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骨髓基质细胞分泌CCL2和VEGF在急性髓系白血病中的作用

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骨髓基质细胞分泌CCL2和VEGF在急性髓系白血病中的作用

作者：向茜茜第三军医大学

学位级别：硕士

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是造血系统的一种恶性肿瘤,占成人急性白血病的60%0%。随着医学技术进步,目前对AML的治疗方案得到不断的发展,但其5年生存率在年轻人中约40%,而对于老年人甚至不足5%[1,2]。因此深入研究其... 详细信息

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是造血系统的一种恶性肿瘤,占成人急性白血病的60%0%。随着医学技术进步,目前对AML的治疗方案得到不断的发展,但其5年生存率在年轻人中约40%,而对于老年人甚至不足5%[1,2]。因此深入研究其发生发展机制,寻找新的治疗靶点,为AML的精准治疗提供新的途径实属必要。骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)是骨髓造血微环境的主要组成细胞,对各类造血细胞及造血干/祖细胞的支持和调节发挥了重要作用。BMSCs通过分泌细胞因子、生长因子、基质蛋白等,参与了白血病的发生、发展[3]。已有一些研究显示,BMSCs相关的一些分子在AML不同阶段的不同表达水平可能与AML的发生、发展及治疗反应和预后有关联[4]。至今哪些BMSCs相关分子起到了关键的调控作用,其对AML细胞的生物学作用是如何发挥的,目前尚不十分清楚。因此深入研究BMSCs相关分子在AML发生、发展中的表达变化规律并阐明其机制,可望为AML患者的诊断和治疗提供新的途径。目的:筛查BMSCs相关分子在AML患者不同疾病阶段中的表达水平及其临床价值;在细胞水平研究BMSCs相关的重要分子对AML细胞的作用。方法:第一部分:通过检索Pubmed、CNKI等数据库,检索到与AML有联系的BMSCs相关分子38个(VCAM1、ICAM-1、CD44、MMP-2、Cx43、IL-6、IL-10、TNF-α、SDF-1、VEGF、HGF、HIF-1α、CCL2等)。收集我中心69例AML患者在初诊、完全缓解(CR)、复发、难治性AML这4个疾病阶段的骨髓样本共151份,非恶性血液病(并除外再生障碍性贫血)患者骨髓样本7例作为对照组,各取EDTA抗凝的骨髓标本2-4ml;分离、培养、收集BMSCs;用Trizol试剂提取BMSCs的RNA。用PCR芯片检测所有样本的38个分子的m RNA表达水平,筛选出与AML发生发展可能有高度特异性的BMSCs相关分子。统计分析筛选出的趋化因子2(chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)在AML患者不同疾病阶段中的表达差异性。第二部分:在体外细胞水平进行进一步验证CCL2、VEGF与AML的关系。对骨髓基质细胞HS-5转染CCL2和VEGF的对照空质粒和过表达质粒;构建转染后HS-5和白血病细胞MOLM13、HL60的共培养体系;检测CCL2、VEGF的不同表达水平对MOLM13和HL60的生物行为学影响;CCK8实验检测共培养体系中白血病细胞的活力、增殖能力;Transwell检测MOLM13、HL60的侵袭能力。结果:1.通过对PCR芯片检测结果的聚类分析,发现在所检测的38个BMSCs相关分子中,CCL2和VEGF在AML不同疾病阶段的骨髓中表达具有最大的差异性,变化具有一致性。初诊时CCL2和VEGF的表达均高于对照组(p<0.05);在CR时其表达水平比初诊时明显降低(p<0.05),与对照组比较均无统计学意义(P=1.000);两者在复发时的表达水平与CR时比较均明显增高(p<0.05);难治性AML患者中CCL2和VEGF的m RNA水平和CR时相比,均明显增高(p<0.05)。2.分别转染CCL2、VEGF的过表达质粒,电泳灰度比及Q-PCR结果均证实转染成功。成功构建体外转染后的HS-5和MOLM13、HL60的共培养体系。HS-5分别过表达CCL2、VEGF时,生长曲线显示共培养体系中MOLM13、HL60的细胞活力均明显增高(p<0.05);Q-PCR结果显示72h共培养体系中MOLM13、HL60细胞增殖为对照组的5.3倍和5.8倍(p=0.005,p=0.002)。当同时过表达HS-5细胞中CCL2和VEGF时,MOLM13、HL60的细胞活力比单独过表达两者时明显升高(p<0.05);MOLM13、HL60细胞增殖为对照组的7.3倍和6.1倍(p<0.001,p=0.008)。Transwell检测共培养体系中HS-5过表达CCL2或VEGF时,MOLM13、HL60的细胞数量增多,侵袭能力增强;HS-5同时过表达CCL2和VEGF时,两者的细胞数量比单独过表达时更多,侵袭能力也更强。结论:***分泌的CCL2、VEGF与AML疾病发展进程关系密切,其在AML的初诊(增高)、治疗后缓解(降低)、复发和难治(再次增高)不同阶段表达具有规律性,对评判疗效和复发难治有一定的参考价值;2.通过体外实验在细胞水平证实BMSCs通过分泌CCL2、VEG能够分别和共同促进AML细胞生长且可能有协同作用

