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HPS敲除小鼠表型研究

HPS敲除小鼠表型研究

作者：卜雯婧安徽医科大学

学位级别：硕士

Hepassocin(HPS),又称肝细胞衍生纤维蛋白原相关蛋白1(Hepatocyte-derived Fibrinogen-Related Protein 1,HFREP-1)或类纤维蛋白原1(Fibrinogen-Like 1,FGL1),它特异表达于肝脏,是一种肝特异性生长因子。实验室前期研究结果表明:HNF-1α(Hepatocyte nuclear factor 1α)调控HPS特异性表达于肝脏;HPS在肝再生过程中表达上调;通过活化MAPK、ERK信号通路,刺激正常肝细胞增殖;外源HPS可有效抵抗四氯化碳(CCl)等诱导的肝损伤;在斑马鱼中敲低HPS抑制肝细胞增殖,导致肝脏生长延迟。本研究课题利用CRISPR/Cas9技术建立了HPS基因敲除小鼠模型,并对HPS基因敲除小鼠的表型进行了系统研究。HPS基因敲除小鼠能够正常繁殖,在整体上未见明显异常。检测小鼠的体重、肝脏指数、血生化、基础代谢、肝组织结构等发现:HPS基因敲除小鼠的体重相比野生型小鼠明显偏重,其肝脏重量偏小,白色脂肪组织细胞和褐色脂肪组织细胞明显变大,其他主要脏器没有发现明显变化。血生化分析结果表明,HPS基因敲除小鼠血清ALT、AST水平略有升高,提示HPS基因敲除可能造成小鼠肝脏损伤。我们利用RNA-Seq检测HPS敲除小鼠肝脏中基因表达谱的变化。与HPS小鼠相比,HPS敲除小鼠肝脏中上调表达202个基因,下调表达70个基因。对差异表达基因的GO进行分析显示,上调基因主要富集在内质网应激以及未折叠蛋白反应通路,下调基因主要富集在物质代谢、肝脏发育、转录调节通路。提示内质网应激可能是HPS敲除小鼠肝脏轻微损伤的原因。为了检测HPS基因敲除后肝脏再生能力的变化,我们采用70%肝切除小鼠模型,观察了肝切除后小鼠BrdU掺入率及PCNA和P-HDAC3的蛋白表达,发现HPS基因敲除小鼠的肝脏再生能力弱于同窝对照小鼠。进一步,我们采用免疫组化技术检测了增殖细胞核抗原(PCNA)和细胞增殖标记蛋白(Ki67)的表达,结果与BrdU掺入的结果基本一致,表明HPS基因敲除会延缓小鼠70%肝切除后的肝再生能力。为确认HPS在抗肝损伤中的作用,我们研究了HPS基因敲除小鼠对CCl致损伤的反应性,对小鼠腹腔注射1%CCl(溶于大豆油中),注射后24小时取样,H&E染色结果显示,相对于野生型小鼠,HPS基因敲除小鼠出现大面积的肝细胞坏死,这个结果显示HPS基因敲除会加重小鼠肝细胞的损伤,验证了HPS在抗肝损伤中的重要作用。体外实验发现HPS敲除小鼠的原代肝实质细胞在CCl刺激后释放ALT及LDH水平显著高于野生小鼠肝细胞,支持HPS在抗肝损伤中发挥重要作用的结论。综上所述,本研究系统分析了HPS基因敲除小鼠表型,发现HPS基因敲除会造成小鼠肝脏生长缓慢,肝再生能力减弱,并加重CCl诱导的肝损伤,提示HPS在肝细胞增殖、抗损伤中发挥重要作用,为重组HPS用于严重肝病治疗提供了实验依据。

关键词： Hepassocin 肝再生肝损伤

原发部位不明的转移性神经内分泌瘤伴直肠腺癌1例

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临床与病理杂志 2022年第11期42卷 2857-2862页

作者：朱庆高宠卜雯婧张红凯首都医科大学附属北京中医医院病理科北京100010 首都医科大学附属北京中医医院血液科北京100010

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)伴结直肠腺癌十分罕见,对患者的临床病理诊断及治疗都构成了一定挑战。本文报道了1例58岁男性因便血就诊,临床及辅助检查提示直肠癌伴肝转移,经新辅助化疗后行直肠肿瘤切除,术后病理诊断为... 详细信息

