌（包括腐生菌、病原菌、植物内生菌等）中,筛选出两株具有转化薯蓣皂苷元能力的真菌杂色云芝（Coriolus versicolor）和刺孢小克银汉霉（Cunninghamella echinulata）。并以这两株真菌为供试菌株,分别进行转化薯蓣皂苷元实验。 2.杂色云芝和刺孢小克银汉霉转化薯蓣皂苷元的产物杂色云芝采用直接投料法,刺孢小克银汉霉采用静息细胞法分别转化薯蓣皂苷元,借助正相柱层析、反相RP-18柱层析、Sephadex LH-20及制备型HPLC等分离手段总共获得9个单体转化产物（杂色云芝5个,刺孢小克银汉霉4个）,结合1D和2D NMR波谱技术、高分辨质谱等方法分别鉴定了这9个单体化合物,包括3个新的21-羟甲基化的衍生物和1个新的5-烯-11-酮类的单体成分:25R-螺甾-5-烯-3β,7β,21-三醇（3-2）,25R-螺甾-5-烯-3β,7α,15β,21-四醇（3-4）,25R-螺甾-5-烯-3β,7β,15β,21-四醇（3-5）和25R-螺甾-5-烯-3β,7β-二醇-11-酮（4-1）;3个已知的转化产物:25R-螺甾-5-烯-3β,7β-二醇（3-1和4-3）,25R-螺甾-5-烯-3β,7β,11α-三醇（4-2）和25R-螺甾-5-烯-3β,7β,12β-三醇（3-3和4-4）,首次报道了3-1（4-3）和4-2的波谱数据及高分辨质谱。 3.两株真菌转化薯蓣皂苷元途径的初步探讨添加3-1至杂色云芝转化体系的实验表明,转化产物3-1不能作为其它的7-OH转化产物的前提物;推测了转化产物均直接由薯蓣皂苷元催化获得。分别添加4-1,4-2,4-3,4-4于刺孢小克银汉霉转化体系的实验表明,4-1转化得到4-2,4-4及3个微量成分;4-3转化得到4-2和4-4;4-2和4-4未发生进一步转化,明确了其转化途径。 4. 3-OH和Δ5不饱和双键对转化薯蓣皂苷元的影响分别添加剑麻皂苷元（tigogenin）,乙酰薯蓣皂苷元（acetyldiosgenin）,薯蓣皂苷元酮（diosgenone）至杂色云芝转化体系的实验结果表明,均未发生转化;证实了3-OH和Δ5是转化薯蓣皂苷元的必须基团;分别添加剑麻皂苷元和乙酰薯蓣皂苷元至刺孢小克银汉霉实验表明,氢化的Δ5不饱和体系的剑麻皂苷元不能被转化,而乙酰薯蓣皂苷元可以发生转化;证实了Δ5不饱和双键是刺孢小克银汉霉转化薯蓣皂苷元的必须基团,而3-OH的乙酰化对转化薯蓣皂苷元影响不大。 5.杂色云芝转化薯蓣皂苷元酶系的确定氧化酶抑制实验表明,杂色云芝转化体系中催化薯蓣皂苷元的酶系为细胞色素P450单加氧酶系统,而不是该属中广泛存在的漆酶（laccase）。 6.生物活性测试 XTT法测试了薯蓣皂苷元、3-1,3-2,3-3及3-4对人脑恶性胶质瘤细胞株U87的细胞毒活性,在100μM/ml的浓度下显示了一定的活性,其抑制率分别为:20.41 %,15.2 %,28.15 %,1.78 %,5.24 %。总之,本研究利用杂色云芝和刺孢小克银汉霉分别转化薯蓣皂苷元得到9个转化产物,其中3个新的21-羟甲基化衍生物3-2, 3-4, 3-5,1个新的5-烯-11-酮类化合物4-1;3个已知的转化产物3-1（4-3）,3-3（4-4）和4-2,其中首次报道了3-1（4-3）和4-2波谱数据及高分辨质谱;并对它们的转化途径,3-OH和Δ5不饱和双键对转化薯蓣皂苷元的影响进行了探讨。

