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仙茅苷通过FoxO1保护氧化损伤成骨细胞的作用机制及体内代谢研究

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仙茅苷通过FoxO1保护氧化损伤成骨细胞的作用机制及体内代谢研究

作者：何勇静第二军医大学

学位级别：硕士

骨质疏松症是以骨微细结构破坏和骨量减少为特征的全身性骨代谢疾病,可导致骨脆性和骨折风险性增加。在骨代谢中,过量ROS引起破骨细胞骨吸收增加,成骨细胞骨形成减少,骨代谢的平衡被破坏,造成骨量丢失、骨质疏松的发生。中药仙茅来源于... 详细信息

骨质疏松症是以骨微细结构破坏和骨量减少为特征的全身性骨代谢疾病,可导致骨脆性和骨折风险性增加。在骨代谢中,过量ROS引起破骨细胞骨吸收增加,成骨细胞骨形成减少,骨代谢的平衡被破坏,造成骨量丢失、骨质疏松的发生。中药仙茅来源于石蒜科植物仙茅(Curculigo orchioides Gaertn,CG)的干燥根茎,能够强筋骨、抗衰老、益精血,是著名的补肾中药。仙茅苷为仙茅中主要活性成分,具有抗氧化、增强免疫、抗骨质疏松、抗抑郁和神经保护等多种生物活性。课题组前期研究采用活性炭处理的血清和无酚红培养基建立的成骨细胞模型,发现仙茅苷无明显的雌激素样作用;通过复制小鼠铁超载氧化应激模型,发现仙茅苷能够有效提高铁超载小鼠的骨密度,调节骨代谢相关蛋白的表达,表明仙茅苷能够保护氧化应激状态下的骨组织,但作用机制尚不清楚。另一方面,仙茅苷属于苯甲酸酯类酚苷,口服绝对生物利用度较低,仙茅苷的体内药效物质基础有待阐明。因此,本课题研究了仙茅苷保护氧化损伤成骨细胞的作用机制,并明确了仙茅苷在大鼠体内的代谢产物：本课题采用过氧化氢(H2O2)建立氧化损伤成骨细胞模型,明确了仙茅苷对氧化损伤成骨细胞的保护作用;通过观察仙茅苷对氧化损伤成骨细胞中FoxO1通路关键蛋白表达的影响,初步明确了仙茅苷对氧化损伤成骨细胞保护作用的机制;同时,应用LC-Q-TOF/MS的方法鉴定了仙茅苷在大鼠体内的代谢产物,解释了仙茅苷较低生物利用度的代谢机制,并观察了主要代谢产物M2对氧化损伤成骨细胞的作用,以探索仙茅昔的药效物质基础。1、仙茅苷对氧化损伤成骨细胞功能和抗氧化体系的影响采用H2O2氧化损伤成骨细胞模型,以细胞活力、碱性磷酸酶(ALP)酶活力、骨结节矿化量、超氧化物歧化酶(SOD)酶活力、过氧化氢酶(CAT)酶活力、ROS水平、细胞周期和线粒体膜电势为指标,考察仙茅苷对氧化损伤成骨细胞的作用。结果显示,仙茅苷(10-8、10-7和10-6mol/L)能够显著提高氧化损伤成骨细胞的细胞细胞活力、提高ALP酶活力、促进骨结节的矿化,提高SOD和CAT酶活力、降低ROS水平,提高线粒体膜电势和减少细胞周期阻滞。2、仙茅苷保护氧化损伤成骨细胞的作用机制研究本实验采用H2O2氧化损伤成骨细胞模型,从蛋白水平研究了仙茅苷对氧化损伤成骨细胞的保护机制。Western结果表明,仙茅苷能够上调总蛋白中sod和OPG的表达并下调Rankl的表达;通过分别提取细胞核和细胞质蛋白,发现仙茅苷能够有效提高FoxO1a蛋白在细胞核/细胞质蛋白的比例,且SOD蛋白表达同时上调。荧光免疫组织化学定位实验结果表明,仙茅苷能够显著提高FoxO1a细胞核在蛋白量,继而促进细胞核中FoxO1a与ATF4因子的相互作用。3、仙茅苷在大鼠体内的代谢产物研究建立LC-Q-TOF/MS检测仙茅苷在大鼠体内代谢产物的方法,确定了仙茅苷在大鼠体内的7个代谢产物,其中M1、M2和M3为Ⅰ相代谢产物,由仙茅苷糖昔键水解或者酯键水解而成;M4、M5、M6和M7为仙茅苷在大鼠体内的Ⅱ相代谢产物,由仙茅苷、M1和M2葡萄糖醛酸化以及去甲基化而成。Ⅰ代谢相产物分布于血浆、尿液和组织中,而Ⅱ相葡萄糖醛酸接合产物分布在血浆和胆汁中。4、仙茅苷和代谢产物M2药物含量的分析通过比较发现代谢物M2相对含量最高且远远高于其他代谢产物,经定量分析发现,代谢产物M2的血药浓度远高于仙茅苷。另外,M2在重要的组织如肾、骨髓、胸腺、子宫、睾丸和大脑组织中均有分布且含量较高,推测代谢产物M2可能具有活性。5、代谢产物M2对氧化损伤成骨细胞的作用通过观察仙茅苷主要代谢物M2对氧化损伤成骨细胞的作用,发现M2可显著促进氧化损伤成骨细胞的增殖,表明代谢物M2对氧化损伤成骨细胞具有保护作用。

