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遗传病注释数据库中基因与变异名称的校验及更正

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复旦学报（医学版） 2022年第4期49卷 514-521页

作者：王潇王雅琼董欣然吴冰冰王慧君卢宇蓝周文浩国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院儿科研究院分子医学中心上海201102

目的评估常用疾病注释数据库中基因名及变异表示的匹配程度和更新情况,对遗传疾病数据库(OMIM)中的基因名和疾病变异注释数据库(HGMD,ClinVar)中的变异所属转录本按照GENCODE v34参考标准进行校验并对不匹配当前版本的名称进行更正。方... 详细信息

目的评估常用疾病注释数据库中基因名及变异表示的匹配程度和更新情况,对遗传疾病数据库(OMIM)中的基因名和疾病变异注释数据库(HGMD,ClinVar)中的变异所属转录本按照GENCODE v34参考标准进行校验并对不匹配当前版本的名称进行更正。方法对于OMIM基因,我们以其提供的查询号为媒介,检查OMIM基因名是否与人类基因命名委员会(HGNC)和GENCODE的标准基因名匹配;对于HGMD及ClinVar中的变异所属的转录本,我们评估其在转录本查询号(RefSeq,ENSEMBL)中是否真实存在,以及其版本号是否滞后。结果校验结果显示,OMIM中86.7%的基因名符合参考标准,ClinVar中有83.47%的变异通过校验,而HGMD中仅有18.78%的变异,其转录本与参考版本匹配,另有78.33%的变异所属转录本存在版本滞后的情况。我们对缺失部分信息的基因和变异进行缺失类型的标注;对校验后有出入的变异提供更新后的标准基因名称,转录本查询号和突变表示方式。结论常用的遗传病注释数据库中基因和变异的表示存在一定程度的缺失、滞后及弃用情况。通过对基因名及变异所属转录本的校验及更正,可以有效提高遗传变异数据分析、解读、验证和交流的效率,辅助遗传病诊断和相关科研工作的顺利进行。

关键词：高通量测序注释数据库核准基因名变异命名

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基于单中心儿童样本库人群全外显子组数据的致病突变携带者分析

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中国循证儿科杂志 2016年第3期11卷 204-209页

作者：林伊凤王慧君吴冰冰杨琳董辰卢宇蓝周文浩复旦大学附属儿科医院儿科研究所上海201102 复旦大学附属儿科医院分子诊断中心上海201102 复旦大学附属儿科医院新生儿科上海201102

目的通过对比公共数据库和复旦大学附属儿科医院分子诊断中心(复旦儿科)样本库全外显子组测序(WES)数据中已知儿童致病突变频率差异,推测中国人群隐性遗传致病基因携带者频率分布。方法整理公共数据库(OMIM、Clin Var、HGMD)中常染色体... 详细信息

目的通过对比公共数据库和复旦大学附属儿科医院分子诊断中心(复旦儿科)样本库全外显子组测序(WES)数据中已知儿童致病突变频率差异,推测中国人群隐性遗传致病基因携带者频率分布。方法整理公共数据库(OMIM、Clin Var、HGMD)中常染色体隐性遗传病的致病基因和突变位点,计算复旦儿科样本库中的WES数据,基于公共数据库的致病基因的携带者频率。结果从公共数据库分析中共得到1 368个常染色体隐性致病基因上的60 209个位点。在复旦儿科1 147例临床WES样本中,共筛出408个基因上的1 016个突变位点。比较复旦儿科、人类外显子组整合数据库(ExAC)东亚(4 312例)和欧洲人群(33 301例)突变位点的出现频率,3个人群中均发现了人群特有的突变位点,相比ExAC欧洲人群,复旦儿科人群中的突变位点出现频率与ExAC东亚人群更为相近。在携带者频率>1%的基因中,复旦儿科和ExAC东亚人群相同的基因分别为70/81个(86.4%)和70/102个(68.6%);复旦儿科和ExAC欧洲人群相同的基因分别为37/81个(45.7%)和37/136个(27.2%)。结论通过与ExAC东亚和欧洲人群数据进行对比,中国人群中隐性致病基因及致病突变位点的携带者频率与ExAC东亚人群较为相似,与欧洲人群差异较大,建立针对中国人群特异性的常见遗传携带者突变位点筛查项目十分必要。

