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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森病治疗的研究

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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森...

作者：刘星佑重庆理工大学

学位级别：硕士

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用... 详细信息

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用以及其他并发症。这种现状使得帕金森病的治疗依然面临巨大挑战。因此,迫切需要开发出更为安全有效的治疗方法,以提高患者的生活质量并减轻他们的痛苦。为了解决这一问题,本研究构建了一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒递送系统,旨在共递送小干扰RNA(siSNCA)和雷公藤甲素(T10)。siSNCA通过RNA干扰途径特异性下调基因表达水平,从而抑制α-Syn的生成,而T10则通过诱导细胞自噬来阻断α-Syn的聚集,并促进α-Syn寡聚体的降解。这种综合治疗策略的协同作用有望改善多巴胺能神经元的变性死亡,逆转神经退行性病变,并最终恢复帕金森病患者的运动功能。通过外泌体膜融合的设计,降低阳离子脂质体的毒性,避免核酸药物的降解,同时增强了药物的脑靶向性,使其能够穿越血脑屏障到达帕金森病的发病部位,从而更有效地发挥治疗作用。本课题利用微流控技术将T10高效地加载到阳离子脂质体中,阳离子富集的正电荷能静电吸附siRNA,通过外泌体的膜融合,实现了载体的低免疫原性和脑靶向性。体外实验证实了该递送系统具有良好的细胞摄取能力以及对α-Syn蛋白的下调效果。体内实验利用行为学实验探究PD小鼠的造模效果,活体成像探究其体内的药物分布,HE染色验证其对小鼠组织的安全性,最后通过免疫组化以及免疫荧光实验验证其降解α-Syn的能力。(1)首先,阳离子脂质体的制备方法通过动态光散射(DLS)进行筛选,以粒径电位为指标进行工艺的优化。结果表明,利用微流控技术制备的阳离子脂质体具有良好的粒径分布和较低的PDI值,且表面带有丰富的正电荷。通过高效液相色谱(HPLC)检测包封率对脂质体载药比例进行优化,确定最佳制备比例为DC-胆固醇:磷脂:T10=10:30:3,其包封率达到了80.53%。阳离子脂质体的高正电荷有利于通过静电吸附siRNA,琼脂糖凝胶电泳结果表明,最佳质量比为8/1。此外,还通过HPLC测定了48小时内载药纳米制剂T10的释放情况。随后,再将靶向肽质粒进行细胞转染后,采用PEG外泌体提取法制备了功能化外泌体RVG-Exo(RExo)。DLS检测RExo的粒径为58.36 nm,PDI为0.282,电位为-11.37 m V。利用脂质体挤压器将RVG-Exo与阳离子脂质体进行了膜融合。动态光散射(DLS)测量结果显示,RExo-Lipo-T10粒径为132nm、PDI为0.163、电位为20 m V。通过荧光共振能量转移(FRET)实验,我们确定了RExo与阳离子脂质体的最佳质量结合比例为5:1,再使用TEM对纳米制剂的形态进行了观察,并对纳米颗粒的稳定性进行了研究。(2)在体外药效评价实验中,首先进行了细胞毒性实验。结果表明,作为载体的阳离子脂质体虽然显示一定的毒性,但是外泌体的存在降低载药阳离子脂质体的细胞毒性,这证实了该纳米颗粒具有较高的安全性。随后,通过流式细胞术和激光共聚焦实验验证了对细胞的内化效率,溶酶体逃逸实验显示,纳米颗粒可以成功避免被溶酶体吞噬,并顺利释放药物,从而提高了药物的生物利用度。最后,将不同组的药物分别作用于α-Syn-m Cherry-SHSY-5Y细胞,在给药后72小时进行激光共聚焦与western blot实验验证了siSNCA-Lipo-RExo-T10在体外降解α-Syn蛋白的效果。(3)在体内实验中,首先采用尾静脉注射MPTP诱导C57BL/6小鼠帕金森模型,通过行为学实验验证了帕金森模型的成功构建。在注射DIR荧光纳米制剂后,通过活体成像系统证实了RExo纳米制剂具有较好的靶向性。治疗性药物注射后,小鼠在爬杆实验和矿场实验中展现了一定程度的帕金森症状改善。免疫荧光和免疫组织化学结果显示了小鼠脑部黑质区α-Syn蛋白水平的下降,同时H&E染色结果表明,纳米颗粒不会损伤正常组织器官。本研究旨在构建一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒靶向递送系统。该纳米颗粒能够稳定携带siRNA和T10两种药物,并通过血脑屏障高效地靶向到病变神经元,协同降低多巴胺能神经元α-Syn蛋白病例物质的细胞毒性,为帕金森病的治疗提供了新的策略。

