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作者：于路佳河北医科大学

学位级别：硕士

目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。常规化疗缓解率低,中位生存期短,尽管造血干细胞移植和新的化疗药物如蛋白酶体抑制剂等的应用,明显提高了患者的生存期,但MM仍是一种难以治愈的恶性血液病。去甲... 详细信息

目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。常规化疗缓解率低,中位生存期短,尽管造血干细胞移植和新的化疗药物如蛋白酶体抑制剂等的应用,明显提高了患者的生存期,但MM仍是一种难以治愈的恶性血液病。去甲斑蝥素(norcantharidine, NCTD)是从斑蝥中提取的抗肿瘤活性成分—斑蝥素的衍生物,现已证实NCTD在体外对于多种肿瘤细胞系具有抑制增殖、诱导凋亡的作用。本实验旨在研究NCTD对人MM细胞株U266的作用并初步探讨可能的作用机制,并研究NCTD联合阿霉素(ADM)抗人MM细胞株U266的作用,为临床应用提供理论依据。方法:1、四甲基偶氮唑盐比色法(MTT法)检测不同浓度NCTD和ADM对U266细胞的增殖抑制作用(1)NCTD对U266细胞的增值抑制作用:对人MM细胞株U266进行常规培养,应用不同浓度的NCTD(0、2.5、5、10、20、40、80μmol/L)作用于U266细胞48h后,MTT法检测其对U266细胞的生长抑制作用,并计算半数抑制浓度(50% inhibiting concentration, IC50)。(2)NCTD对ADM的化疗增敏作用:将低于IC50浓度的NCTD(0、2.5、5、10μmol/L)分别与ADM(0、0.25、0.5、1、2μmol/L),作用于U266细胞48h后,MTT法检测其对U266细胞的生长抑制作用,并计算IC50。2、倒置相差显微镜下观察不同浓度NCTD和ADM作用于U266细胞后的细胞密度、形态及结构的变化;3、AnnexinⅤ/ propidium iodide (PI)双染流式细胞术检测细胞凋亡对人MM细胞株U266进行常规培养,设对照组、药物组(NCTD 5μmol/L,ADM 0.25μmol/L)和两药联合诱导组,作用48小时,收集细胞,加入AnnexinⅤ/PI,流式细胞仪检测细胞凋亡。4、分光光度法检测U266细胞caspase-3、caspase-8、caspase -9蛋白的活性变化对U266细胞进行常规培养,设实验组与对照组,用20μmol/L NCTD对人MM细胞株U266进行干预,作用12、24、36和48小时。分光光度法检测U266细胞caspase-3、caspase-8、caspase -9蛋白的活性变化。5、免疫组化检测Survivin蛋白的表达人MM细胞株U266进行常规培养,设NCTD(20μmol/L)组与对照组,作用12、24和48小时。免疫组化检测Survivin蛋白的表达,分析阳性表达率。结果:1、NCTD对U266细胞增殖的影响MTT法检测,NCTD在体外对人MM细胞株U266生长存在抑制作用,并在一定范围内(0～80μmol/L)呈剂量依赖关系,数据分析得出NCTD作用48h对U266细胞生长的半数抑制浓度(IC50)为22.046μmol/L。2、NCTD联合ADM抗人MM细胞株U266的作用(1)各实验组IC50的变化:ADM单用48h,U266细胞的IC50为1.23±0.06μmol/L,与非抑制浓度NCTD(2.5、5、10μmol/L)联用后分别降低为1.02±0.11μmol/L (P<0.05)、0.74±0.07μmol/L (P<0.05)、0.46±0.04μmol/L(p<0.05);(2)各组凋亡率的变化:药物作用48h后,Annexin-V/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡,空白对照组2.8±0.43%,两药联合作用后为44.3±2.20% ,高于单用NCTD(5μmol/L)的12±1.21%和单用ADM (0.25μmol/L)的14.2±3.51%,(与各单用组比,p<0.05)。(3)凋亡的形态学变化:NCTD及ADM作用后,U266细胞株呈现出凋亡的形态学改变,NCTD联合ADM组细胞凋亡形态改变较ADM单用组明显,而对照组细胞生长旺盛,未见细胞凋亡形态学变化。3、NCTD对U266细胞凋亡相关蛋白表达的影响随着NCTD作用时间的延长,U266细胞的Caspase-3、-8、-9蛋白活化程度逐渐升高,其活性在一定时间范围内(0～48h)与NCTD的作用时间呈正相关,即NCTD对U266细胞的Caspase-3、-8、-9活性改变呈时间-效应关系。应用NCTD IC50作用U266细胞不同时间(12h、24h、48h)后,Survivin蛋白阳性表达率明显低于对照组,随着药物作用时间的延长,变化越明显。