关键词：全外显子组测序遗传病携带者突变筛查

基于快速和常规全外显子组分析技术对遗传性疾病的诊断程序比较

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中国循证儿科杂志 2016年第2期11卷 131-136页

作者：杨琳董辰魏泽峻卢宇蓝吴冰冰王慧君周文浩复旦大学附属儿科医院分子诊断中心上海201102 明码(上海)生物科技有限公司上海200131

目的探索可被临床医生直接应用的全外显子测序(WES)数据分析平台及方法。方法选择复旦大学附属儿科医院(我院)临床诊断不明疾病的核心家系3例(例1～3)和仅先证者2例(例4和5)行WES分析,采用Wu Xi NextCODE临床测序数据分析系统(简称NextC... 详细信息

目的探索可被临床医生直接应用的全外显子测序(WES)数据分析平台及方法。方法选择复旦大学附属儿科医院(我院)临床诊断不明疾病的核心家系3例(例1～3)和仅先证者2例(例4和5)行WES分析,采用Wu Xi NextCODE临床测序数据分析系统(简称NextCODE平台)进行快速数据分析,并与我院分子诊断中心已建立的高通量数据分析流程(简称常规数据分析流程)进行参与人员及耗时的比较。结果例1～3基于表型相关候选基因联合遗传模式的分析方法,分别检测到FGFR2基因杂合突变、GBE1基因复合杂合突变及TBX1基因杂合突变;例4和5通过表型相关候选基因分析,分别检测到IL10RA基因纯合突变和复合杂合突变。NextCODE平台自动完成3/7个步骤,从输入表型至生成报告,WES数据分析用时30 min以内。常规数据分析流程自动完成1/7个步骤,6个人工完成步骤需要多个专业人员进行数据的筛选及解读,从输入表型至生成报告,熟练的专业人员用时2～8 h。结论 5例临床诊断不明病例通过WES明确了诊断;NextCODE是直接为临床医生所用、简单快速的WES数据分析平台,有助于协助临床医生直接利用高通量测序数据,准确锁定致病突变,提高诊断效率。

关键词：全外显子测序诊断不明病例 Wu Xi Next CODE数据分析系统

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症基因致病变异谱及表型谱的单中心分析

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中华儿科杂志 2018年第5期56卷 364-368页

作者：陈乡杨琳王慧君吴冰冰卢宇蓝董欣然周文浩复旦大学附属儿科医院新生儿科卫生部新生儿疾病重点实验室上海201102 复旦大学附属儿科医院内分泌科上海201102 上海市出生缺陷重点实验室

目的分析葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因的热点致病变异和新生儿中携带G6PD基因致病变异人群的表型谱.方法整理人类基因突变数据库中G6PD基因已知致病变异,分析2016年1月至2017年6月复旦大学附属儿科医院（以下简称复旦儿科）分子... 详细信息

