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PD-L1介导甲状腺相关眼病免疫抑制微环境的研究

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PD-L1介导甲状腺相关眼病免疫抑制微环境的研究

作者：刘志彬中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

背景甲状腺相关眼病(Thyroid associated ophthalmopathy,TAO)又称Graves眼病(Graves’ophthalmopathy,GO),是一种影响患者的视力和外貌的器官特异性自身免疫性疾病,主要累及球后脂肪、结缔组织及眼外肌,是成人最常见的眼眶疾病。TAO的... 详细信息

背景甲状腺相关眼病(Thyroid associated ophthalmopathy,TAO)又称Graves眼病(Graves’ophthalmopathy,GO),是一种影响患者的视力和外貌的器官特异性自身免疫性疾病,主要累及球后脂肪、结缔组织及眼外肌,是成人最常见的眼眶疾病。TAO的发病多与甲状腺功能相关,90%以上的患者有Graves病(Graves’disease,GD)病史。其临床表现主要有眼球突出、复视、暴露性角膜溃疡等,严重者可出现压迫性视神经病变,最终导致视力丧失。目前,TAO的临床治疗手段主要有激素、免疫抑制剂、放疗、手术,以及Rituximab、Teprotumumab、Tocilizumab等单抗治疗,但疗效都不太理想。虽然Teprotumumab能在一定程度上改善TAO患者的眼球突出、复视以及眼眶炎症,但仍有22%的TAO患者疗效不佳。TAO治疗困难的主要原因是其发病机制极其复杂,且缺乏成熟的动物模型。研究表明,TAO是细胞免疫和体液免疫在遗传、环境等因素影响下共同作用的结果。T细胞在TAO的抗原识别、眼眶成纤维细胞(Orbital fibroblast,OF)活化、B细胞分化、炎症因子释放和透明质酸(Hyaluronan,HA)聚集等方面都发挥了重要的作用,是介导TAO患者眼眶炎症、脂肪增生和眼外肌纤维化最重要的免疫细胞。因此,如何抑制T细胞活性是阻断TAO发病的关键。PD-1是一种免疫抑制分子,它作为T细胞表面的免疫检查点,在负性调节T细胞功能方面具有重要的作用。研究报道,PD-1在GD患者血液和甲状腺组织中的T细胞上表达增多,且其配体PD-L1在GD患者的甲状腺滤泡上皮细胞上高表达,说明PD-1/PD-L1信号通路可能在GD的发病过程中起到了一定的抑制作用,这或许是一种机体抑制自身免疫系统的代偿机制。此外,临床应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤的过程中会出现眼球突出、眼外肌增粗等类似TAO临床表现的副作用。因此,我们认为PD-1/PD-L1信号通路与TAO的发病可能存在着一定的关联。然而,PD-1/PD-L1在TAO患者眼眶中的表达目前尚不清楚,且PD-1/PD-L1信号通路是否能抑制TAO的发病还有待进一步研究。目的研究PD-1/PD-L1在TAO患者OF及T细胞中的表达,并通过构建体外OF-T cell共培养体系,利用外源性PD-L1激活T细胞中PD-1/PD-L1信号通路,负性调节T细胞功能以减弱其诱导的OF激活,探索一种潜在的TAO治疗策略。方法1、体外人原代OF的培养及人外周静脉血T细胞的分离、扩增与激活利用从TAO患者眼眶减压术和健康对照组眼睑美容手术中获取的眼眶脂肪组织培养原代OF,并利用CCK8细胞增殖实验绘制OF生长曲线;从TAO患者和健康对照组的外周静脉血中分离、扩增并激活T细胞,并利用FCM检测T细胞激活情况。2、外源性PD-L1对T细胞表达炎症因子和CD40L的抑制作用FCM检测TAO患者与健康人外周静脉血T细胞表达PD-1的差异,ELISA检测外源性PD-L1对T细胞分泌炎症因子的影响,FCM检测外源性PD-L1对T细胞表达CD40L的影响。3、TAO患者OF上PD-L1的表达情况以及外源性PD-L1对OF-T cell共培养体系的影响FCM检测OF表面PD-L1及PD-1的表达,ELISA检测外源性PD-L1对OF-T cell共培养体系的影响。4、PD-L1抑制T细胞激活OF的分子机制FCM检测TAO患者与健康人OF表达CD40的差异,IF及FCM检测T细胞对OF表达CD40的影响,FCM检测TAO患者与健康人外周静脉血T细胞表达CD40L的差异,ELISA检测分泌型CD40L(s CD40L)对OF分泌炎症因子和HA的影响,用CD40si RNA转染OF细胞并分别用q PCR和FCM检测转染后的OF表达CD40 m RNA和CD40蛋白的情况,ELISA检测敲低OF的CD40基因对其分泌炎症因子和HA的影响。Western blot检测敲低OF的CD40基因对其MAPK和NF-κB p65信号通路的影响,Western blot检测外源性PD-L1对OF-T cell共培养体系的OF中MAPK和NF-κB p65信号通路的影响,ELISA检测MAPK和NF-κB p65信号通路对OF分泌炎症因子和HA的影响。结果1、OF呈梭形、多角形或星型,贴壁生长,可见数个伪足,OF培养的2～5天为对数生长期。T细胞呈圆形,成团悬浮生长,T细胞在体外培养3～4天其活化比例接近最大值(CD3+CD25+为70%左右),8～10天可扩增接近最大数目(22倍左右)。2、PD-1在健康人CD4+T细胞和CD8+T细胞表面均有表达,两者无明显差异;TAO患者CD4+T细胞和CD8+T细胞表面PD-1的表达均显著高于健康人,且TAO患者CD8+T细胞中PD-1的阳性率更高。外源