关键词：外泌体 siRNA 脂质体雷公藤甲素帕金森脑靶向

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微生物纳米导线的结构与功能:争议及进展

土壤学报 2024年第2期61卷 297-307页

作者：叶银周顺桂刘星福建农林大学资源与环境学院福州350002

土壤胞外呼吸是驱动元素生物地球化学循环的引擎,而微生物纳米导线是实现土壤胞外呼吸的重要途径。微生物纳米导线是一类生长于微生物表面,可长达数十微米的具有导电性的纤维状结构。它直接作用于微生物与土壤矿物、产甲烷与甲烷氧化微... 详细信息

土壤胞外呼吸是驱动元素生物地球化学循环的引擎,而微生物纳米导线是实现土壤胞外呼吸的重要途径。微生物纳米导线是一类生长于微生物表面,可长达数十微米的具有导电性的纤维状结构。它直接作用于微生物与土壤矿物、产甲烷与甲烷氧化微生物间的电子传递,从而影响了土壤矿物的迁移转化及温室气体减排。Geobacter sulfurreducens是研究微生物纳米导线的模式微生物。长久以来,基于分子生物学实验证据表明,***纳米导线是PilA-N菌毛。而最近基于冷冻电镜技术的纳米导线结构分析发现,***实际上表达着各种形式的细胞色素c纳米导线。自此,关于“纳米导线本质”的问题成为学术界争论的焦点。以***纳米导线理论发展为主线,综述了不同时期对纳米导线结构与功能的认识,并系统分析了作为“纳米导线本质”争议的证据基础,将推动该争议的早日解决,并助力土壤胞外呼吸理论的成熟及微生物纳米导线的应用研究。

关键词：胞外电子传递胞外呼吸微生物纳米导线 Geobacter

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新中国成立初期黄河治理政策的转变

新中国成立初期黄河治理政策的转变

作者：刘星瑞中共山东省委党校

学位级别：硕士

黄河作为中华民族的母亲河,是中华民族的摇篮,孕育了伟大的中华文明,但其同时也是一条河情复杂的河流,如果不加以治理会给流域内人民造成深重灾难。因此,黄河治理历来是稳定社稷的大事,黄河治理史同时也是国家的治理史,然而“黄河宁,天... 详细信息

黄河作为中华民族的母亲河,是中华民族的摇篮,孕育了伟大的中华文明,但其同时也是一条河情复杂的河流,如果不加以治理会给流域内人民造成深重灾难。因此,黄河治理历来是稳定社稷的大事,黄河治理史同时也是国家的治理史,然而“黄河宁,天下平”的美好愿景,却始终难以实现。近代以来,国家处于内忧外患之中,社会动荡不安,黄河治理始终得不到真正推进,使黄河造福人民更是遥不可及。1946年中国共产党带领人民开启了“人民治黄”的新篇章,黄河治理进入了新的历史纪元。新中国成立前夕,黄河在仓促间回归故道,其堤坝工程质量与遗留的原泛区状况亟待改善。在中国共产党领导下,中国人民取得了新民主主义革命的胜利,开始逐步调整黄河治理方式,推动黄河功能的转变,在此背景下,黄河治理政策逐渐发生转变,主要体现在以下几个方面:从治黄目的上看,在国民党治下,黄河主要作为一个军事工具,对民生经济作用微小,甚至在挖掘花园口之后,所造成的广泛黄泛区给区域内民众带来沉重灾难,中国共产党取得全国政权后,开始对黄河进行系统开发治理,修建水利设施,将黄河变为了兴民利民之河;从结果上看,中国共产党领导的黄河治理,转变了过去治理黄河治标不治本的现象,探索出了下游防洪、中上游水土保持的治本策略,实现了黄河治理由虚向实、由表及里的政策转变,实现了由治标向治本的转变;从治黄范围上看,新中国成立初期的黄河治理,改变了过去黄河下游分省而治、机构分立、政令不通的状况,建立了统一的流域治理机构,黄河得以从整体上得到规划和治理开发,实现了黄河治理从区域分治向流域综合治理的转变;从治黄主体上看,新中国成立初期的黄河治理,政策的制定实施者由传统的大地主阶级大资产阶级转变为了中国无产阶级和最广大人民群众的代表——中国共产党,治黄事业真正实现了人民治黄、治黄为民,实现了由旧政权治黄向人民治黄的转变。这四大转变共同实现了黄河治理政策的全方位转变,彰显了在中国共产党领导下人民治黄的历史进程。这些转变体现了黄河治理工作的逐步现代化,体现了黄河治理主体的广泛性,治理目标的明确性,以及治理方式的科学性,为黄河的可持续发展奠定了坚实基础。通过总结新中国成立初期黄河治理政策转变的历史经验,也能对当今黄河流域经济社会的高质量发展提供一些建议。