目的分析葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）基因的热点致病变异和新生儿中携带G6PD基因致病变异人群的表型谱.方法整理人类基因突变数据库中G6PD基因已知致病变异,分析2016年1月至2017年6月复旦大学附属儿科医院（以下简称复旦儿科）分子诊断中心测序数据库中的7 966例（2 357例为新生儿,5 609为非新生儿）临床怀疑遗传性疾病患儿的全外显子检测和临床外显子检测数据,获得携带G6PD基因已知致病变异的阳性样本集,分析G6PD基因热点致病变异.并分析G6PD基因致病变异阳性样本集中新生儿患儿的葡萄糖-6-磷酸酶活性特点和临床表型谱.结果（1）在复旦儿科7 966例二代测序数据中,共检出86例（1.1％）携带G6PD基因已知致病变异,为阳性样本集.阳性样本集中有新生儿患儿共51例（男33例,女18例）,其43例有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶酶活性检测数据（男26例,女17例）.（2）86例中,检出最多的前四位致病变异为Arg463His、Arg459Leu、Leu342Phe、Val291Met,共72例（84％）.（3）携带相同致病变异的男性新生儿患儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性水平各异：携带Arg463His的13例患儿中有9例酶活性为Ⅲ类,1例酶活性为Ⅳ类,3例酶活性数据缺失;携带Arg459Leu的10例患儿中有4例酶活性为Ⅱ类,4例酶活性为Ⅲ类,2例酶活性数据缺失;携带His32Arg变异的2例患儿中1例酶活性为Ⅱ类,另1例为Ⅲ类.携带相同致病位点且酶活性一致的男性新生儿患儿临床表现差异明显：有9例携带Arg463His且酶活性为Ⅲ类,其中6例诊断高胆红素血症,2例达到换血标准,2例有溶血表现;有4例携带Arg459Leu且酶活性为Ⅱ类,其中3例诊断高胆红素血症;有4例携带Arg459Leu且酶活性为Ⅲ类,其中2例诊断高胆红素血症,1例达到换血标准;有3例携带Val291Met且酶活性为Ⅲ类,其中1例诊断高胆红素血症.结论 Arg463His、Arg459Leu、Leu342Phe、Val291Met为G6PD基因的热点变异.携带相同G6PD致病变异同性别患儿的表型谱有较大差异,携带相同致病位点且酶活性一致的同性别患儿临床表现亦差异.

关键词：葡糖磷酸脱氢酶缺乏婴儿,新生突变

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一球悬铃木不同无性系耐盐性差异初步研究

四川林业科技 2010年第2期31卷 52-56页

作者：蔡晓明卢宇蓝施季森川北医学院基础医学院四川南充637007 复旦大学生命科学院上海200433 南京林业大学江苏南京210037

为测定初选一球悬铃木优良无性系的耐盐性,用2 a生扦插苗进行耐盐性试验,结果表明:一球悬铃木各无性系在盐胁迫下叶片的抗氧化酶活性明显增加,SOD酶活性平均增加2.75倍,POD酶活性平均增加2.45倍,CAT酶活性平均增加2.5倍,不同无性系3个... 详细信息

为测定初选一球悬铃木优良无性系的耐盐性,用2 a生扦插苗进行耐盐性试验,结果表明:一球悬铃木各无性系在盐胁迫下叶片的抗氧化酶活性明显增加,SOD酶活性平均增加2.75倍,POD酶活性平均增加2.45倍,CAT酶活性平均增加2.5倍,不同无性系3个耐盐性指标间均达到极显著差异水平(P<0.01);各无性系在盐胁迫下叶片中的甜菜碱、糖醇含量明显增加,分别达9.52倍和1.92倍,不同无性系间上述两个耐盐指标达到极显著差异水平(P<0.01)。

关键词：一球悬铃木无性系耐盐性抗氧化酶

智力发育迟缓新候选基因POSTN对脑损伤神经元体外保护作用研究

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中国循证儿科杂志 2016年第3期11卷 223-227页

作者：林伊凤杨琳马思敏卢宇蓝王慧君陈龙霞周文浩复旦大学附属儿科医院儿科研究所上海201102 复旦大学附属儿科医院分子诊断中心上海201102 复旦大学附属儿科医院新生儿科上海201102

目的通过对1例智力发育迟缓患儿全外显子组测序(WES),旨在为该患儿寻找潜在的致病原因。方法纳入1例在复旦大学附属儿科医院(我院)住院期间诊断不明患儿,采用Sure Selct Human All Exon捕获试剂盒和Illumina Hi Seq2000测序平台,行WES检... 详细信息