关键词：微生物转化薯蓣皂苷元甾体化合物杂色云芝刺孢小克银汉霉

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薯蓣皂苷元微生物转化研究

薯蓣皂苷元微生物转化研究

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中国化学会第八届天然有机化学学术研讨会

作者：吴广畏高锦明陕西省资源化学与可持续利用工程中心理学院西北农林科技大学

＜正＞利用白腐真菌杂色云芝（Coriolus versicolor）转化薯蓣皂苷元（diosgenin,1）,分离得到5个薯蓣皂苷元多羟基化合物,并借助波谱技术（1D和2D NMR,HR-ESI-MS）鉴定其结构为:25（R）-spirost-5-en-3β,7β-diol（2）,25（R）-spiros...

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南极深海来源真菌Penicillium crustosum PRB-2中新颖聚酮类化合物的研究

南极深海来源真菌Penicillium crustosum PRB-2中新颖聚酮类化合...

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中国化学会第9届天然有机化学学术会议

作者：吴广畏马红艳孙新华李德海顾谦群教育部海洋药物重点实验室中国海洋大学医药学院

＜正＞极端微生物化学成分的研究方兴未艾,南极深海是常年低温、高压、寡营养生态系统的典型代表。生存于其中的微生物在这种极端条件下不断进化演变,逐渐适应了这种独特的生境。因此,"土著"的南极微生物具有独特的次级代谢途径的潜能...

＜正＞极端微生物化学成分的研究方兴未艾,南极深海是常年低温、高压、寡营养生态系统的典型代表。生存于其中的微生物在这种极端条件下不断进化演变,逐渐适应了这种独特的生境。因此,"土著"的南极微生物具有独特的次级代谢途径的潜能。这些独特的代谢途径可能产生具有生物活性、结构新颖的次级代谢产物,为新药研发提供先导化合

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海洋微生物中活性次级代谢产物的研究

海洋微生物中活性次级代谢产物的研究

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全国第九届海洋生物技术与创新药物学术会议

作者：李德海朱天骄吴广畏马新华车茜顾谦群教育部海洋药物重点实验室中国海洋大学医药学院

特殊的生态环境孕育了特殊的生物多样性,而特殊的生物多样性往往孕育着特殊的化学多样性和生物活性的多样性。海洋微生物因其生存环境的差异性、物种竞争性以及物种自身受环境的影响而不断进化,使得同属或者同种之间的微生物的基因表达...

特殊的生态环境孕育了特殊的生物多样性,而特殊的生物多样性往往孕育着特殊的化学多样性和生物活性的多样性。海洋微生物因其生存环境的差异性、物种竞争性以及物种自身受环境的影响而不断进化,使得同属或者同种之间的微生物的基因表达会产生稳定的差异,其结果可以产生结构多样性的次级代谢产物,为人类发现药物先导化合物提供了重要资源。本课题组经过多年的积累,集成了菌株排重、活性筛选、化学筛选及基因筛选等新技术,从海洋不同生境来源的微生物中筛选获得一批能够产生新颖结构的活性菌株,采用活性追踪分离方法,从活性菌株中共发现600余个结构新颖的活性化合物。本文重点介绍新近从南极深海和海绵来源的三株真菌活性次级代谢产物的研究工作。从南极深海来源的Penicillium crustosum PRB-2中发现了含有高度氧化的、罕见的3,3a,9,9a-tetrahydro-1H-furo[3,4-b]chromen-1-one结构母核的新骨架化合物Penilactone A、B,通过X-ray单晶衍射确定其绝对构型,证实它们具有相反的绝对构型,其仿生全合成研究已经被澳大利亚小组完成,并运用C同位素饲喂实验阐明了该类化合物的生合成途径。从采自西沙群岛附近海域的海绵样品Xestospongia testudinaris XS-28中真菌Stachybotrys chartarum HDN10-123中,发现1个具有HIV病毒抑制活性(EC=8.4μM)的新的混源萜类化合物,其作用靶点为HIV病毒的逆转录酶,能较好的抑制非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs)耐药的HIV病毒株的复制;从海绵样品Agelas *** echinata的真菌Aspergillus flavus HDN10-125发现了新骨架多稠环的环匹阿尼酸类似物,采用各种波谱技术、X-射线单晶衍射方法以及计算量子化学确定了它们的绝对构型。上述研究为天然产物化学研究提供了新的化学结构类型和抗HIV病毒活性模板化合物。