关键词：去甲斑蝥素多发性骨髓瘤化疗增敏 survivin caspase-3、-8、9 凋亡

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去甲斑蝥素抗骨髓瘤作用及其机制研究

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中草药 2011年第12期42卷 2479-2483页

作者：杜恒飞于路佳蒙艳凤吕鸿雁张金巧河北医科大学第三医院血液科河北石家庄050051 淄博市第一医院血液科山东淄博255200

目的探讨去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)抗骨髓瘤作用及其相关机制。方法 MTT法检测NCTD对人骨髓瘤细胞株RPMI 8226增殖的抑制作用,并观察其对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用;流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blotting检测核因子-κB(... 详细信息

目的探讨去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)抗骨髓瘤作用及其相关机制。方法 MTT法检测NCTD对人骨髓瘤细胞株RPMI 8226增殖的抑制作用,并观察其对荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用;流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blotting检测核因子-κB(NF-κB)p65、磷酸化NF-κB p65(p-NF-κB p65)、NF-κB抑制因子IkBα、磷酸化IkBα(p-IkBα)、IkB激酶α(IKKα)以及Survivin、Bcl-2、Bax蛋白表达水平,分光光度法检测Caspase-3活性,RT-PCR检测NF-κB mRNA表达。结果 NCTD抑制RPMI 8226细胞增殖,促进其凋亡;其剂量为20、40 mg/kg时对荷瘤小鼠的抑瘤率分别为29.8%、53.5%。NCTD抑制胞核NF-κB p65、p-NF-κB p65以及胞浆p-IkBα、IKKα的表达,增加胞浆IkBα的表达,对胞浆NF-κB p65的表达无显著影响。NCTD还抑制Survivin、Bcl-2蛋白的表达,促进Bax的表达和RPMI 8226细胞Caspase-3的活化,Caspase-3抑制剂能部分拮抗NCTD引起的RPMI 8226细胞凋亡(P<0.05)。结论 NCTD对RPMI 8226细胞有抗增殖和促凋亡作用,其机制可能与NF-κB信号通路有关。

关键词：去甲斑蝥素多发性骨髓瘤 NF-κB Caspase-3 细胞凋亡

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去甲斑蝥素通过NF—κB／IκBα途径增强阿霉素的抗骨髓瘤效应

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中华血液学杂志 2011年第12期32卷 809-813页

作者：宋晓宁杜恒飞于路佳蒙艳凤吕鸿雁孙丽霞孟建波张金巧河北医科大学第三医院血液科石家庄050051 淄博市第一医院血液科

目的研究去甲斑蝥素（NCTD）联合阿霉素（ADR）对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡的影响及其机制。方法以U266细胞为研究对象，采用NCTD（10μmol／L）和ADR（0．25μmol／L）单独或联合处理细胞，MTT法观察细胞增殖活力，流式细胞术检测细... 详细信息

