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YZG-331镇静催眠作用的神经化学机制研究

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YZG-331镇静催眠作用的神经化学机制研究

作者：于凤婷北京协和医学院

学位级别：硕士

YZG-331是以中药天麻中有镇静催眠活性的成分为先导物衍化而来的一个新化合物。其镇静效果显著,结构新颖,拟申报化学药品第1.1类新药。考察药物对于中枢神经系统中不同脑组织部位各种生化成分的影响,特别是神经递质的影响,是研究镇静催... 详细信息

YZG-331是以中药天麻中有镇静催眠活性的成分为先导物衍化而来的一个新化合物。其镇静效果显著,结构新颖,拟申报化学药品第1.1类新药。考察药物对于中枢神经系统中不同脑组织部位各种生化成分的影响,特别是神经递质的影响,是研究镇静催眠药物药理学机制的常用方法之一。因此,本研究从神经化学角度探讨YZG-331镇静催眠的机制。前期实验表明,YZG-331可以剂量依赖性地抑制动物的自主活动,且可以剂量依赖性地延长小鼠NREM睡眠时间,缩短入睡潜伏期,镇静催眠效果显著。本实验结果显示在合并阈上剂量戊巴比妥钠实验中,YZG-331（5、10、20 mg/kg,i.g.）对小鼠睡眠时间延长率分别为23.7%（p=0.09）,46.2%（p＜0.05）,82.8%（p＜0.01）;同时可以显著的缩短小鼠入睡潜伏期。该结果与实验室前期结果一致,证明YZG-331药效显著且稳定。在此基础上开展该作用机制的研究。用HPLC法检测YZG-331对多个核团微透析液和组织匀浆中神经递质含量的影响。采用脑内微透析法取样后检测结果显示,给予YZG-331（40mg/kg,i.g.）后,小鼠DRN/CPu/GPe/OFC四个核团微透析液中GABA水平在较短时间内显著升高（DRN:104.1%,p＜0.05;CPu:70.8%,p＜0.01;GPe:59.5%,p＜0.01;OFC:20.8%,p＜0.01）;Glu 水平仅在 CPu 核团中显著升高（19.8%,p＜0.01）;NE 含量在所检测核团中均无显著变化;DA含量在在给药后60-90 min的CPu微透析液中显著下降（31.6%,p＜0.01）,在DRN核团中无显著变化,在GPe和OFC透析液中DA含量低于检测限。YZG-331（40 mg/kg,i.g.）对GPe组织匀浆中GABA和Glu含量无显著影响;使CPu组织匀浆中DA含量下降但并无显著性,对Hypo和PFC组织匀浆中NE浓度亦无明显改变。脑中NO含量升高可诱导动物入睡。实验结果显示,YZG-331（40mg/kg,i.g.）可显著升高小鼠脑中NO的含量（26.9%,p＜0.01）;使cNOS的活力升高34.6%（p=0.064,n=3）,但TNOS和iNOS的活性没有明显改变;Western blot检测结果显示YZG-331（40 mg/kg,i.g.）可使Hypo和DRN核团中p-CaMKⅡ表达显著降低。综上所述,本研究结果发现YZG-331可以通过显著升高CPu、GPe、OFC和DRN四个核团微透析液中GABA含量,增强其与GABAa受体结合后介导的抑制性作用,导致脑内神经元的活性减弱,这可能是YZG-331发挥镇静催眠作用的机制之一。YZG-331对小鼠各核团微透析液和组织匀浆中NE含量均无显著影响,提示YZG-331镇静催眠的机制可能与NE无关。YZG-331（40 mg/kg,i.g.）还通过抑制小鼠Hypo和DRN核团CaMK Ⅱ的磷酸化,使nNOS活性升高,导致脑内NO含量升高。文献报道NO含量升高可通过诱导基底前脑腺苷升高或亚硝基化蛋白质二硫异构酶导致orexin肽错误折叠,抑制orexin能神经的活性,促进睡眠。这可能是YZG-331镇静催眠作用另一机制。

关键词： YZG-331 镇静催眠脑内微透析 GABA NO

竞技健美操B589难度动作的技术诊断及训练方法研究

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作者：于凤婷广州体育学院

学位级别：硕士

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性检测方法的研究进展及其在伯氨喹治疗疟疾中的应用

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中华传染病杂志 2017年第4期35卷 254-256页