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)伴结直肠腺癌十分罕见,对患者的临床病理诊断及治疗都构成了一定挑战。本文报道了1例58岁男性因便血就诊,临床及辅助检查提示直肠癌伴肝转移,经新辅助化疗后行直肠肿瘤切除,术后病理诊断为直肠中分化腺癌伴原发部位不明的转移性神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)G1,伴腺癌及NET淋巴结转移。通过相关临床病理分析认为此类病例容易漏诊,需要对相关脏器进行更彻底的评估,其治疗及预后通常由更具侵袭性的肿瘤决定。

关键词：神经内分泌肿瘤腺癌结直肠转移临床病理

参附注射液对阿霉素所致心肌毒性的保护作用研究

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北京中医药 2022年第3期41卷 270-274页

作者：高宇辉卜雯婧信钰赵红梅张红凯首都医科大学附属北京中医医院北京100010 中国医学科学院基础医学研究所北京100005

目的研究参附注射液对化疗药阿霉素引起的心肌毒性的保护作用。方法大鼠心肌细胞H9c2体外培养,给予不同的药物处理,分为阿霉素、参附、参附+阿霉素,以及生理盐水的对照组,通过检测细胞凋亡、线粒体氧化损伤、活性氧(ROS)水平以及凋亡关... 详细信息

目的研究参附注射液对化疗药阿霉素引起的心肌毒性的保护作用。方法大鼠心肌细胞H9c2体外培养,给予不同的药物处理,分为阿霉素、参附、参附+阿霉素,以及生理盐水的对照组,通过检测细胞凋亡、线粒体氧化损伤、活性氧(ROS)水平以及凋亡关键蛋白的变化,研究参附注射液对心肌细胞保护的分子机制。结果参附注射液可以抑制阿霉素引起的心肌细胞凋亡、减少ROS的产生、改善线粒体氧化损伤,从而起到保护作用。结论参附注射液对阿霉素引起的心脏损伤有一定的保护作用。

关键词：参附注射液阿霉素心肌毒性氧化应激

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T细胞缺陷裸小鼠部分肝切除肝再生异常

军事医学 2017年第6期41卷 424-429页

作者：雷达鑫卜雯婧刘贤孟晓竹陈慧詹轶群杨晓明于淼军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 安徽医科大学合肥230032 河北农业大学河北保定071001

目的利用小鼠70%肝切除模型探讨T细胞在肝再生过程中的调控作用。方法对T细胞缺陷裸小鼠以及对照小鼠行70%肝切除术,检测小鼠肝质量体质量比、BrdU渗入水平、增殖细胞核抗原(PCNA)和M期标志蛋白p-HDAC3的表达量、血清转氨酶水平。结果... 详细信息

目的利用小鼠70%肝切除模型探讨T细胞在肝再生过程中的调控作用。方法对T细胞缺陷裸小鼠以及对照小鼠行70%肝切除术,检测小鼠肝质量体质量比、BrdU渗入水平、增殖细胞核抗原(PCNA)和M期标志蛋白p-HDAC3的表达量、血清转氨酶水平。结果裸鼠肝质量体质量比的恢复明显晚于对照小鼠,BrdU渗入水平以及PCNA和p-HDAC3表达量的高峰出现时间点晚于对照小鼠,但肝损伤程度低于对照小鼠。结论 T细胞参与肝再生的调控,T细胞缺陷会延缓肝再生进程。

关键词： T淋巴细胞肝切除术肝再生基因表达增殖细胞核抗原裸小鼠肝损伤

miR-34a-5p抑制K562细胞红系分化

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基础医学与临床 2015年第2期35卷 167-173页

作者：赵华路卜雯婧李玉霞翟頔温馨余佳中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的探索miR-34a-5p对K562细胞红系分化的影响。方法分别用miR-34a-5p模拟物和反义抑制寡核苷酸转染K562细胞,用real-time PCR法检测过表达或干扰效率,并进一步用流式细胞术和联苯胺染色法检测K562细胞向红系的分化情况;通过Western blo... 详细信息