关键词：甲状腺相关眼病 PD-L1 眼眶成纤维细胞 T细胞 CD40-CD40L

借助互联网,实现我国高等教育教材的供给侧结构性改革

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科技与出版 2019年第2期 91-95页

作者：刘志彬清华大学出版社有限公司

本文分析了我国高等教育教材市场的现状,指出了其中的挑战和机遇。在此基础上,提出出版社的应对措施是进行教材互联网化改革,具体手段包括组稿互联网化、内容互联网化、渠道互联网化、推广互联网化、结构互联网化、客户关系管理互联网... 详细信息

本文分析了我国高等教育教材市场的现状,指出了其中的挑战和机遇。在此基础上,提出出版社的应对措施是进行教材互联网化改革,具体手段包括组稿互联网化、内容互联网化、渠道互联网化、推广互联网化、结构互联网化、客户关系管理互联网化和防盗版互联网化。

关键词：互联网高等教育教材供给侧结构性改革

加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤对心悸患者的治疗效果观察

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第10期 0160-0163页

作者：刘志彬武邑县医院河北衡水053400

研究加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗心悸的临床疗效。方法报告截取的时间区间为2022年1月至2023年1月,纳入研究的对象均是在我院接受治疗的92例心悸患者,随机分成常规组(46)和研究组(46),分析治疗效果。结果研究组治疗有效率、生活质量更... 详细信息

研究加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗心悸的临床疗效。方法报告截取的时间区间为2022年1月至2023年1月,纳入研究的对象均是在我院接受治疗的92例心悸患者,随机分成常规组(46)和研究组(46),分析治疗效果。结果研究组治疗有效率、生活质量更高,P<0.05;治疗后,研究组中医证候积分、SAS/SDS分数、24小时室性早搏发生率更低,P<;研究组不良反应发生率更低,P<0.05。结论心悸患者通过加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗后效果显著,值得推广。