关键词：黄河治理人民治黄黄河文化

Livin和PTEN在卵巢子宫内膜异位症癌变组织中的表达和相关性研究

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四川大学学报（医学版） 2016年第4期47卷 512-515页

作者：刘星娅王红静徐盼陈静潘海英刘亚四川大学华西第二医院妇产科成都610041

目的探讨Livin、PTEN蛋白在卵巢子宫内膜异位症癌变组织中的表达及其相关性。方法采用免疫组织化学EliVision法检测19例卵巢子宫内膜异位症癌变组织、30例卵巢子宫内膜异位症组织和30例卵巢良性肿瘤组织中Livin及PTEN蛋白的表达。结果Li... 详细信息

目的探讨Livin、PTEN蛋白在卵巢子宫内膜异位症癌变组织中的表达及其相关性。方法采用免疫组织化学EliVision法检测19例卵巢子宫内膜异位症癌变组织、30例卵巢子宫内膜异位症组织和30例卵巢良性肿瘤组织中Livin及PTEN蛋白的表达。结果Livin在卵巢子宫内膜异位症癌变组织中的阳性表达率(68%)高于卵巢子宫内膜异位症(36%)和卵巢良性肿瘤(13%)(P0.05);PTEN在卵巢子宫内膜异位症癌变组织中的阳性表达率(16%)低于卵巢子宫内膜异位症(65%)和卵巢良性肿瘤(80%)(P0.05);卵巢子宫内膜异位症癌变组织中Livin与PTEN表达呈负相关(r=-0.559,P=0.001)。结论 Livin表达上调和PTEN表达缺失与卵巢子宫内膜异位症癌变的发生、发展有关。

关键词：卵巢子宫内膜内异症癌变凋亡抑制基因 Livin PTEN 相关性免疫组织化学

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泰奥弗拉斯特对植物类别的划分及其原则

自然辩证法通讯 2024年第9期46卷 65-72页

作者：杨舒娅北京大学医学人文学院北京100191

类别划分是泰奥弗拉斯特植物研究所采用的重要方法之一。他依据多种原则对地中海植物进行大致分类,综合且直观地体现了植物在整体形态、植物部分特性、生长环境、动态发育、实际用途等方面的特征;进而更为集中地讨论各类植物的共性和差... 详细信息

类别划分是泰奥弗拉斯特植物研究所采用的重要方法之一。他依据多种原则对地中海植物进行大致分类,综合且直观地体现了植物在整体形态、植物部分特性、生长环境、动态发育、实际用途等方面的特征;进而更为集中地讨论各类植物的共性和差别,有效促进了对植物本性的探究。这种多原则综合使用的分类方法成为前林奈时期西方植物分类的经典模式之一,而泰奥弗拉斯特本人并未尝试构建单一原则指导的层级式植物分类体系。