关键词：急性髓系白血病骨髓基质细胞趋化因子2 血管内皮生长因子自体造血干细胞移植难治复发霍奇金淋巴瘤疗效

骨髓基质细胞相关分子在急性髓系白血症发生、发展中的表达及意义

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重庆医学 2015年第29期44卷 4056-4058页

作者：向茜茜张曦杨世杰全军血液病中心/第三军医大学新桥医院血液科重庆400037

造血微环境是由骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells,BMSCs）和细胞外基质（ECM）构成,其对造血干细胞定居、增殖、分化、发育和成熟起到重要的支持和调节作用。

关键词：白血病,髓细胞,急性黏附分子细胞外基质

以眼眶绿色瘤起病伴t(8;21)的儿童M4Eo 1例及文献复习

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第三军医大学学报 2008年第22期30卷 2150-2151页

作者：向茜茜曾东风李杰平包淑贞孔佩艳第三军医大学新桥医院血液科重庆400037

目的报告1例以眼眶绿色瘤起病的伴t(8;21)的儿童M4Eo,并综合国内外文献进行讨论,以提高对该病的认识。方法对此例患儿的临床表现、实验室检查、诊断和治疗进行分析,结合文献讨论该病的临床特征、遗传学特点及诊断。结果本例以眼眶绿色... 详细信息

目的报告1例以眼眶绿色瘤起病的伴t(8;21)的儿童M4Eo,并综合国内外文献进行讨论,以提高对该病的认识。方法对此例患儿的临床表现、实验室检查、诊断和治疗进行分析,结合文献讨论该病的临床特征、遗传学特点及诊断。结果本例以眼眶绿色瘤起病的儿童急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)经血象、骨髓象确诊为M4Eo,染色体核型分析为40-45,XY,t(8:21)(q22,q22),常规化疗及大剂量阿糖胞苷治疗疗效欠佳。结论眼眶绿色瘤是急性髓性白血病的一种特殊临床表现,除常见于AML-M2型外,也可见于M4Eo;AML-M4Eo的染色体核型除了常见的inv(16)外,也可以是t(8;21)。通过对该例患儿的临床特点及治疗经过的分析,提示以眼眶绿色瘤起病、伴t(8;21)及亚二倍体核型改变的儿童M4Eo可能是一种预后不良的临床亚型。

关键词：绿色瘤白血病

双次自体造血干细胞移植治疗T淋巴母细胞淋巴瘤21例的临床疗效观察

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第三军医大学学报 2016年第12期38卷 1350-1355页

作者：李佳丽刘耀文钦朱丽丹向茜茜高蕾高力张诚孔佩艳刘红陈幸华张曦第三军医大学新桥医院全军血液病中心重庆400037

目的探讨双次自体造血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplant,APSCT）治疗T淋巴母细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性。方法收集2008年2月至2013年11月在我院血液病中心接受双次APSCT的T淋巴母细胞淋巴瘤患者共21例... 详细信息