关键词：加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤心悸治疗效果不良反应

环境信息披露与企业“脱虚向实”——来自制造业重污染上市公司的经验证据

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软科学 2023年第10期37卷 107-114页

作者：官小燕刘志彬南开大学商学院天津300071 华北电力大学经济管理系河北保定071000

以2009—2020年我国制造业重污染上市公司为样本,实证检验了环境信息披露对企业投资结构的影响。回归结果显示,环境信息披露水平的提高会促使企业增加实体投资,减少虚拟投资,驱动企业“脱虚向实”。而且,披露的不管是正面信息还是负面... 详细信息

以2009—2020年我国制造业重污染上市公司为样本,实证检验了环境信息披露对企业投资结构的影响。回归结果显示,环境信息披露水平的提高会促使企业增加实体投资,减少虚拟投资,驱动企业“脱虚向实”。而且,披露的不管是正面信息还是负面信息均对投资结构具有显著影响。机制检验表明,减轻内部代理冲突和改善外部融资环境是环境信息披露影响企业投资结构的两条作用路径。进一步分析发现,在信息透明度较低的企业中,披露环境信息对企业实体投资的提升作用以及对虚拟投资的抑制作用会更加强烈,表明环境信息确实具有显著的信息增量效应。

关键词：环境信息披露实体投资虚拟投资代理冲突融资约束

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兰州银行对公信贷业务贷前风险管理研究

兰州银行对公信贷业务贷前风险管理研究

作者：刘志彬兰州大学

学位级别：硕士

商业银行经营的本质是经营风险,信贷是经营风险的具体体现,信贷业务特别对公信贷业务是商业银行最核心的资产业务,是最主要的利润和风险来源。近年来商业银行对公信贷资产规模快速扩张,但存在对公信贷业务贷前风险管理体系不健全、贷前... 详细信息

商业银行经营的本质是经营风险,信贷是经营风险的具体体现,信贷业务特别对公信贷业务是商业银行最核心的资产业务,是最主要的利润和风险来源。近年来商业银行对公信贷资产规模快速扩张,但存在对公信贷业务贷前风险管理体系不健全、贷前风险管理技术不完善等贷前风险管理问题,一定程度造成了商业银行近年来整体对公信贷不良贷款余额及不良贷款率的双升、商业银行对公信贷资产质量持续下降的情形。本文以兰州银行对公信贷业务贷前风险管理为研究主题,旨在通过风险管理的方法和理论识别出对公信贷业务贷前阶段的风险及风险因素并制定相应的风险管理措施。首先梳理了兰州银行对公信贷业务贷前风险管理的现状并分析存在问题和原因;其次通过德尔菲法对对公信贷业务贷前阶段面临的风险及风险因素进行识别,识别出对公信贷业务贷前阶段的5类风险23个风险因素;再次利用AHP法构建各类风险及风险因素的风险评价指标体系,通过德尔菲法对各风险及风险因素进行权重确定,将风险因素区分为4个等级;最后论文依据风险因素的等级,针对性地制定了风险管理策略。论文结论表明,在对公信贷业务贷前阶段需要关注的风险不仅仅只有信用风险,也包含了其他5类风险,经过风险识别,需要关注的23个风险因素具有不同的重要程度,根据风险因素的重要程度对风险因素分为4个等级,针对不同的风险等级的风险因素应制定不同的风险管理策略,本文全面地识别和评估对公信贷业务贷前风险的方式有助于更好的管理信贷资产。本文通过对信贷业务贷前风险和风险因素的全面识别、评估和分级提出管理策略,形成了较为全面的贷前风险识别评估机制,为对公信贷业务贷前风险管理提供依据,有利于提高对公信贷业务贷前风险管理的系统性、全面性和科学性,通过良好的信贷贷前管理有助于减少对公信贷业务风险的发生,提升对公信贷资产质量。