目的探索miR-34a-5p对K562细胞红系分化的影响。方法分别用miR-34a-5p模拟物和反义抑制寡核苷酸转染K562细胞,用real-time PCR法检测过表达或干扰效率,并进一步用流式细胞术和联苯胺染色法检测K562细胞向红系的分化情况;通过Western blot方法检测miR-34a-5p的靶基因。结果 miR-34a-5p在K562细胞红系分化过程中呈现表达下降趋势;在K562细胞中过表达miR-34a-5p可抑制hemin诱导的红系分化(P<0.05);反之,干扰K562内源的miR-34a-5p表达会对K562红系分化产生促进作用(P<0.01);另一方面,miR-34a-5p通过靶向抑制c-MYB的表达抑制细胞向红系分化。结论 miR-34a-5p通过抑制c-MYB在K562细胞早期红系分化过程中发挥促进作用。

关键词： miR-34a-5p K562 c-MYB 红系分化

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肝活素敲除小鼠肝再生异常

军事医学 2018年第3期42卷 161-168页

作者：卜雯婧陈慧刘贤王宪孟晓竹陈思聪杜涵杨晓明于淼安徽医科大学研究生院合肥230032 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所蛋白质组学国家重点实验室国家蛋白质科学中心(北京)北京100850 北京正旦国际科技有限责任公司蛋白质药物国家工程研究中心北京102206 空军军医大学西安710032

目的探讨肝活素(hepassocin,HPS)基因敲除对小鼠肝再生能力的影响。方法利用CRISPR/Cas9技术建立HPS基因敲除小鼠模型,分析小鼠体质量、肝质量及肝病理结构等。建立小鼠70%肝切除模型,收集肝切除后各个时间点肝组织,通过蛋白质免疫印迹(... 详细信息

目的探讨肝活素(hepassocin,HPS)基因敲除对小鼠肝再生能力的影响。方法利用CRISPR/Cas9技术建立HPS基因敲除小鼠模型,分析小鼠体质量、肝质量及肝病理结构等。建立小鼠70%肝切除模型,收集肝切除后各个时间点肝组织,通过蛋白质免疫印迹(Western blotting,WB)检测p-HDAC3和PCNA的蛋白表达,利用免疫组化检测5-溴脱氧尿苷(Brd U)掺入率,及增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki67的表达。采用1%CCl_4肝损伤模型,损伤后24 h,收集外周血及肝组织,检测ALT、AST和肝组织HE染色,利用不同浓度的CCl_4刺激小鼠肝实质细胞,检测ALT和LDH水平。结果 HPS^(-/-)小鼠与HPS^(+/+)小鼠相比体质量明显增加;HPS基因敲除会延缓70%肝切除手术后小鼠的肝再生并加重CCl_4诱导的急性肝损伤。结论 HPS基因敲除造成小鼠肝再生能力减弱,并加重CCl_4诱导的肝损伤,提示HPS在肝细胞增殖、抗损伤中发挥重要作用。

关键词：小鼠,基因敲除肝再生肝切除术肝损伤印迹法,蛋白质肝细胞核因子类

扩张型心肌病心肌纤维化与β-链蛋白表达相关性的初步分析

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心肺血管病杂志 2020年第4期39卷 445-449页

作者：朱庆赵艳丽韩丽媛连国亮卜雯婧陈东首都医科大学附属北京中医医院病理科 100010 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所病理科

目的:探讨β-catenin在扩张型心肌病心肌中的表达及其与纤维化的相关性。方法:选取心脏移植术后扩张型心肌病标本15例及法医尸检库正常心肌标本15例做对照;用苏木素-伊红染色观察心肌形态;用Masson染色观察心肌纤维化情况;用免疫组织化... 详细信息

目的:探讨β-catenin在扩张型心肌病心肌中的表达及其与纤维化的相关性。方法:选取心脏移植术后扩张型心肌病标本15例及法医尸检库正常心肌标本15例做对照;用苏木素-伊红染色观察心肌形态;用Masson染色观察心肌纤维化情况;用免疫组织化学染色显示β-catenin蛋白表达情况;分析β-catenin与扩张型心肌病心肌纤维化之间的相关性。结果:catenin蛋白表达于正常心肌闰盘、血管内皮细胞及活动期的成纤维细胞中,DCM心肌内蛋白可在闰盘处聚集并沿肌丝分布于心肌细胞核两侧的细胞质内。DCM组纤维化区及非纤维化区较对照组β-catenin蛋白表达升高(P均0.05)。结论:catenin在扩张型心肌病心肌中表达增高,并与心肌纤维化程度呈正相关关系。