作者：于凤婷杨思园王凌航首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊治与研究中心北京100015

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷是一种由于G6PD基因突变引起的X染色体连锁的基因遗传病,其可以引起G6PD发生不同程度的失活,从而导致一系列生物化学改变和临床表现.最常见的临床表现为在受某些因素诱发后出现急性溶血性贫血和新生儿... 详细信息

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷是一种由于G6PD基因突变引起的X染色体连锁的基因遗传病,其可以引起G6PD发生不同程度的失活,从而导致一系列生物化学改变和临床表现.最常见的临床表现为在受某些因素诱发后出现急性溶血性贫血和新生儿黄疸病[1].早期研究发现,G6PD酶缺乏症的分布区域与疟疾的流行区域相似[2],且G6PD缺陷者抵抗疟原虫感染的能力似乎强于正常人群[3].G6PD缺陷主要分布在非洲、亚洲、地中海区域和东南亚地区,由于近些年来全球人口流动,在北美、南美及欧洲北部的一些国家也有流行[4-5].

关键词：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶酶活性检测 G6PD缺陷者疟疾伯氨喹急性溶血性贫血应用治疗

HIV感染和高效联合抗病毒治疗对外周血单核细胞线粒体的影响

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中华检验医学杂志 2016年第5期39卷 372-375页

作者：于凤婷郝禹赵红心张福杰温州医科大学检验医学院、生命科学学院浙江325035 首都医科大学附属北京地坛医院

目的评估HIV感染和高效联合抗病毒治疗（HAART）对外周血单核细胞中线粒体功能和线粒体数量（mass）的影响。方法2015年3月至10月在北京地坛医院纳入14例HIV感染未治疗者、14例HIV感染经治疗者及12名健康对照者3组。应用流式细胞术分别... 详细信息

目的评估HIV感染和高效联合抗病毒治疗（HAART）对外周血单核细胞中线粒体功能和线粒体数量（mass）的影响。方法2015年3月至10月在北京地坛医院纳入14例HIV感染未治疗者、14例HIV感染经治疗者及12名健康对照者3组。应用流式细胞术分别检测3组受试者单核细胞中的线粒体膜电势和线粒体mass。比较不同人群外周血单核细胞中的线粒体mass及线粒体膜电势有无差异。结果未治疗组患者中单核细胞的线粒体膜电势（77．74±14．77）低于健康对照组（89．43±4．06）（P=0．0328）。经治疗组患者中，单核细胞的线粒体膜电势（73．94±12．87）低于健康对照组（P=0．0026），且线粒体数量（3329．0±836．7）明显高于未治疗组患者（2592．0±781．5）及对照组（2075．0±932．2），差异有统计学意义（P〈0．05）。结论HIV感染和HAART与外周血单核细胞的线粒体出现功能和数量异常具有密切关系。

关键词： HIV感染抗逆转录病毒治疗高效单核细胞膜电位线粒体

新型镇静催眠化合物YZG-331对谷氨酸及其受体的调节及机制研究

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药学学报 2020年第5期55卷 877-883页

作者：方金玉刘伟于凤婷石建功张建军中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究和药效评价北京市重点实验室北京100050

本研究主要探究了新型腺苷类衍生物YZG-331对小鼠额叶皮层谷氨酸(glutamate, Glu)含量及对其受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)的影响。动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准。采用脑... 详细信息