目的通过对1例智力发育迟缓患儿全外显子组测序(WES),旨在为该患儿寻找潜在的致病原因。方法纳入1例在复旦大学附属儿科医院(我院)住院期间诊断不明患儿,采用Sure Selct Human All Exon捕获试剂盒和Illumina Hi Seq2000测序平台,行WES检测;数据分析采用我院分子诊断中心建立的高通量测序数据分析流程;结果采用Sanger直接测序法进行验证。建立体外大鼠神经元原代培养和糖氧剥夺(OGD)模型,分为空白对照组(Sham+PBS亚组、Sham+POSTN亚组)、OGD组(OGD+PBS亚组和OGD+POSTN亚组),采用免疫荧光、LDH毒性检测、Brd U和TUNEL方法检测POSTN对2组及其亚组神经元生长增殖和凋亡的影响。结果患儿WES共检测到532 151个变异,筛选后检测到POSTN基因(NM_006475)外显子23:c.A2475T:p.G825G和外显子19:c.G2251A:p.E751K。Sanger测序显示p.G825G来自母亲,p.E751K来自父亲,符合复合杂合遗传模式。培养的大鼠原代神经元(MAP-2或Neu N阳性细胞)中有内源性POSTN的表达。LDH活性Sham+POSTN亚组与Sham+PBS亚组差异无统计学意义,OGD+POSTN亚组与OGD+PBS亚组差异有统计学意义。OGD+PBS亚组致神经元细胞缺氧2、6、12 d后比Sham+PBS亚组Brd U阳性的神经元数量增高,TUNEL阳性神经元凋亡也增高;OGD+POSTN亚组各时间点神经元增殖较OGD+PBS亚组均明显增高,但凋亡减少。结论 POSTN可以减少脑损伤后LDH对于神经元的细胞毒性,促进损伤后神经元的增殖,抑制凋亡。

关键词： POSTN基因突变全外显子序列检测神经元

应用极速全基因组测序确诊Costello综合征1例

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中华儿科杂志 2022年第2期60卷 139-141页

作者：张萍张蓉张澜卢宇蓝李刚倪琦钱莉玲王慧君周文浩吴冰冰国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院儿科研究所上海201102 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院新生儿科上海201102

患儿男,5小时龄,因“胎龄35+2周早产、全身水肿5 h”于2021年6月入复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房。患儿出生后表现为全身水肿、窒息,体重和头围均大于P97,存在低血糖、呼吸衰竭、心功能不全、持续性肺动脉高压和隐睾等。住院... 详细信息

患儿男,5小时龄,因“胎龄35+2周早产、全身水肿5 h”于2021年6月入复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房。患儿出生后表现为全身水肿、窒息,体重和头围均大于P97,存在低血糖、呼吸衰竭、心功能不全、持续性肺动脉高压和隐睾等。住院期间患儿临床症状呈进行性加重,入院第4天应用极速家系全基因组测序流程,用时23.5 h检测到HRAS基因1个新发杂合致病变异:c.35G>A,***12Asp,确诊Costello综合征,及时调整了治疗决策。

关键词：全身水肿心功能不全新生儿重症监护病房进行性加重持续性肺动脉高压全基因组测序住院期间治疗决策

复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程(第二版)对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析

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中国循证儿科杂志 2018年第2期13卷 118-123页

作者：杨琳董欣然彭小敏陈乡吴冰冰王慧君卢宇蓝周文浩复旦大学附属儿科医院临床遗传中心上海201102 复旦大学附属儿科医院分子诊断中心上海201102 复旦大学附属儿科医院新生儿科上海201102

目的本研究旨在比较和分析复旦大学附属儿科医院(我院)分子诊断中心(本中心)2015年建立的高通量测序数据分析和临床诊断流程(复旦流程1.0)及其升级后的流程(复旦流程2.0)的临床应用效果。方法以复旦流程1.0和2.0对本中心新生儿重症监护... 详细信息

