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PIKfyve基因敲除对小鼠成熟免疫细胞分布与数量的影响

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军事医学 2024年第3期48卷 172-179页

作者：乔子肢张雪文邢爽束慧李玉晴王华余祖胤军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 安徽医科大学生命科学学院合肥230032 蚌埠医科大学药学院安徽蚌埠233030

目的建立PIKfyve基因全身与造血系统诱导性敲除小鼠模型,探索PIKfyve对免疫稳态的影响,为后续研究PIKfyve在造血系统中的功能提供基础。方法将LoxP位点插入PIKfyve基因第六外显子两端,建立PIKfyve+/flox小鼠,PIKfyve+/flox小鼠与PIKfyve... 详细信息

目的建立PIKfyve基因全身与造血系统诱导性敲除小鼠模型,探索PIKfyve对免疫稳态的影响,为后续研究PIKfyve在造血系统中的功能提供基础。方法将LoxP位点插入PIKfyve基因第六外显子两端,建立PIKfyve+/flox小鼠,PIKfyve+/flox小鼠与PIKfyve+/flox小鼠互配得到PIKfyveflox/flox小鼠,PIKfyveflox/flox小鼠与UBC-Cre/ERT2小鼠杂交得到PIKfyve+/flox、UBC-Cre/ERT2小鼠,再与PIKfyveflox/flox小鼠杂交即可得到PIKfyveflox/flox、UBC-Cre/ERT2小鼠,即为目的小鼠。经基因型鉴定与诱导后,利用实时荧光定量PCR与Western印迹鉴定敲除效率,观察比较敲除小鼠与对照小鼠血象以及外周血、骨髓、脾脏中成熟免疫细胞的比例与数量。经同样配繁策略引入PIKfyveflox/flox、MX1-Cre小鼠对结果进行验证。结果通过小鼠杂交与鼠尾基因PCR鉴定成功获得PIKfyveflox/flox、UBC-Cre/ERT2小鼠,经诱导后敲除小鼠PIKfyve的mRNA与蛋白含量显著下降,表明模型小鼠建立成功。此外,外周血象检测发现PIKfyve基因缺失小鼠外周血中白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与单核细胞数量均显著下降。流式检测发现整体上看PIKfyve基因缺失小鼠B细胞与NK细胞比例显著下降,T细胞与中性粒细胞比例显著上升,而整体数量上依然呈现下降趋势。PIKfyveflox/flox、MX1-Cre小鼠实验结果与PIKfyveflox/flox、UBC-Cre/ERT2小鼠一致。结论成功建立PIKfyve敲除小鼠模型,发现PIKfyve调控成熟免疫细胞数量与比例,影响免疫稳态。

关键词： PIKfyve 基因敲除小鼠模型免疫细胞造血系统

CDK4/6抑制剂帕博西尼通过抑制RB磷酸化防护肠上皮细胞放射损伤

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军事医学 2024年第11期48卷 809-814页

作者：纪奥强王训张雪文乔子肢邢爽申星余祖胤安徽医科大学生命科学学院军事科学院军事医学研究院

目的探究CDK4/6抑制剂帕博西尼对大鼠小肠隐窝上皮细胞系（IEC-6）放射损伤的防护作用及其机制。方法（1）应用CCK-8比色法、集落形成实验、PI染色法、Annexin V-FITC/PI双标法、Western印迹检测法，检测帕博西尼对照后IEC-6细胞增殖... 详细信息

目的探究CDK4/6抑制剂帕博西尼对大鼠小肠隐窝上皮细胞系（IEC-6）放射损伤的防护作用及其机制。方法（1）应用CCK-8比色法、集落形成实验、PI染色法、Annexin V-FITC/PI双标法、Western印迹检测法，检测帕博西尼对照后IEC-6细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤及Rb-780、795位点磷酸化的影响；（2）建立IEC-6 Rb过表达细胞系，应用CCK-8比色法、PI染色法、Annexin V-PE/7-AAD双标法、Western印迹检测法，检测Rb过表达对IEC-6细胞系的增殖、周期、凋亡的影响，并在Rb过表达IEC-6细胞系上验证Rb过表达对帕博西尼辐射损伤防护作用的影响。结果（1）帕博西尼提高10Gy X线照后IEC-6细胞的增殖活力、增加4～8 Gy X线照后集落形成能力，同时降低10 Gy照后G2/M期占比，减少照后IEC-6细胞凋亡。蛋白表达结果表明，帕博西尼抑制Rb-780、795位点磷酸化并减少IEC-6细胞照后γ-H2AX的产生；（2）IEC-6细胞经视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）过表达慢病毒转染后，Rb总蛋白表达显著增加，Rb-780、795位点磷酸化水平显著提高，细胞增殖加快、细胞周期中S期占比增加、10 Gy X线照后凋亡率显著增加；（3）较低剂量帕博西尼（0.05μmol/L）处理后，能抑制Rb过表达IEC-6细胞的Rb-780、795位点磷酸化，减少10 Gy X线照射IEC-6 Rb过表达细胞的凋亡，但不抑制IEC-6空载体细胞Rb-780、795位点磷酸化，且对其照射损伤无防护作用。结论 CDK4/6抑制剂帕博西尼对放射引起的大鼠小肠隐窝上皮细胞系损伤具有显著的防护作用，Rb蛋白可能是其发挥放射防护作用的关键分子。