目的研究去甲斑蝥素（NCTD）联合阿霉素（ADR）对多发性骨髓瘤细胞增殖、凋亡的影响及其机制。方法以U266细胞为研究对象，采用NCTD（10μmol／L）和ADR（0．25μmol／L）单独或联合处理细胞，MTT法观察细胞增殖活力，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot法检测核因子-κBP65（NF—κBP65）、磷酸化NF—κBP65（p-NF—κBP65）、NF—κB抑制因子IκBα、磷酸化IκBα（p-IκBα）、survivin、Bcl-2和Bax蛋白水平，免疫组化法测定血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平。结果①NCTD能增强ADR的细胞毒和诱导凋亡作用，二者具有协同作用；②与ADR单药组比较，联合用药组胞核NF—κBP65和胞质P—IκBα的表达量分别由2．08±0．29和0．39±0．07降至0．48±0．08和0．02±0．01，胞质NF—κBP65和IκBα表达无变化；③联合用药组与ADR单药比较，survivin和Bcl-2的表达水平分别由0．31±0．05和0．23±0．05降至0．03±0．02和0．05±0．02，而Bax的表达由0．46±0．06升至0．62±0．08；④ADR组和联合用药组VEGF的阳性率分别为（44．6±4．4）％和（27．0±2．1）％，NCTD增强ADR对VEGF表达的抑制作用。结论NCTD通过抑制NF—κB／IκBα途径，调节下游信号分子survivin、Bel-2、Bax和VEGF的表达，增强ADR的抗骨髓瘤效应。

关键词：去甲斑蝥素阿霉素多发性骨髓瘤 NF—κB

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以膝关节滑膜炎为首发症状的免疫球蛋白D型多发性骨髓瘤一例

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中华肿瘤杂志 2011年第8期33卷 638-638页

作者：吕鸿雁于路佳杜恒飞张金巧河北医科大学第三医院血液科石家庄050051

患者女，67岁。因右膝关节肿痛6个月人院。6个月前患者无明显诱因出现右膝关节憋胀、疼痛，进行性加重。无手指、腕、踝等其他关节肿痛，体温正常。

关键词：多发性骨髓瘤免疫球蛋白D 诊断

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利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病

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临床荟萃 2010年第3期25卷 241-243页

作者：王金铠宋晓宁张金巧吕鸿雁周晨光于路佳河北医科大学第三医院血液科河北石家庄050051

难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗.但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题.近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机... 详细信息

难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗.但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题.近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起.

关键词：免疫系统疾病 B淋巴细胞利妥昔单抗治疗结果

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去甲斑蝥素对人多发性骨髓瘤细胞株U266生长调控的影响及其机制的研究

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河北医科大学学报 2010年第8期31卷 896-899,I0001页

作者：张金巧戴晓丽蒙艳凤于路佳吕鸿雁河北医科大学第三医院血液科河北石家庄050051 河北省临城县人民医院急诊科河北临城054300

目的研究去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)对多发性骨髓瘤细胞株的增殖及其凋亡的影响及其可能的机制。方法四甲基偶氮唑盐[3-(4,5-dimethyl-2 thiahiazoyi)-3,5-di-phenyl-tetrazolium bromide,MTT]检测5、20、40、80、160μmol/L的NCTD对U266细胞增殖的影响;用流式细胞术检测不同浓度NCTD对细胞周期及细胞凋亡的影响,并应用半定量反转录聚合酶链反应检测survivin基因表达的变化。结果在20～160μmol/L的浓度内,NCTD对U266细胞的增殖有抑制,抑制与NCTD的浓度呈剂量依赖关系(P<0.05)。不同浓度的NCTD能诱导多发性骨髓瘤细胞株U266凋亡,使细胞明显阻滞于G_2/M期;在NCTD作用下,U266细胞survivin及其机制可能与诱导凋亡、细胞周期阻滞有关。结论 NCTD能抑制U266细胞的增殖,并诱导其凋亡的机制可能与抑制survivin的表达及G_2/M期阻滞有关。

关键词：去甲斑蝥素多发性骨髓瘤细胞凋亡

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基于价值链理论的同仁堂成本控制研究

基于价值链理论的同仁堂成本控制研究

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作者：张路佳山东农业大学

学位级别：硕士

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银川市黄河滩区土壤理化性状、重金属含量和微生物多样性分析与评价

银川市黄河滩区土壤理化性状、重金属含量和微生物多样性分析与评...