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极地药用微生物资源及其代谢产物多样性研究

极地药用微生物资源及其代谢产物多样性研究

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第四届全国微生物资源学术暨国家微生物资源平台运行服务研讨会

作者：朱天骄丁壮吴广畏周海波李德海顾谦群中国海洋大学医药学院

南北极地区自然环境十分特殊,是重要的微生物资源库以及新型生物活性物质产生菌的潜在种源地。这些微生物长期适应极地寒冷环境,在湖泊、海洋、土壤及其冰冻环境中形成了各种代谢水平和分子水平的适应机制,造就了物种及其代谢产物的独... 详细信息

南北极地区自然环境十分特殊,是重要的微生物资源库以及新型生物活性物质产生菌的潜在种源地。这些微生物长期适应极地寒冷环境,在湖泊、海洋、土壤及其冰冻环境中形成了各种代谢水平和分子水平的适应机制,造就了物种及其代谢产物的独特性、多样性。因此,深入

关键词：极地药用微生物代谢产物多样性分析资源开发

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南极真菌次级代谢产物及其活性研究

南极真菌次级代谢产物及其活性研究

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中国化学会第十届全国天然有机化学学术会议

作者：朱天骄李莉媛吴广畏周海波丁壮李慧李德海顾谦群教育部海洋药物重点实验室中国海洋大学医药学院

南极地区自然环境严酷恶劣,其低温、干旱、强风、强辐射、寡营养的自然环境,使动植物难以生存,因此,南极地区的生物以微生物为主。南极真菌在南极特殊环境下,形成了独特的自身代谢调节机制以适应环境的变化,而这些调控机制既能影响菌株...

南极地区自然环境严酷恶劣,其低温、干旱、强风、强辐射、寡营养的自然环境,使动植物难以生存,因此,南极地区的生物以微生物为主。南极真菌在南极特殊环境下,形成了独特的自身代谢调节机制以适应环境的变化,而这些调控机制既能影响菌株生长发育也能调控次级代谢产物的产生,是次级代谢产物合成的重要影响因素。因此,南极真菌具有形成新

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拟天然产物化学进化研究进展

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药学进展 2023年第4期47卷 287-302页

作者：吴广畏高华王莹崔格李姝漩吕锐李德海南京林业大学化学工程学院江苏南京210037 中国海洋大学医药学院山东青岛266100

天然产物片段、生物合成中间体或化学性质活泼的天然产物是药物研发的重要资源。天然产物片段之间通过化学、非酶促或酶促等偶联反应组合产生骨架新颖、结构多样的拟天然产物,是天然产物人工化学进化的有效策略。这些拟天然产物可能具... 详细信息

天然产物片段、生物合成中间体或化学性质活泼的天然产物是药物研发的重要资源。天然产物片段之间通过化学、非酶促或酶促等偶联反应组合产生骨架新颖、结构多样的拟天然产物,是天然产物人工化学进化的有效策略。这些拟天然产物可能具有片段不具备的新生物功能。拟天然产物策略产生的实体分子与上市的小分子药物、类药性分子化学空间重叠性高,更接近Lipinski规则,是药物发现的重要补充。综述阐明了近年拟天然产物化学进化策略在新颖分子创制及其新颖生物功能方面的进展。