关键词：骨质疏松仙茅苷成骨细胞氧化应激 FoxO1通路体内代谢

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中药方剂防治骨质疏松症的研究概况

中国实验方剂学杂志 2014年第6期20卷 233-238页

作者：李媚袁婷婷何勇静张巧艳王寅福建中医药大学药学院生药学教研室福州350108 上海第二军医大学药学院生药学教研室上海200433 解放军第455医院上海200052

中药方剂具有疗效好、副作用小、作用全面、适合长期服用等优势,已广泛应用于骨质疏松的防治。经典方来源于古代医书记载,疗效确切,临床上通过辨证施治,可随证对处方进行加减化裁;经验方来源于医师多年临床经验,处方组成相对固定,各自... 详细信息

中药方剂具有疗效好、副作用小、作用全面、适合长期服用等优势,已广泛应用于骨质疏松的防治。经典方来源于古代医书记载,疗效确切,临床上通过辨证施治,可随证对处方进行加减化裁;经验方来源于医师多年临床经验,处方组成相对固定,各自具有自身的特点,适用于特定证候类型的骨质疏松症;中成药的处方、剂型固定,服用方便,可单独使用,或与化学药物配伍使用。中药方剂防治骨质疏松症具有独特的优势,但尚有许多不足,应从整体、器官、组织、细胞和分子水平上系统研究其作用机制和特点。

关键词：骨质疏松经典方经验方中成药

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天然药物中植物雌激素样化学成分的研究进展

中国中药杂志 2014年第23期39卷 4526-4531页

作者：袁婷婷张乃丹何勇静李媚许红涛张巧艳福建中医药大学药学院福建福州350122 第二军医大学药学院上海200433

植物雌激素是一类存在于植物中,能与机体的雌激素受体结合,产生雌激素样作用的非甾体类化合物。根据化学结构,可将植物雌激素分为异黄酮类、香豆素类、木脂素类及其他结构类型的化合物。植物雌激素为选择性雌激素受体调节剂,对乳腺癌,... 详细信息

植物雌激素是一类存在于植物中,能与机体的雌激素受体结合,产生雌激素样作用的非甾体类化合物。根据化学结构,可将植物雌激素分为异黄酮类、香豆素类、木脂素类及其他结构类型的化合物。植物雌激素为选择性雌激素受体调节剂,对乳腺癌,前列腺癌,心血管疾病,更年期综合征和骨质疏松症等具有确切的治疗作用,但对子宫和乳腺等雌激素受体阳性的其他组织器官不会产生刺激增生等副作用。长期暴露或过量使用植物雌激素对雄性生殖系统和胎儿的造血功能有一定的影响。植物雌激素生物活性的评价标准、不良反应、作用机制等需要进一步探讨。该文综述了植物雌激素的植物来源、化学结构、药理作用和安全性等最新研究进展,以为其深入研究和合理利用提供依据。

关键词：植物雌激素化学结构生物活性副作用

HPLC法测定二仙汤提取物中抗骨质疏松有效成分的含量

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中国药房 2015年第15期26卷 2122-2125页