目的探讨双次自体造血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplant,APSCT）治疗T淋巴母细胞淋巴瘤的临床疗效和安全性。方法收集2008年2月至2013年11月在我院血液病中心接受双次APSCT的T淋巴母细胞淋巴瘤患者共21例,中位年龄29岁。按照Ann Arbor标准,Ⅲ期5例,Ⅳ期16例,第1次移植前处于完全缓解（complete remission,CR）16例,部分缓解（partial remission,PR）为5例。第1次移植采用以环己亚硝脲＋依托泊苷＋阿糖胞苷＋环磷酰胺联合方案进行预处理,以上患者在第1次移植后4~6个月进行第2次造血干细胞移植,预处理方案为伊达比星＋阿糖胞苷＋环磷酰胺。结果 1所有患者双次自体移植后造血功能均顺利重建。2中位随访24个月,复发3例,死亡4例（因复发死亡2例,疾病进展死亡1例,移植相关死亡1例）,无病存活12例,4例疾病稳定,1例研究截止时疾病复发进展。3年预期无进展生存为68.9%,总生存率为73.6%。3预后相关因素中,患者的年龄、第1次移植后疾病状态是否CR影响患者的总生存期（overall survival,OS）和无进展生存期（progression-free survival,PFS）,第1次移植前疾病状态是否CR影响患者的OS。结论双次APSCT治疗T淋巴母细胞淋巴瘤患者疗效确切,造血重建顺利,移植相关死亡率低,安全性好。

关键词：双次自体造血干细胞移植 T淋巴母细胞淋巴瘤预后

合并肝炎肝硬化的复发难治性霍奇金淋巴瘤1例诊治报道

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重庆医学 2023年第19期52卷 3033-3036页

作者：王静向茜茜陈静刘慧敏毛青陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院全军感染病研究所/重庆市感染病研究重点实验室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院血液科重庆400038

肝功能异常在临床各科室均较常见,相关诊治是非肝病专科医师面临的挑战。一方面,各科基础疾病的存在使肝功能异常的原因多而复杂,增加其分析难度;另一方面,肝功能异常对基础疾病的治疗存在无形阻碍,治疗方案的精准度要求更高。病毒、酒... 详细信息

肝功能异常在临床各科室均较常见,相关诊治是非肝病专科医师面临的挑战。一方面,各科基础疾病的存在使肝功能异常的原因多而复杂,增加其分析难度;另一方面,肝功能异常对基础疾病的治疗存在无形阻碍,治疗方案的精准度要求更高。病毒、酒精、药物、脂肪肝、自身免疫、遗传代谢等因素均是引起肝功能异常的常见原因[1]。

关键词：不明原因肝病肝炎肝硬化复发难治性淋巴瘤 PD-1单抗多学科会诊

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缺铁性贫血合并自身免疫性溶血性贫血1例的分析及发病机制探讨

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国际检验医学杂志 2011年第11期32卷 1260-1261页

作者：赵艳向茜茜李佳丽孔佩艳吴玲四川省泸州市合江县人民医院内二科 646200 第三军医大学新桥医院血液科/重庆市医学重点学科重庆400037

缺铁性贫血（IDA）是机体内储存铁缺乏导致血红蛋白合成量减少而形成的一种贫血.自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是体内免疫功能紊乱、产生红细胞自身抗体、导致自身红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血.上述两种疾病属不同性质的疾病,... 详细信息

缺铁性贫血（IDA）是机体内储存铁缺乏导致血红蛋白合成量减少而形成的一种贫血.自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是体内免疫功能紊乱、产生红细胞自身抗体、导致自身红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血.上述两种疾病属不同性质的疾病,合并存在非常罕见,易引起临床漏诊,现就有关情况报道如下.