关键词：拟天然产物化学进化天然产物片段组合

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华南农村生活污水治理资源化利用技术工程适用性及推广应用

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环境工程学报 2024年第1期18卷 280-285页

作者：吴广祥广东省建筑设计研究院有限公司广州510010

在广州市南沙区农村生活污水治理工程中,为解决临近河涌、房屋稀疏等地形地势不适于截污纳管片区的污水治理问题,结合华南地区的气候特点和水热条件因地制宜地提出了以三级化粪池技术为基础的“三级化粪池+人工湿地+稳定塘”资源化利用... 详细信息

在广州市南沙区农村生活污水治理工程中,为解决临近河涌、房屋稀疏等地形地势不适于截污纳管片区的污水治理问题,结合华南地区的气候特点和水热条件因地制宜地提出了以三级化粪池技术为基础的“三级化粪池+人工湿地+稳定塘”资源化利用组合工艺。对组合工艺处理农村生活污水的适用条件、常规做法、工艺机理和各工序的关键设计参数进行了分析和论述,并总结了农村污水资源化利用工艺的技术要点和注意事项。实践证明分散式污水资源化与治理技术应用效果良好,是解决农村地区水污染问题的一种有效对策。

关键词：农村污水化粪池人工湿地资源化利用

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两株南极深海来源真菌次级代谢产物的研究

两株南极深海来源真菌次级代谢产物的研究

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2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周

作者：吴广畏马红艳林爱群孙新华于贵洪朱天骄李德海顾谦群教育部海洋药物重点实验室中国海洋大学医药学院

＜正＞南极海洋蕴藏着巨大的生物资源,其常年低温、高压、寡营养的特殊生态系统孕育了独特的生物,其中微生物是最受关注的生物资源。为了更好的适应了南极海洋这种特殊的生态系统,南极海洋微生物长期演化形成独特的生存机制,同时使得这...

＜正＞南极海洋蕴藏着巨大的生物资源,其常年低温、高压、寡营养的特殊生态系统孕育了独特的生物,其中微生物是最受关注的生物资源。为了更好的适应了南极海洋这种特殊的生态系统,南极海洋微生物长期演化形成独特的生存机制,同时使得这些微生物具有产生新颖的活性次级代谢产物的能力1。目前,南极海洋微生物资源已成为各国竞争开发的热点。从南极海洋微生物中发现药物先导化合物的热潮正在掀起1。南极深海微生物资源以及次级代谢产物的研究是我们课题组长期聚焦的研究领域之一。课题组早在2006年就已开始南极（陆地、海洋）

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南极真菌多样性及其代谢产物研究

南极真菌多样性及其代谢产物研究

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第十二届海洋药物学术年会

作者：朱天骄丁壮李慧周海波吴广畏林爱群李莉媛李德海顾谦群教育部海洋药物重点实验室中国海洋大学医药学院

＜正＞南极地区自然环境严酷恶劣,近几十年来,国内外对南极微生物进行了大量的研究,展现了南极微生物丰富的多样性,南极地区被认为是重要的微生物资源库及新颖菌株的来源1。相对于细菌和古菌,南极真菌的研究起步较晚,但已有的研究显示... 详细信息

＜正＞南极地区自然环境严酷恶劣,近几十年来,国内外对南极微生物进行了大量的研究,展现了南极微生物丰富的多样性,南极地区被认为是重要的微生物资源库及新颖菌株的来源1。相对于细菌和古菌,南极真菌的研究起步较晚,但已有的研究显示了南极真菌的新颖性和多样性。南极真菌在南极特殊环境下,形成了独特的自身代谢调节机制以适应环境的变化,而这些调控机制既能影响菌株生长发育也能调控次级代谢产物的产生,是

关键词：真菌物种多样性代谢产物生物学活性

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