作者：许红涛李媛何勇静袁婷婷张乃丹张巧艳福建中医药大学药学院福州350108 第二军医大学药学院生药学教研室上海200433

目的：建立测定二仙汤提取物中抗骨质疏松有效成分淫羊藿黄酮、盐酸小檗碱和知母皂苷含量的方法。方法：淫羊藿苷和盐酸小檗碱采用高效液相色谱法,色谱柱为Diamonsil C18,流动相分别为甲醇-1%醋酸（60∶40,V/V）和甲醇-乙腈-0.3%三乙胺... 详细信息

目的：建立测定二仙汤提取物中抗骨质疏松有效成分淫羊藿黄酮、盐酸小檗碱和知母皂苷含量的方法。方法：淫羊藿苷和盐酸小檗碱采用高效液相色谱法,色谱柱为Diamonsil C18,流动相分别为甲醇-1%醋酸（60∶40,V/V）和甲醇-乙腈-0.3%三乙胺水溶液（20∶10∶70,V/V/V,磷酸调节p H=4.0）,检测波长分别为270 nm和340 nm,柱温分别为30℃和25℃,进样量均为20μl,流速均为1.0 ml/min。知母皂苷采用紫外-可见分光光度法测定,皂苷类成分用盐酸水解后,以菝葜皂苷元为对照品,与香草醛显色后,在（590±2）nm波长下检测。结果：淫羊藿苷、盐酸小檗碱、知母皂苷质量浓度分别在40.00-90.00、5.00-35.00、8.00-40.00μg/ml范围内具有良好的线性关系（r=0.999 8、0.999 9、0.999 5）;精密度、稳定性、重复性试验的RSD均〈2%;平均加样回收率分别为101.43%、99.55%、101.30%,RSD分别为1.26%、1.93%、1.55%（n=6）。结论：本方法简便、重复性和稳定性良好,适用于二仙汤提取物的质量控制。

关键词：二仙汤提取物淫羊藿苷盐酸小檗碱知母皂苷高效液相色谱法紫外-可见分光光度法含量测定

用D101大孔吸附树脂富集仙茅中苯甲酸酯类酚苷的工艺研究

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药学服务与研究 2013年第3期13卷 195-199页

作者：聂燕何勇静袁婷婷李媚张巧艳第二军医大学药学院生药学教研室上海200433 福建中医药大学药学院福州350108

目的:研究用D101大孔吸附树脂富集仙茅中苯甲酸酯类酚苷的纯化工艺。方法:以仙茅苷乙和仙茅苷的吸附量和解吸附率为指标,考察了D101大孔吸附树脂对仙茅中苯甲酸酯类酚苷的静态和动态吸附及解吸附性能。结果:D101大孔吸附树脂富集仙茅中... 详细信息

目的:研究用D101大孔吸附树脂富集仙茅中苯甲酸酯类酚苷的纯化工艺。方法:以仙茅苷乙和仙茅苷的吸附量和解吸附率为指标,考察了D101大孔吸附树脂对仙茅中苯甲酸酯类酚苷的静态和动态吸附及解吸附性能。结果:D101大孔吸附树脂富集仙茅中苯甲酸酯类酚苷的最佳工艺条件如下:吸附时间为8h,药液pH值为6,洗脱溶剂pH值为8,上样吸附和洗脱均在室温下进行,药液中苯甲酸酯类酚苷浓度为0.22mg/ml为最佳上样浓度,吸附流速为2.5Bv/h,洗脱溶剂为30%乙醇,洗脱剂用量为12Bv,二次纯化样品中苯甲酸酯类酚苷浓度为0.17mg/ml。结论:本纯化工艺简单、稳定,能将仙茅中仙茅苷和仙茅苷乙的总含量从0.022%的平均含量提高到1.60%,经二次纯化含量能达到5.08%。

关键词：仙茅苯甲酸酯类酚苷纯化 D101大孔吸附树脂

仙茅苯甲酸酯类酚苷对维甲酸致大鼠骨质疏松症的影响

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中国药学杂志 2015年第15期50卷 1319-1323页

作者：许红涛李媛王寅何勇静袁婷婷张乃丹张巧艳第二军医大学药学院生药学教研室上海200433 福建中医药大学药学院福州350108 中国人民解放军第455医院上海200052