本研究主要探究了新型腺苷类衍生物YZG-331对小鼠额叶皮层谷氨酸(glutamate, Glu)含量及对其受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)的影响。动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准。采用脑微透析取样技术和高效液相色谱(high performance liquid chromatography, HPLC)检测小鼠额叶皮层组织匀浆和细胞外液中的Glu含量;Western blot和蛋白质免疫共沉淀技术检测小鼠额叶皮层中NMDAR在细胞膜上和内体中的表达量,以及引起NMDAR内吞相关蛋白的表达量及相互作用。研究结果显示,在灌胃给予YZG-331 (40 mg·kg^-1)后小鼠额叶皮层组织匀浆中Glu含量与溶剂对照组相比无统计学差异,在0~0.5 h和0.5~1 h两个时间段的小鼠额叶皮层透析液中Glu含量也无明显变化。给予YZG-331 15 min后小鼠额叶皮层细胞膜上NMDAR亚基NR1与NR2B的表达量均下调,额叶皮层细胞内体的NR1和NR2B蛋白表达量显著增加,额叶皮层组织中NMDAR亚基NR2B磷酸化水平显著上升;同时用NR2B作为诱饵蛋白的免疫共沉淀结果显示小鼠额叶皮层组织的NR2B和突触后致密蛋白95 (postsynaptic density-95, PSD95)免疫沉淀复合物中PSD95表达量显著降低。以上研究结果表明,化合物YZG-331对额叶皮层组织和细胞外液中Glu含量均无影响,但通过上调额叶皮层组织NR2B的磷酸化水平,减弱了NR2B与突触后致密蛋白PSD95的相互作用,降低了NMDAR的膜稳定性,促进了NMDAR的内吞,导致兴奋信号传导减少。这可能是其发挥其镇静催眠作用的机制之一。

关键词： YZG-331 谷氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸受体前额叶皮层微透析镇静催眠

2019年北京地区HIV-1感染者传播性耐药情况

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中国艾滋病性病 2020年第6期26卷 579-583页

作者：谢小慧于凤婷张霞赵红心张福杰北京大学地坛医院教学医院北京100015 首都医科大学附属北京地坛医院北京100015 山东潍坊医学院医学检验学系山东潍坊261053

目的调查北京市1型艾滋病病毒(HIV-1)新发感染者的病毒毒株中反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)以及整合酶抑制剂(INTI)原发性耐药情况,为临床治疗提供参考依据。方法收集2019年214例未接受抗病毒治疗的HIV-1感染者外周静脉血血浆,提取H... 详细信息

目的调查北京市1型艾滋病病毒(HIV-1)新发感染者的病毒毒株中反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)以及整合酶抑制剂(INTI)原发性耐药情况,为临床治疗提供参考依据。方法收集2019年214例未接受抗病毒治疗的HIV-1感染者外周静脉血血浆,提取HIV-核糖核酸(RNA),通过巢式聚合酶链式反应扩增HIV-1的pol基因区进行序列测定,分析耐药突变位点以及抗病毒药物(ARV)耐药情况。结果214例未经抗病毒治疗的HIV-1感染者血浆成功扩增206例,包括A亚型、B亚型、C亚型、B+C亚型、CRF01_AE亚型、CRF07_BC亚型、以及CRF5501_B亚型,均为国内常见亚型。34例出现耐药突变位点,其中6例出现至少一种ARV低度及以上耐药的总体耐药率为2.9%(6/206)。核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)、PI和INTI耐药位点突变频率分别为0例、23例、9例、2例,其中NNRTI耐药相关的突变位点为V179D/L、V179E、V106I、E138A、E138G、K103R。PI耐药相关的突变位点为Q58E,M46L和L33F。INTI耐药相关突变位点为E157Q和T97A。尚未在国内上市的新药多拉韦林(DOR)出现1例低度耐药,与V106I位点突变相关。结论北京地区整体HIV-1传播性耐药仍然处于世界卫生组织低警戒线水平,以NNRTI相关耐药为主,未在中国上市的NNRTI药物DOR也发现了耐药。

关键词：艾滋病病毒传播性耐药整合酶抑制剂耐药

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HIV-1整合酶抑制剂耐药研究进展

中国艾滋病性病 2020年第8期26卷 900-902,F0003页

作者：谢小慧于凤婷张霞赵红心张福杰北京大学地坛医院教学医院北京100015 首都医科大学附属北京地坛医院北京100015 山东省潍坊医学院医学检验学系山东潍坊261053

在艾滋病病毒(HIV)整个生命周期中,整合酶是病毒复制整合到宿主细胞脱氧核糖核酸(DNA)过程中十分重要的酶。它可以催化病毒的互补DNA整合进入宿主基因组中。由于整合酶抑制剂的高耐药屏障和低毒性,因此以雷替格韦(RAL)为代表的整合酶抑... 详细信息