关键词：泰奥弗拉斯特植物类别分类原则地中海植物群落

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中国省域交通碳排放空间关联格局的驱动特征

中国环境科学 2024年第2期44卷 1171-1184页

作者：杨青郭露刘星星赵坤强武汉理工大学安全科学与应急管理学院湖北武汉430070

利用我国2003~2020年省级交通碳排放数据,基于模体结构分析和指数随机图模型对中国交通碳排放空间关联网络的宏观格局、微观连通和驱动特征进行研究.结果表明,中国交通碳排放空间关联网络呈现周期波动特征,等级均衡化发展和核心虹吸的... 详细信息

利用我国2003~2020年省级交通碳排放数据,基于模体结构分析和指数随机图模型对中国交通碳排放空间关联网络的宏观格局、微观连通和驱动特征进行研究.结果表明,中国交通碳排放空间关联网络呈现周期波动特征,等级均衡化发展和核心虹吸的空间分布,演化出少核心—多半核心—边缘新格局,碳转移路径表现出明显的空间惰性与时间惯性以及区域集中性;经纪属性在推动跨区域交通协同减排的经济活动中发挥重要作用;内生网络的互惠性、连通性、集聚性对交通碳排放网络形成具有重要驱动作用,行为者属性中发出、接收、抑制、互惠的驱动关系明显,外部网络的影响具有明显的地理邻近效应,呈现出地理距离衰减规律特征.由此提出短期重大项目驱动,推动绿色交通转型联动;中期提升协同水平,加强跨区域交通碳减排协调机制;长期顶层零碳设计,工业化-产业化-市场化全面协同等政策建议.

关键词：交通碳排放模体结构分析指数随机图模型驱动要素

妇宁胶囊联合地屈孕酮治疗月经不调的临床研究

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现代药物与临床 2020年第2期35卷 322-325页

作者：徐美刘艳秋龙金晶刘星娅成都市双流区第一人民医院妇产科四川成都610000

目的探讨妇宁胶囊联合地屈孕酮片治疗月经不调疗的临床疗效。方法选择2017年4月-2018年4月在成都市双流区第一人民医院治疗的月经不调患者142例,根据用药的差别分为对照组(71例)和治疗组(71例)。对照组口服地屈孕酮片,10mg/次,2次/d;治... 详细信息

目的探讨妇宁胶囊联合地屈孕酮片治疗月经不调疗的临床疗效。方法选择2017年4月-2018年4月在成都市双流区第一人民医院治疗的月经不调患者142例,根据用药的差别分为对照组(71例)和治疗组(71例)。对照组口服地屈孕酮片,10mg/次,2次/d;治疗组在对照组基础上口服妇宁胶囊,1.4g/次,2次/d。两组均于月经第5天开始用药,用药21 d停药,此为1个周期,均经过2个月经周期治疗。观察两组患者临床疗效,同时比较治疗前后两组患者PBAC、HPS、Ch QOL和中医症候评分,以及血清雌二醇(E2)、黄体生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)和孕酮(P)水平。结果治疗后,对照组临床有效率为83.10%,显著低于治疗组的97.18%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。经治疗,两组患者PBAC评分和中医症候评分均显著降低(P<0.05),但Ch QOL评分、HPS评分显著升高(P<0.05),且以治疗组患者这些评分改善更明显(P<0.05)。经治疗,两组患者血清E2、P水平均每组升高(P<0.05),而LH、FSH水平均明显下降(P<0.05),且以治疗组患者改善更明显(P<0.05)。结论妇宁胶囊联合地屈孕酮片治疗月经不调疗可有效改善患者临床症状,改善机体性激素水平,减少月经失血量,提高患者生活质量。

关键词：妇宁胶囊地屈孕酮片月经不调雌二醇黄体生成激素促卵泡成熟激素

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孔子君子人格思想及其教育意蕴

孔子君子人格思想及其教育意蕴

作者：刘星文曲阜师范大学

学位级别：硕士

孔子生活于社会政治经济与思想文化激变动荡的春秋时期。基于当时混乱无序、礼崩乐坏的社会情势,孔子提出了“君子”这一极具现实意义与浓厚理想色彩的人格范式。孔子吸收继承了《诗经》《尚书》中“君子”的相关论述,并在自身人性论思... 详细信息