目的探讨仙茅苯甲酸酯类酚苷对维甲酸致大鼠骨质疏松症的作用。方法 3月龄SD雌性大鼠灌胃给予70 mg·kg-1·d-1的维甲酸造模2周,造模结束后给予雌二醇(E2,1 mg·kg-1)、淫羊藿总黄酮(TF,100 mg·kg-1)、仙茅苯甲酸酯类总酚苷(COP,6,18和... 详细信息

目的探讨仙茅苯甲酸酯类酚苷对维甲酸致大鼠骨质疏松症的作用。方法 3月龄SD雌性大鼠灌胃给予70 mg·kg-1·d-1的维甲酸造模2周,造模结束后给予雌二醇(E2,1 mg·kg-1)、淫羊藿总黄酮(TF,100 mg·kg-1)、仙茅苯甲酸酯类总酚苷(COP,6,18和54 mg·kg-1)、仙茅乙醇提取物(COE,3 000 mg·kg-1)4周。利用双能X线骨密度仪测右侧股骨的骨密度;全自动生化分析仪测定血清和尿液中Ca、P、肌酐(creatinine,Cr)含量及碱性磷酸酶(ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性。以Elisa试剂盒测定血清中骨钙素(BGP)和脱氧吡啶啉(DPD)的水平。结果 SD雌性大鼠灌胃给予70mg·kg-1·d-1的维甲酸2周可显著降低大鼠股骨的骨密度,增加尿液中Ca与肌酐的比值和血清抗酒石酸酸性磷酸酶的活性。雌二醇、淫羊藿总黄酮和仙茅苯甲酸酯类总酚苷不仅可显著增加维甲酸骨质疏松大鼠的骨密度,降低尿液中Ca与肌酐的比值和抗酒石酸酸性磷酸酶活性,抑制骨吸收;还可调节维甲酸模型大鼠血清中骨钙素的水平,增加碱性磷酸酶的活性,促进骨形成。结论仙茅苯甲酸酯类酚苷可通过抑制骨吸收、增加骨形成减少维甲酸骨质疏松大鼠的骨丢失。

关键词：仙茅苯甲酸酯类酚苷维甲酸骨质疏松

基于多依赖图和知识融合的方面级情感分析模型

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浙江大学学报（工学版） 2024年第4期58卷 737-747,837页

作者：何勇禧韩虎孔博兰州交通大学电子与信息工程学院甘肃兰州730070

方面级情感分析存在以下问题:句法依赖解析方式单一,语法信息的提取和利用不完善;外部知识库使用有限,无法提供足以判断情感的背景知识与信息;引入的知识过多,导致结论出现偏差.为此提出新的方面级情感分析模型,使用2种不同的句法解析... 详细信息

方面级情感分析存在以下问题:句法依赖解析方式单一,语法信息的提取和利用不完善;外部知识库使用有限,无法提供足以判断情感的背景知识与信息;引入的知识过多,导致结论出现偏差.为此提出新的方面级情感分析模型,使用2种不同的句法解析方式对句子构建2种句法依赖图.依据外部情感知识构建情感关系图,引入概念知识图谱增强句子中的方面词本体,构建与经过概念知识图谱增强的句子对应的可见矩阵.使用双通道图卷积神经网络处理依赖图、情感关系图与可视矩阵,融合依赖图与情感关系图,对特定方面的特征表示进行语义、句法双交互.实验结果表明,所提模型在多个数据集上的准确率和宏F1值均显著优于主流模型.

关键词：方面级情感分析多依赖图知识图谱图卷积网络情感知识概念知识

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袋式除尘用聚苯硫醚纤维的研究进展与展望

纺织学报 2024年第10期45卷 232-240页

作者：何雨静康建平赵坤伟何勇李佳逸谭昕四川省纺织科学研究院有限公司四川成都610083 高技术有机纤维四川省重点实验室四川成都610083

为更好地了解高性能聚苯硫醚纤维近年来的发展现状,对其国内外的发展历程以及生产产能现状进行综述。针对在高温烟气袋式除尘领域中的特殊应用,系统性阐述了聚苯硫醚纤维的最新研究进展,主要涵盖细化/超细化、异形化、抗氧化、催化等4... 详细信息