关键词：风险管理信贷风险贷前风险风险识别风险评估

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生态文明视域下的自然资源管理探析

低碳世界 2023年第8期13卷 187-189页

作者：刘志彬四川省国土整治中心四川成都610000

虽然生态环境保护和自然资源管理之间存在着非常紧密的联系,但是研究发现,自然资源开发与生态环境保护,生态环境保护与经济发展,自然资源利用、保护与社会发展之间都存在巨大的利益矛盾,成为阻挡生态文明建设下自然资源管理的重要障碍... 详细信息

虽然生态环境保护和自然资源管理之间存在着非常紧密的联系,但是研究发现,自然资源开发与生态环境保护,生态环境保护与经济发展,自然资源利用、保护与社会发展之间都存在巨大的利益矛盾,成为阻挡生态文明建设下自然资源管理的重要障碍。基于此,提出构建生态文明视域下自然资源管理模式的建议,通过全面贯彻新发展理念、增强全民族生态环保意识、加强生态环保与自然资源管理的法规建设和利用高新技术推进生态环境保护与自然资源管理4种方式,从理念、社会、法规制度、技术等方面出发,构建全方位的自然资源管理体系。

关键词：自然资源生态文明管理探析

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高边坡锚杆框格梁施工要点研究

交通世界 2023年第10期 77-79页

作者：刘志彬邯郸市绿艺市政工程有限公司河北邯郸056046

为提高高速公路边坡治理防护施工质量,保障边坡的安全稳定,以云南某高速高边坡支护工程为背景,探讨了现阶段我国高边坡锚杆框格梁施工中的主要问题,并基于该高边坡支护工程的特点,对其中的重点施工内容和控制难点进行研究,供同类工程参考。

关键词：高速公路高边坡锚杆框格梁边坡施工

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香砂六君子汤加减治疗慢性胃炎的临床疗效探析

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第10期 0163-0166页

作者：刘志彬武邑县医院河北衡水053400

观察香砂六君子汤加减治疗慢性胃炎的临床疗效。方法报告截取的时间区间为2022年3月至2023年3月,纳入研究的对象均是在我院接受治疗的98例慢性胃炎患者,随机分成常规组(49)和研究组(49),分析治疗效果。结果研究组治疗有效率、生活质... 详细信息

观察香砂六君子汤加减治疗慢性胃炎的临床疗效。方法报告截取的时间区间为2022年3月至2023年3月,纳入研究的对象均是在我院接受治疗的98例慢性胃炎患者,随机分成常规组(49)和研究组(49),分析治疗效果。结果研究组治疗有效率、生活质量均更高,P<0.05;治疗后,研究组在中医证候积分上、血清EGF、TGFB水平上更低,P<0.05;治疗后,研究组血清NO水平、HP转阴率更高,P<0.05;治疗4个疗程后,研究组在胃排空时间上更短(P<0.05)。结论香砂六君子汤加减治疗慢性胃炎患者的效果显著,值得推广。

关键词：慢性胃炎治疗效果香砂六君子汤中医证候积分

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中厚板滚切式双边剪振动问题研究

机电安全 2023年第8期 27-31页

作者：刘志彬唐山中厚板材有限公司

双边剪是宽厚板精整剪切线必不可少的核心设备,用于钢板的切边,使之达到成品所要求的宽度。研究方法是通过研究夹送辊安装精度和控制精度对剪切跑偏的影响,进行设备工艺改进;研究剪切机构动力学和运动学分析,获得最佳机构参数;对剪切过... 详细信息

双边剪是宽厚板精整剪切线必不可少的核心设备,用于钢板的切边,使之达到成品所要求的宽度。研究方法是通过研究夹送辊安装精度和控制精度对剪切跑偏的影响,进行设备工艺改进;研究剪切机构动力学和运动学分析,获得最佳机构参数;对剪切过程进行仿真分析,获得设备和工艺参数对剪切质量的影响,找到滚切剪振动原因进一步抑制振动,对于安全操作、设备维护、剪切稳定运行和产品质量都具有重要意义。

关键词：滚切式双边剪振动测试加速度传感器双边剪动力学模型