关键词：帕博西尼电离辐射 IEC-6细胞集落形成凋亡细胞周期 Rb蛋白磷酸化

白介素⁃6基因敲除对辐射诱导小鼠造血损伤的影响及相关机制研究

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中国实验血液学杂志 2022年第4期30卷 1255-1261页

作者：戴洋洋邢爽栾皓杨锦坤乔子肢张雪文熊国林申星余祖胤安徽医科大学生命科学学院安徽合肥230032 军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的:研究白介素⁃6(IL⁃6)基因敲除对辐射诱导小鼠造血损伤的影响及其相关机制。方法:观察比较^(60)Coγ射线照射前后IL⁃6基因敲除(IL⁃6^(-/-))和野生型(IL⁃6^(+/+))小鼠的外周血象、骨髓中造血干/祖细胞含量、血清IL⁃6和G⁃CSF表达水平,... 详细信息

目的:研究白介素⁃6(IL⁃6)基因敲除对辐射诱导小鼠造血损伤的影响及其相关机制。方法:观察比较^(60)Coγ射线照射前后IL⁃6基因敲除(IL⁃6^(-/-))和野生型(IL⁃6^(+/+))小鼠的外周血象、骨髓中造血干/祖细胞含量、血清IL⁃6和G⁃CSF表达水平,分析经8.0 Gyγ射线照射后IL⁃6^(+/+)和IL⁃6^(-/-)小鼠30 d存活率。结果:IL⁃6^(+/+)小鼠血清中IL⁃6水平[(98.95±3.85)pg/ml]明显高于IL⁃6^(-/-)小鼠[(18.36±5.61)pg/ml](P0.05)。8.0 Gyγ射线照射后6 h,IL⁃6^(-/-)小鼠外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板数和血清G⁃CSF水平较IL⁃6^(+/+)小鼠显著下降(P0.05);与IL⁃6^(+/+)小鼠比较,IL⁃6^(-/-)小鼠骨髓中Lin-Sca⁃1-c⁃kit+(LK)比例无明显变化(P>0.05),但Lin-Sca⁃1+c⁃kit+(LSK)比例显著下降(P<0.05)。结论:IL⁃6对小鼠造血辐射损伤具有明显的调控作用,IL⁃6基因缺失抑制辐射诱导的内源性G⁃CSF水平升高,加重电离辐射引起的小鼠造血干细胞损伤和外周血成熟血细胞的减少,导致致死剂量照射小鼠存活时间缩短、存活率明显下降。

关键词：白介素⁃6 电离辐射急性放射病骨髓抑制造血损伤

重组人血小板生成素促进急性放射病小鼠长期造血功能恢复的作用及相关机制研究

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中国实验血液学杂志 2023年第2期31卷 546-552页

作者：栾皓邢爽杨锦坤王叶梅张雪文乔子肢申星余祖胤安徽医科大学生命科学学院安徽合肥230032 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 锦州医科大学研究生学院辽宁锦州121001

目的:研究重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)促进急性放射病小鼠长期造血功能恢复的作用与机制。方法:小鼠经^(60)Coγ射线(6.5 Gy照射)全身照射后2 h肌肉注射rhTPO(100μg/kg),于照射后6个月检测小鼠外周血... 详细信息