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作者：于路加北方民族大学

学位级别：硕士

黄河滩区是沉积黄河泥沙、滞蓄洪水的重要区域,也是经济发展和农业生产的重要地带。银川市黄河滩地耕地面积大,人类活动频繁,严重破坏原有植被及河滩地自然生态,造成河滩地生态系统退化、水源涵养功能降低。目前,由于建设黄河流域生态... 详细信息

黄河滩区是沉积黄河泥沙、滞蓄洪水的重要区域,也是经济发展和农业生产的重要地带。银川市黄河滩地耕地面积大,人类活动频繁,严重破坏原有植被及河滩地自然生态,造成河滩地生态系统退化、水源涵养功能降低。目前,由于建设黄河流域生态保护和高质量发展先行区的需要,银川市黄河西岸滩地已经全部退耕,退耕后的河滩地面临土地资源规划利用、生态保护等问题。本研究以银川段83.8 km黄河两岸滨河大道以内滩地为研究区,分析土壤理化性质空间变异特征,并对土壤肥力质量进行评价;检测土壤中重金属含量,评价滩区土壤重金属污染及潜在生态风险水平,解析土壤重金属来源;分析滩区6种典型用地类型土壤微生物群落结构和功能多样性,探究不同用地类型下土壤微生物群落和功能特征及驱动因素。本研究可为全面掌握银川市黄河滩区土壤资源现状,为滩区的生态恢复、土地资源开发利用、土壤改良等提供理论依据,为建设黄河流域生态保护和高质量发展先行区提供数据支撑。主要研究结果如下:1、银川市黄河滩地表层土壤容重介于1.07 g/cm～1.52 g/cm,田间持水量为18.18%～31.16%,总孔隙度介于33.60%～49.83%,毛管孔隙度在26.67%～36.43%,非毛管孔隙度为5.6%～17.00%;p H均值为8.44,可溶性含盐量均值为5.91 g/kg;全钾、速效钾和有效磷平均含量分别为20.26 g/kg、184.60 mg/kg和21.47 mg/kg处于二级水平;有机质平均含量为12.23 g/kg处于四级水平;全氮、碱解氮和全磷平均含量分别为0.69 g/kg、48.97 mg/kg和0.72 g/kg为五级水平。不同用地类型之间,林地土壤容重和全磷含量显著最低（P退耕地>林地>耕地;研究区Zn和Cd呈轻微富集,其余6种元素无富集;研究区整体处于轻度生态风险水平,Cd属于中度潜在生态风险水平,其余重金属处于轻度水平;联合受体模型表明交通和农业等人为活动来源对Zn和Cd的贡献较大,其余重金属受土壤母质等自然源影响较大。3、研究区土壤细菌优势菌门主要为变形杆菌门和放线菌门,水稻田土壤中变形杆菌含量显著最高（P<0.05）;林地土壤中放线菌的相对丰度高于其他土壤,水稻田土壤中其相对丰度显著最低（P<0.05）。真菌优势菌门为子囊菌门,林地的子囊菌含量最高,果园中担子菌的相对丰度显著高于其它用地类型（P<0.05）,退耕地土壤中球囊菌门相对丰度显著高于其它用地（P<0.05）。苜蓿地土壤细菌α多样性显著高于其它用地（P<0.05）,退耕地相对较低。土壤细菌主要功能是新陈代谢,真菌主要为病理-腐生-共生类群;全磷、速效磷和微生物生物量氮与细菌多样性显著相关（P<0.05）,EC、微生物生物量碳与真菌多样性呈显著正相关（P<0.05）,微生物生物量氮和碱解氮与真菌多样性呈显著负相关（P<0.05）;冗余分析结果表明,土壤细菌群落结构与土壤p H、总氮、全磷和速效钾呈显著相关（P<0.05）,EC、总磷和微生物生物量碳与土壤真菌群落呈显著相关（P<0.05）。结构方程模型显示,土壤p H和EC对滩区土壤微生物和土壤营养影响较大。综上所述,研究区土壤容重和孔隙特征对植物生长较适宜,整体肥力偏低,p H和无机态氮是土壤肥力的制约因子。土壤处于轻度重金属潜在生态风险水平,人为活动导致Cd和Zn的污染,其余重金属无富集主要来自土壤母质。不同用地类型土壤微生物群落和功能多样性差异显著,土壤环境因子对微生物群落结构多样性具有显著影响。