在艾滋病病毒(HIV)整个生命周期中,整合酶是病毒复制整合到宿主细胞脱氧核糖核酸(DNA)过程中十分重要的酶。它可以催化病毒的互补DNA整合进入宿主基因组中。由于整合酶抑制剂的高耐药屏障和低毒性,因此以雷替格韦(RAL)为代表的整合酶抑制剂在治疗HIV中十分具有前景。与其他抗HIV药物类似,整合酶抑制剂也不可避免地会出现耐药的情况。本综述主要总结目前关于整合酶抑制剂耐药的研究情况。

关键词： 1型艾滋病病毒整合酶耐药基因型耐药检测

2019-2020年地坛医院HIV-1感染者治疗前耐药及影响因素

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中国艾滋病性病 2021年第11期27卷 1212-1217页

作者：孙卓群于凤婷陈美玲闫力婷苏叶赵红心张福杰北京大学地坛医院教学医院北京100015 首都医科大学附属北京地坛医院北京100015

目的分析北京市地坛医院HIV-1感染者治疗前耐药(PDR)流行情况及影响因素。方法收集2019年1月至2020年12月首都医科大学附属北京地坛医院就诊的未经ART的HIV-1感染者人口学特征、实验室检查结果及血浆标本,通过巢式反转录聚合酶链反应扩... 详细信息

目的分析北京市地坛医院HIV-1感染者治疗前耐药(PDR)流行情况及影响因素。方法收集2019年1月至2020年12月首都医科大学附属北京地坛医院就诊的未经ART的HIV-1感染者人口学特征、实验室检查结果及血浆标本,通过巢式反转录聚合酶链反应扩增HIV-1 pol基因,将测序结果与美国斯坦福大学HIV耐药数据库比对,分析HIV-1 PDR特征。结果1489例初治HIV-1感染者中,扩增成功1372例,扩增成功率为92.1%。2019-2020年总体耐药率为5.6%。其中NNRTIs的耐药率为4.6%,主要的突变位点为E138A/G和V179D/E,其次为K103 N/T/R和V106M/I;NRTIs的耐药率为1.5%,主要突变位点为M184V/I;PIs的耐药率为0.1%。2019年耐药率为3.8%,2020年为7.8%,2020年耐药率有上升趋势。NNRTI中NVP和EFV耐药率为6.3%,其中2019年为4.5%,2020年为8.4%。总体潜在耐药率为10.7%,其中NNRTIs、NRTIs和PIs的潜在耐药率分别为10.0%、0.3%和0.4%。2020年、CD4细胞计数<50个/μL为PDR的危险因素。与CRF01_AE亚型相比,B亚型和CRF55_01B亚型和其他亚型发生PDR的风险较高。结论2020年PDR发生率比2019年明显增高,以NNRTIs耐药为主,且NVP和EFV耐药率上升明显。发生PDR的风险因素与B亚型、CRF55_01B亚型、其他亚型、年度和低CD4细胞计数有关。因此应加强监测,有条件时应在治疗前实施耐药检测,指导临床选择最优抗病毒治疗方案,避免治疗失败并减少耐药株的传播。

关键词：艾滋病病毒治疗前耐药抗病毒治疗

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人类免疫缺陷病毒1储存库的研究进展

中华传染病杂志 2020年第7期38卷 460-462页

作者：谢小慧于凤婷张福杰北京大学地坛医院教学医院 100015 首都医科大学附属北京地坛医院感染中心实验室 100015 首都医科大学附属北京地坛医院感染一科 100015

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的一种致死率极高的传染病。高效抗反转录病毒治疗的出现已经使HIV感染成为一种慢性疾病。HIV DNA整合在CD4+T淋巴细胞基因组中形成HIV-1储存库,使部分HIV-1逃避... 详细信息

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的一种致死率极高的传染病。高效抗反转录病毒治疗的出现已经使HIV感染成为一种慢性疾病。HIV DNA整合在CD4+T淋巴细胞基因组中形成HIV-1储存库,使部分HIV-1逃避了宿主免疫清除和抗病毒药物的治疗作用,导致患者停止治疗后出现病毒反弹的现象。因此,彻底清除患者体内HIV-1储存库成为功能性治愈艾滋病的重大难点。HIV-1储存库细胞特异性表达标志物的研究可以为清除HIV感染提供一个明确的方向,也是目前HIV研究的热点和挑战之一。

关键词：人类免疫缺陷病毒1 人类免疫缺陷病毒1储存库静息型CD4+T淋巴细胞