目的:研究重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)促进急性放射病小鼠长期造血功能恢复的作用与机制。方法:小鼠经^(60)Coγ射线(6.5 Gy照射)全身照射后2 h肌肉注射rhTPO(100μg/kg),于照射后6个月检测小鼠外周血象、骨髓造血干细胞(HSC)比例、竞争移植受体小鼠存活率及嵌合率、c-kit^(+)HSC衰老阳性率、以及c-kit^(+)HSC衰老相关基因p16、p38 mRNA表达变化。结果:经6.5 Gy(63.01 cGy/min)γ射线照射后6个月,正常对照组、照射对照组和rhTPO给药组小鼠的外周血白细胞、红细胞、血小板、中性粒细胞和骨髓有核细胞数均未见明显差异(P>0.05);照射后小鼠骨髓造血干细胞和多能祖细胞比例较正常对照组显著下降,但rhTPO组无明显改变(P>0.05);照射对照组小鼠CFU-MK和BFU-E的数量显著低于正常对照组,rhTPO给药后明显改善;小鼠骨髓细胞竞争移植后,正常对照组和rhTPO给药组受体小鼠70 d存活率均为100%,照射对照组受体小鼠全部死亡;正常对照、照射对照和rhTPO给药组照射后6个月小鼠c-kit^(+)HSC衰老阳性率分别为6.11%、9.54%、6.01%(P<0.01);照射对照组小鼠的c-kit^(+)HSC p16、p38 mRNA表达显著高于正常对照组(P<0.01),rhTPO给药后降低明显(P<0.01)。结论:6.5 Gyγ射线全身照射后6个月小鼠造血功能仍有所下降,提示存在长期损伤。应用rhTPO大剂量给药对其有明显改善作用,通过p38-p16通路减轻照射后长期HSC衰老,可能是rhTPO改善急性放射病小鼠造血功能长期损伤的机制之一。

关键词：重组人血小板生成素急性放射病长期骨髓抑制

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阿匹莫德对小鼠稳态造血的影响

军事医学 2024年第3期48卷 180-186页

作者：王训乔子肢束慧杨馨李玉晴张雪文纪奥强申星邢爽余祖胤军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 安徽医科大学生命科学学院合肥230032 蚌埠医科大学药学院安徽蚌埠233030

目的研究阿匹莫德(apilimod)对稳态条件下小鼠体内造血细胞的影响。方法 6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组(vehicle)和apilimod注射组,分别腹腔注射溶剂和apilimod 0.2 mL/鼠。观测比较给药前后两组小鼠外周血象,外周血、脾... 详细信息

目的研究阿匹莫德(apilimod)对稳态条件下小鼠体内造血细胞的影响。方法 6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分为溶剂对照组(vehicle)和apilimod注射组,分别腹腔注射溶剂和apilimod 0.2 mL/鼠。观测比较给药前后两组小鼠外周血象,外周血、脾脏和骨髓中造血干/祖细胞含量,血清中白细胞介素10(IL-10)等细胞因子含量的差异。造血干/祖细胞检测实验中另设动员剂普乐沙福(plerixafor,AMD3100)组和注射用水(WFI)对照组,分别注射AMD3100 5 mg/kg和注射用水0.2 mL。结果 apilimod 40 mg/kg单次腹腔注射给药后6~12 h小鼠外周血细胞数变化明显,药后24 h外周血象基本恢复至药前水平。药后9 h血小板数为药前值的78.2%,红细胞数与药前值差异不显著但低于同期溶剂对照组(P0.05)。apilimod组小鼠骨髓中造血干/祖细胞比例和数量、细胞周期均与溶剂对照组差异无统计学意义(P>0.05)。apilimod给药引起小鼠血清中细胞因子含量改变,药后9 h血清中活性IL-12(IL-12p70)浓度下降甚至低于检测下限,而IL-10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度升高为溶剂对照组的14.6和5.9倍。结论 apilimod对稳态条件下小鼠造血细胞数量具有明显的调控作用,apilimod单次腹腔注射给药显著影响小鼠外周血中成熟血细胞数量,尤其是升高中性粒细胞数量作用明显;并且还能增加小鼠外周血中造血祖细胞、脾脏中造血干细胞和造血祖细胞数量,但对骨髓中造血干/祖细胞数量和细胞周期无显著影响。此外,apilimod抑制小鼠血清中IL-12p70水平,诱导IL-10和TNF-α浓度显著升高。

关键词：阿匹莫德中性粒细胞造血祖细胞造血干细胞

重组人血小板生成素单次肌注给药对急性放射病猴的治疗作用

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中国实验血液学杂志 2022年第6期30卷 1887-1892页

作者：杨锦坤邢爽申星王训蒋瑛张雪文栾皓乔子肢戴洋洋张恩琪王叶梅熊国林余祖胤军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的:确证重组人血小板生成素(rhTPO)对5.0 Gy^(60)Coγ射线全身照射恒河猴的治疗作用,为急性放射病的临床救治提供实验依据。方法:14只成年恒河猴均用^(60)Coγ射线源1次全身双侧照射5.0 Gy(照射量率为69.2 cGy/min)建立急性放射病模... 详细信息