为更好地了解高性能聚苯硫醚纤维近年来的发展现状,对其国内外的发展历程以及生产产能现状进行综述。针对在高温烟气袋式除尘领域中的特殊应用,系统性阐述了聚苯硫醚纤维的最新研究进展,主要涵盖细化/超细化、异形化、抗氧化、催化等4个方面;详细介绍了细化/超细化、抗氧化聚苯硫醚纤维的制备方法,并将各种方法优缺点进行对比分析;简要总结了异形化和催化特性聚苯硫醚纤维的发展状况与方向,指出了其发展中存在的问题并提出了针对性建议,以期为我国高温除尘用差别化、功能化的聚苯硫醚纤维的相关研究、生产及应用提供思路和起到一定的指导作用。基于我国聚苯硫醚纤维制备技术现状与市场发展要求,认为要实现我国高过滤精度、差别功能化、性能稳定的聚苯硫醚纤维自主生产,亟需企业、高校、科研院所等各方协作、联合攻关,在基础原料、关键设备、纺丝工艺等方面进行突破。

关键词：袋式除尘器聚苯硫醚纤维超细纤维异形纤维抗氧化催化滤袋材料

加工型/鲜食型辣椒不同成熟期果实比较代谢组学分析

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中国农业科学 2024年第12期57卷 2424-2438页

作者：高成安万红建叶青静程远刘晨旭何勇浙江农林大学园艺学院浙江省农业科学院蔬菜研究所

【目的】辣椒是我国广泛栽培的蔬菜作物，根据栽培类型可分为加工型与鲜食型。本研究鉴定并比较加工型和鲜食型辣椒在绿熟期和红熟期果实中的代谢物，为阐明加工型和鲜食型辣椒果实之间的代谢和品质差异提供理论基础。【方法】以加工型... 详细信息

【目的】辣椒是我国广泛栽培的蔬菜作物，根据栽培类型可分为加工型与鲜食型。本研究鉴定并比较加工型和鲜食型辣椒在绿熟期和红熟期果实中的代谢物，为阐明加工型和鲜食型辣椒果实之间的代谢和品质差异提供理论基础。【方法】以加工型辣椒P059和鲜食型辣椒F270两个品种的绿熟期和红熟期果实为样本，通过液相色谱质谱联用技术（LC-MS）和多元统计学等方法鉴定并比较差异代谢物。【结果】加工型辣椒P059和鲜食型辣椒F270的绿熟期和红熟期果实中共检测到1 465种代谢物，这些代谢物被分为多种类别，包括脂类、氨基酸和萜类等。对两种类型辣椒相同成熟期的代谢物进行比较分析，发现P059红熟期和绿熟期果实中的脂类物质都显著高于相同成熟阶段的F270，如亚油酸通路（map00591）的亚油酸和9,10-二羟基-12-十八碳烯酸在P059中的含量是F270的两倍多。两种类型辣椒的绿熟期果实中，P059中亚精胺含量更高，是F270的2倍多；而F270高香草酸含量更高，是P059的2.93倍。对于红熟期果实，P059的辣椒素含量是F270的5.74倍；而F270中脯氨酸含量是P059的2.47倍。此外，对两种类型辣椒成熟过程中的差异代谢物进行比较分析，发现精氨酸和脯氨酸代谢通路（map00330）中的N-氨甲酰腐胺仅在P059成熟过程中存在差异，红熟期含量是绿熟期的2倍以上，而在F270中无显著差异；维生素A含量则仅在F270成熟过程中存在显著差异，其含量在红熟期上升幅度达277%。柠檬酸和脱落酸在P059和F270成熟过程中均显著上调（P059红熟期分别是绿熟期的1.7倍和8.4倍；F270红熟期中分别是绿熟期的1.7倍和12倍），而13-羟基-9,11-十八碳二烯酸在两种类型辣椒成熟过程中的变化趋势不同，其在P059中上调约300%，而在F270中显著降低。【结论】根据脂类、氨基酸类、维生素和有机酸等多种差异代谢物可以区分两种类型辣椒。此外，本研究还揭示了柠檬酸、脱落酸、13-羟基-9,11-十八碳二烯酸等特定代谢产物在两种类型辣椒果实成熟过程中的变化趋势。

关键词：加工型辣椒鲜食型辣椒代谢物比较代谢组果实品质