关键词：自身免疫性溶血性贫血缺铁性贫血发病机制红细胞自身抗体免疫功能紊乱红细胞破坏蛋白合成机体内

原发性巨球蛋白血症颅内浸润一例报告附文献复习

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中华血液学杂志 2009年第10期30卷 672-674页

作者：李杰平尹晓林孔佩艳陈幸华曾东风向茜茜彭贤贵第三军医大学新桥医院血液科重庆400037

目的总结原发性巨球蛋白血症颅内浸润的诊疗体会。方法对1例原发性巨球蛋白血症颅内浸润（Bing-Neel综合征）患者的临床资料进行分析，并进行相关文献复习，为其诊断和治疗提供思路。结果患者1年前诊断为原发性巨球蛋白血症，治疗中患... 详细信息

目的总结原发性巨球蛋白血症颅内浸润的诊疗体会。方法对1例原发性巨球蛋白血症颅内浸润（Bing-Neel综合征）患者的临床资料进行分析，并进行相关文献复习，为其诊断和治疗提供思路。结果患者1年前诊断为原发性巨球蛋白血症，治疗中患者出现持续性头痛。颅脑MRI平扫＋增强：右侧额颞叶可见一团块状异常占位病变，他呈高信号，增强后病灶强化明显；手术切除肿瘤组织行病理检查示额叶小细胞恶性肿瘤浸润；免疫组化染色检查示淋巴-浆细胞瘤样细胞颅内侵犯。结论原发性巨球蛋白血症颅内浸润罕见，化疗疗效有限，理想的治疗应该是放疗联合化疗。

关键词： Waldenstroem巨球蛋白血症中枢神经系统肿瘤浸润 Bing-Neel综合征化疗

以双下肢神经肌肉症状为主要表现的嗜酸性粒细胞增多症4例

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第三军医大学学报 2009年第24期31卷 2499-2500页

作者：朱丽丹尹晓林孔佩艳曾东风李杰平熊竹娟向茜茜秦先念第三军医大学新桥医院血液科重庆400037

嗜酸性粒细胞增多症病因多种多样,但以神经肌肉症状为主要表现的嗜酸性粒细胞增多症临床少见,易引起误诊误治[1].现将我院近年来收治的以双下肢神经肌肉损害为主要表现的4例嗜酸性粒细胞增多症病例报告如下.

关键词：嗜酸粒细胞增多症下肢神经肌肉症状误诊

二次移植治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病5例临床观察

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第三军医大学学报 2019年第23期41卷 2301-2306页

作者：蔺诗佳赵伟陈婷姚浛向茜茜饶军张诚刘耀高蕾高力张曦孔佩艳陆军军医大学第三军医大学第二附属医院血液病医学中心全军血液科中心创伤烧伤与复合伤研究国家重点实验室

目的探讨第2次异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病患者的临床疗效。方法收集本院2012年1月至2019年6月在allo-HSCT后复发的急性髓系... 详细信息

目的探讨第2次异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病患者的临床疗效。方法收集本院2012年1月至2019年6月在allo-HSCT后复发的急性髓系白血病患者5例,经再诱导后(达到CR2-MRD阴性3例;CR2-MRD阳性1例,NR 1例)行清髓性预处理第2次异基因造血干细胞移植(allo-HSCT2),回顾性分析其治疗过程及转归,并分析allo-HSCT2前患者的缓解状态、供者选择、预处理方案等对移植相关并发症、复发死亡(recurrence and death,RM)、移植相关死亡率(transplant-related mortality,TRM)及移植疗效的影响。结果随访至2019年6月30日,5例患者均达到完全供者植入,3例患者17个月内无复发,2例患者allo-HSCT2后因复发死亡。1例发生Ⅰ度急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)及肺部重度慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease,cGVHD)的患者于allo-HSCT2后20个月因呼吸衰竭死亡,其余4例患者未观察到严重的移植相关并发症。allo-HSCT2前骨髓达到完全缓解且微小残留病(minimal residual disease,MRD)阴性的患者预后较好;行二次allo-HSCT与行一次allo-HSCT相比,未增加患者的TRM;对接受第2次异基因造血干细胞移植的患者而言,单倍体移植的移植物抗白血病(graft versus leukemia,GVL)效应与全相合移植相比没有明显的优势。结论第2次异基因造血干细胞移植是治疗异基因造血干细胞移植后复发的急性髓系白血病患者的有效手段。

关键词：急性髓系白血病复发二次移植异基因造血干细胞移植