目的:确证重组人血小板生成素(rhTPO)对5.0 Gy^(60)Coγ射线全身照射恒河猴的治疗作用,为急性放射病的临床救治提供实验依据。方法:14只成年恒河猴均用^(60)Coγ射线源1次全身双侧照射5.0 Gy(照射量率为69.2 cGy/min)建立急性放射病模型。照射猴分为照射对照(n=5),rhTPO 5μg/kg(n=4)和rhTPO 10μg/kg(n=5)共3组,3组猴于照后2 h分别肌肉注射生理盐水0.1 ml/kg、rhTPO 5μg/kg(0.1 ml/kg)和rhTPO 10μg/kg(0.2 ml/kg)。观测受照射前及照后不同时间恒河猴的一般体征、存活情况、外周血象和血清生化等指标,比较rhTPO组与照射对照组间的差异。结果:5.0 Gy^(60)Coγ射线全身照射后猴陆续出现发热、出血、外周血全血细胞数急剧减少、血清生化指标紊乱等改变。与照射对照组相比,照射后2 h单次肌注rhTPO 5μg/kg或10μg/kg可以改善受照动物的发热、出血症状,提高受照猴外周血红细胞数、血小板数最低值,缩短血细胞减少的持续时间,并使血细胞恢复至照前水平的时间提前。血清生化检查结果显示,rhTPO可在一定程度上改善5.0 Gy全身照射引起的恒河猴血清生化指标异常。两个给药组相比,rhTPO 10μg/kg的治疗作用更佳。结论:照后2 h单次注射rhTPO 5μg/kg或10μg/kg可以减轻5.0 Gyγ射线全身照射猴多系造血损伤并促进其恢复,改善动物体征,对急性放射病有明显治疗作用。

关键词：重组人血小板生成素电离辐射急性放射病骨髓抑制猕猴

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青岛啤酒股权激励实施效果分析

合作经济与科技 2025年第1期 120-123页

作者：乔子哲西安石油大学陕西西安

近年来,随着经济的快速发展,越来越多的上市公司采取股权激励的方式来应对市场竞争的加剧,而股权激励是现代公司治理的一个重要组成部分,它能在企业中构建一个利益共同体,起到对人才的吸引和增强市场信心的作用。本文选择青岛啤酒作为... 详细信息

近年来,随着经济的快速发展,越来越多的上市公司采取股权激励的方式来应对市场竞争的加剧,而股权激励是现代公司治理的一个重要组成部分,它能在企业中构建一个利益共同体,起到对人才的吸引和增强市场信心的作用。本文选择青岛啤酒作为研究对象,通过对青岛啤酒长期财务绩效进行分析,得出股权激励对企业的影响是积极的,希望能为其他上市公司股权激励方案的制定提供参考。

关键词：青岛啤酒股权激励财务绩效实施效果

重述与赓续:近十年国产动画电影的叙事范式探析

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当代文坛 2025年第1期 140-145页

作者：石竹青任子钰辽宁师范大学影视艺术学院

中国动画艺术诞生之始,便肩负着描绘时代风貌、传递民族情感的重要使命。其特有的想象力,使作品具有能穿越时空的鲜活艺术形态。中国动画的叙事策略决定着动画作品的质量与形态。置身于当下的创作语境,动画从业者们通过对文本与形象、... 详细信息

中国动画艺术诞生之始,便肩负着描绘时代风貌、传递民族情感的重要使命。其特有的想象力,使作品具有能穿越时空的鲜活艺术形态。中国动画的叙事策略决定着动画作品的质量与形态。置身于当下的创作语境,动画从业者们通过对文本与形象、空间及精神价值的创造性续写再述中国故事,其影像表达独具中国美学元素与意境生成,以及烛照历史与现实的伦理与哲思,实现了人生观、价值观乃至世界观的叙事呈现。如何坚守动画艺术的本真与纯粹,勇于探索形式与风格融合的新境界,成为动画创作者们面临的重要课题。

关键词：国产动画文本改编叙事空间时代精神

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学科能力导向的化学教学设计与实践——以“无机非金属材料”为例

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化学教学 2025年第1期 38-43页

作者：李晶王星乔王仕杰包朝龙宁波市鄞州中学

依托学科能力理论,循着“目标制定-策略选择-情境创设-活动设计”的流程,围绕“我爱我家——建造理想之家”进行“无机非金属材料”的教学设计和实践。通过“建造传统之家”“建造环保之家”“建造智能之家”和“建造宇宙之家”四个教... 详细信息

依托学科能力理论,循着“目标制定-策略选择-情境创设-活动设计”的流程,围绕“我爱我家——建造理想之家”进行“无机非金属材料”的教学设计和实践。通过“建造传统之家”“建造环保之家”“建造智能之家”和“建造宇宙之家”四个教学任务发展学生的化学学科能力,激发学生的爱国情怀和社会责任感,也为类似的科普性内容教学设计提供参考思路。

关键词：中学化学学科能力学科价值真实情境无机非金属材料