关键词：黄河滩区土壤理化性质土壤肥力评价重金属污染评价土壤微生物多样性

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银川市黄河滩区土壤重金属污染特征、生态风险评价与来源解析

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环境科学 2024年第5期45卷 2971-2982页

作者：于路加马海军王翠平北方民族大学生物科学与工程学院银川750021 宁夏葡萄与葡萄酒技术创新中心银川750021 北方民族大学经济林遗传改良创新团队银川750021 林木资源高效生产全国重点实验室银川750004

为了解银川市黄河滩区土壤重金属污染现状及来源,采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定了银川市黄河滩区共92个采样点土壤样品中Zn、Cu、Cr、Pb、Ni、Cd、As和Mn这8种重金属的含量,采用富集因子、地累积指数法与潜在生态风险指数法... 详细信息

为了解银川市黄河滩区土壤重金属污染现状及来源,采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)测定了银川市黄河滩区共92个采样点土壤样品中Zn、Cu、Cr、Pb、Ni、Cd、As和Mn这8种重金属的含量,采用富集因子、地累积指数法与潜在生态风险指数法对重金属污染特征进行分析和评价,并结合相关性分析、绝对主成分-多元线性回归受体模型(APCS-MLR)、正定矩阵因子分解(PMF)模型和地统计学对土壤重金属进行来源解析.结果表明,Cu和Pb含量平均值低于银川市土壤背景值,Zn、Cr、Ni、Cd、As和Mn含量平均值分别是背景值的1.28、1.06、1.08、1.79、1.11和1.19倍,所测8种重金属元素含量平均值均低于农用地土壤污染风险筛选值;不同用地类型之间重金属含量平均值表现为:荒地>退耕地>林地>耕地;研究区Zn和Cd呈轻微富集,其余6种元素无富集;Cd属于中度潜在生态风险水平,其余重金属处于轻度水平;联合受体模型表明交通和农业等人为活动来源对Zn和Cd的贡献较大,其余重金属受土壤母质等自然源影响较大.研究结果可为银川市黄河生态保护与可持续发展提供科学依据.

关键词：黄河滩区重金属污染评价来源解析绝对因子得分-多元线性回归分析(APCS-MLR) 正定矩阵因子分解(PMF)

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一种基于OODA循环的作战能力评估模型

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火力与指挥控制 2024年第7期49卷 75-79页

作者：路佳杰大连理工大学莱斯特国际学院辽宁盘锦124221

以作战能力为对象,OODA循环为参考、马尔科夫过程为工具,提出了一种基于OODA循环的作战能力评估模型。在模型准备上,借鉴OODA循环思想,从一般意义将作战任务的执行过程界定为顺序相连的循环程序。在模型建立上,视每运行一次OODA循环即... 详细信息

以作战能力为对象,OODA循环为参考、马尔科夫过程为工具,提出了一种基于OODA循环的作战能力评估模型。在模型准备上,借鉴OODA循环思想,从一般意义将作战任务的执行过程界定为顺序相连的循环程序。在模型建立上,视每运行一次OODA循环即在理论上执行了一次作战任务,多次循环后将形成关于作战任务完成程度的样本空间,从随机事件角度建立了马尔科夫过程模型。在模型解算上,给出了侦察感知、作战决策、指挥控制、火力打击能力和目标出现概率的解析解,依据作战能力的时变图和对比图,提出了相关评估建议。

关键词： OODA循环作战能力评估模型火力打击指挥控制

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