关键词： β-catenin 扩张型心肌病纤维化病理

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24式太极拳课程中蕴含思政育人的优势探讨

当代体育科技 2024年第5期14卷 133-135页

作者：卜婧山西青年职业学院山西太原030000

传统文化背景下,作为武术文化智慧结晶的24式太极拳得到广泛推广及应用,在越来越多人关注和重视24式太极拳的过程中,太极拳的思政育人优势逐渐展现出来,为相关教师达成既定育人目标提供了重要支持,在思政育人板块开辟出一条新出路。该... 详细信息

传统文化背景下,作为武术文化智慧结晶的24式太极拳得到广泛推广及应用,在越来越多人关注和重视24式太极拳的过程中,太极拳的思政育人优势逐渐展现出来,为相关教师达成既定育人目标提供了重要支持,在思政育人板块开辟出一条新出路。该文着重探究了24式太极拳课程中蕴含的思政育人优势,补充了注意事项,以期为我国教育事业持续向好发展提供理论支持。

关键词： 24式太极拳思政育人优势

合并脑损伤高危因素小于胎龄儿的生后早期运动发育特点

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中华围产医学杂志 2024年第2期27卷 126-132页

作者：简茹张慧平卜婧愉袁飒陈艳妮西安交通大学医学部西安710061 西安交通大学附属儿童医院(西安市儿童医院)新生儿重症医学科西安710002 空军军医大学唐都医院儿科西安710038 三二〇一医院儿童保健科汉中723000

目的探讨合并脑损伤高危因素的小于胎龄儿的早期运动发育特点。方法回顾性纳入2022年2~10月在西安市儿童医院新生儿随访门诊随访,合并脑损伤高危因素且在校正年龄(corrected age,CA)2~5周或CA14~17周随访并完成一次婴儿运动能力测试(Tes... 详细信息

目的探讨合并脑损伤高危因素的小于胎龄儿的早期运动发育特点。方法回顾性纳入2022年2~10月在西安市儿童医院新生儿随访门诊随访,合并脑损伤高危因素且在校正年龄(corrected age,CA)2~5周或CA14~17周随访并完成一次婴儿运动能力测试(Test of Infant Motor Performanc,TIMP)的小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)和适于胎龄儿(appropriate for gestational age,AGA)共81例。CA2~5周随访到SGA 17例(SGA组),AGA 24例(AGA组);CA14~17周随访到SGA 20例(SGA组),AGA 20例(AGA组)。采用两独立样本t检验、秩和检验及χ^(2)检验比较组间的人口学特征、脑损伤高危因素及TIMP各项评分的差异。结果CA2~5周和CA14~17周,SGA组的出生体重均低于AGA组[(1817.1±440.3)与(2630.0±560.9)g,t=-4.98;(1752.0±434.4)与(2226.3±699.8)g,t=-2.58;P值均0.05)。(1)CA2~5周:SGA组TIMP原始总分[(71.6±13.7)与(80.5±11.5)分,t=-2.26,P=0.029]、引出项评分[61.0分(41.0~85.0分)与69.1分(49.0~96.0分),Z=-2.15,P=0.037]和坐位[8.8分(3.0~19.0分)与11.2分(5.0~22.0分),Z=-2.07,P=0.038]、俯卧位评分[(9.8±3.1)与(12.3±3.1)分,t=-2.19,P=0.034]均低于AGA组。(2)CA14~17周:SGA组患儿的TIMP站立位评分低于AGA组[6.5分(4.0~11.0分)与7.7分(2.0~11.0分),Z=-2.05,P=0.040],但原始总分及坐位、仰卧位、俯卧位、翻身、侧方位各体位评分组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。结论5月龄前,SGA的早期运动能力较AGA低,在CA2~5周主要表现为头控能力相对落后,在CA14~17周时头控能力落后延续至站立位。

关键词：脑损伤婴儿,小于胎龄胎儿生长迟缓神经发育障碍运动技能