目的本研究旨在比较和分析复旦大学附属儿科医院(我院)分子诊断中心(本中心)2015年建立的高通量测序数据分析和临床诊断流程(复旦流程1.0)及其升级后的流程(复旦流程2.0)的临床应用效果。方法以复旦流程1.0和2.0对本中心新生儿重症监护病房送检行二代测序分子诊断的连续样本,进行初步数据分析结果、流程用时和准确性的比较和分析,并以典型病例具体说明复旦流程2.0的主要特点。结果 2017年11月7~14日取得家属的知情同意的、行临床外显子检测的112例进入本文分析,初步数据分析结果的比较,进入人工数据审核的变异数量,复旦流程1.0平均210个,复旦流程2.0平均25个;完成112例从样本送达测序完成到初步报告形成时间,复旦流程1.0为78.8 h,复旦流程2.0为19.8 h;与人工审核后阳性结果判读符合率为63.6%(7/11),阴性结果判读符合率为84.2%(85/101)。结论复旦流程2.0可以更加快速、准确和自动地进行大样本量的数据分析,可以用于临床大样本量的高通量数据分析及解读。

关键词：高通量数据分析及解读全外显子组序列分析临床外显子组序列分析表型基因型关联性

ALDOB基因复合杂合变异致遗传性果糖不耐受饮食控制30年1例报告并文献复习

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中国循证儿科杂志 2018年第4期13卷 269-274页

作者：秦谦陈乡卢宇蓝吴冰冰王慧君董欣然杨琳周文浩复旦大学附属儿科医院分子医学中心上海201102 复旦大学附属儿科医院新生儿科上海201102 复旦大学附属儿科医院临床遗传中心上海201102

目的总结1例ALDOB基因复合杂合变异致遗传性果糖不耐受(HFI)患者饮食控制30年的远期随访结局和饮食控制经验。方法回顾性总结1例ALDOB基因复合杂合变异致HFI初诊时的临床资料、30年饮食控制经历、基因检查结果和远期随访结局,系统筛选... 详细信息

目的总结1例ALDOB基因复合杂合变异致遗传性果糖不耐受(HFI)患者饮食控制30年的远期随访结局和饮食控制经验。方法回顾性总结1例ALDOB基因复合杂合变异致HFI初诊时的临床资料、30年饮食控制经历、基因检查结果和远期随访结局,系统筛选和记录能引起患者症状的食谱。复习文献,总结HGMD数据库收录为ALDOB致病变异、同时有详细临床信息的HFI患者的临床资料,分析饮食控制与未控制的随访结局。结果女,4岁,因"不明原因低热,呕吐后症状缓解"就诊。生后20 d开始添加奶粉,喂养后立即呕吐,改为米粥喂养,呕吐症状缓解。儿童期食西瓜、蛋糕等后出现呕吐症状,开始停止摄入含糖类食物。7岁时曾以"吃甜食后低热、饥饿感、呕吐后可缓解"就诊,曾诊断"生长发育不良,遗传代谢性疾病待查",家属开始系统筛选和记录能引起患儿呕吐症状的水果、蔬菜等食物。目前随访至30岁,身高174.6 cm,体重57.6 kg,智力发育正常,心、肺、甲状腺、肝、肾功能未见异常。WGS检测及家系Sanger验证,发现ALDOB基因复合杂合变异[NM_000035,exon4:c.360_363delCAAA(p.N120Kfs*32); exon9:c.1013C>T (p.A338V)],A338V来自父亲,N120Kfs*32来自母亲。HGMD数据库收录为ALDOB基因致病变异、同时有临床信息的HFI患者33例,未控制饮食患者预后不良比例[75%(6/8)]高于饮食控制患者[50%(9/18)]。控制饮食但仍出现预后不良的患者中,移码变异占55. 6%,高于控制饮食后未出现预后不良的患者(27.8%)。结论饮食控制对HFI的改善预后具有重要意义,但携带移码变异的患者在控制饮食的情况下仍可能有不良预后,需要更为严格的饮食控制并密切随访。

关键词：果糖不耐受全基因组序列分析表型基因型关联性