孔子生活于社会政治经济与思想文化激变动荡的春秋时期。基于当时混乱无序、礼崩乐坏的社会情势,孔子提出了“君子”这一极具现实意义与浓厚理想色彩的人格范式。孔子吸收继承了《诗经》《尚书》中“君子”的相关论述,并在自身人性论思想的指导下,逐步形成了其独特的君子人格思想,实现了“有位君子”向“有德君子”的转变,拓宽了“君子”的道德内涵与教育意蕴。深入研究孔子的君子人格思想对审视当前的人格教育问题,探寻人之为人的价值意义与应然样态,应对人格危机具有十分重要的理论价值和现实意义。孔子的君子人格思想包括君子人格的本质内涵、君子人格的基本特征与君子人格的实现路径等内容,思想深邃,意蕴丰富,见解独到。孔子以“知、仁、勇”作为君子之为君子的本质内涵、并辅之以其他基本品质,构建了一个完整的以“知、仁、勇”为核心的三维立体的君子人格体系。孔子君子人格思想的鲜明特征表现为自我修养与社稷事功并重,内在精神与外在规范统一,抽象性与具象化兼具,现实性与理想性并存等诸多方面。在孔子看来,君子这一理想人格的塑造有赖于个体自身学以致道、躬行践履、克己自省的修为以及教育者言传启迪与身教示范的外在引导。以孔子的君子人格思想视域审视当前的人格教育,可以发现当前人格教育的面临如下困境:人格教育陷入边缘化的现实境遇,教师人格培育意识与能力阙如;人格教育内容过度知识化,人格教育构成要素模糊;人格培育的方式形式化,人格熏染的氛围消弭;人格教育受到功利化取向的侵蚀,人格教育过程与评价方式有失偏颇。以上人格教育的种种现实困境最终导致教育效果并不尽如人意,人格危机事件频发,主要表现为学生缺乏正确的是非观念,欠缺明辨是非的能力;阙失适切的义利观念,谋道忧民的信念弱化以及奉行利己的价值准则,陷入道德冷漠的囹圄。孔子的君子人格思想对现今的人格教育的启示主要体现为以下四个方面:一是澄明人格教育价值,树立人格教育理念,增强人格教育意识以促使人格教育回归;二是完善人格教育内容,注重创造性转化,并拓宽认知内容渠道以调动师生的积极性;三是优化人格教育过程,既关注学生的生命全程又关切生活体味,从时间与空间双重维度构建泛在的人格教育格局;四是优化师生关系,通过加强教师自身人格修养,营造当仁不让的人格教育氛围以促进师生人格共生共长。

关键词：孔子君子君子人格人格教育

从人机对话到人机交往——人工智能大语言模型的哲学反思

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社会科学战线 2024年第5期 188-199,282页

作者：陶锋刘星辰南开大学哲学院天津300071

人机对话是人机交往的技术和思想基础。文章试图从人工智能大语言模型对语言的学习与生产出发,考察人机对话和机器语言的本质及文化内涵。首先,文章回顾了语言模型的发展历程,并从行为机制、生成目的等方面指出机器语言与人类语言的异... 详细信息

人机对话是人机交往的技术和思想基础。文章试图从人工智能大语言模型对语言的学习与生产出发,考察人机对话和机器语言的本质及文化内涵。首先,文章回顾了语言模型的发展历程,并从行为机制、生成目的等方面指出机器语言与人类语言的异同。其次,文章进一步从语言的复制和生产的角度,指出在技术与资本的双重驱动下,人机对话实质上是语言的智能工业化生产。文章还试图通过考察人机对话中的重复与反驳来修正图灵测试。此外,人机对话中,我们需要思考机器“他者”与主体的关系问题。从语言批判理论还可以审视机器语言的灵晕和中介作用。最后,文章指出,人机对话体现了知识的加速生产,以及机器语言可能会产生的潜在风险。我们需要从人机对话走向人机交往,从一种超人类中心主义的视角来看待人机关系,这样,我们才能不跌入新的主奴关系中。

关键词： GPT 人机对话知识生产交往语言