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人类白细胞抗原混合试剂筛查实验结果判断界限值的建立与验证

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 857-864页

作者：陈璐瑶鲍晓晶袁晓妮郁玲莹何军苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所HLA配型实验室苏州215031

目的建立人类白细胞抗原(HLA)混合试剂筛查实验结果判断的界限值,并以HLA单抗原试剂确认实验结果进行验证。方法回顾性分析苏州大学附属第一医院HLA配型实验室2017年10月至2021年12月2255份采用HLA混合试剂进行HLA抗体检测的血清样本结... 详细信息

目的建立人类白细胞抗原(HLA)混合试剂筛查实验结果判断的界限值,并以HLA单抗原试剂确认实验结果进行验证。方法回顾性分析苏州大学附属第一医院HLA配型实验室2017年10月至2021年12月2255份采用HLA混合试剂进行HLA抗体检测的血清样本结果。其中1139份同期采用HLA单抗原试剂-Ⅰ类试剂检测,1116份同期采用HLA单抗原试剂-Ⅱ类试剂检测。针对两种试剂包被的相同抗原,录入混合试剂中12个HLA-Ⅰ类微珠及5个HLA-Ⅱ类微珠的平均荧光强度(MFI)、标准化背景(NBG)比值及HLA单抗原试剂检测到的77种抗HLA-Ⅰ类抗体及35种抗HLA-Ⅱ类抗体的MFI值。以混合试剂各微珠包被抗原对应的单抗原试剂检测到抗体的阳性率将1139份及1116份样本中各混合试剂检测到的微珠的MFI值及NBG比值进行范围分段,并采用HLA单抗原试剂确认实验对HLA混合试剂筛查实验结果进行验证。结果建立了HLA混合试剂筛查实验17个微珠MFI值及NBG比值判断界限值表,HLA混合试剂1~17号微珠的MFI值为26.86~21925.58,NBG比值为0~434.65。按照包被抗原对应单抗原试剂的阳性检出率,将混合试剂各微珠的MFI值及NBG比值分为阳性区间、可疑阳性区间、可疑阴性区间、阴性区间。HLA混合试剂和HLA单抗原试剂对HLA-Ⅰ类抗体阳性检出率分别为87.5%(997/1139)、66.3%(755/1139);对HLA-Ⅱ类抗体阳性检出率分别为63.4%(707/1116)、44.9%(501/1116)。HLA混合试剂检测HLA-Ⅰ类抗体结果为可疑阴性、可疑阳性、阳性样本中,HLA单抗原试剂的阳性检出率分别为14.9%(17/114)、41.3%(145/351)、91.3%(590/646);HLA混合试剂检测HLA-Ⅱ类抗体结果为可疑阴性、可疑阳性、阳性样本中,HLA单抗原试剂的阳性检出率分别为15.5%(58/375)、26.5%(81/306)、88.8%(356/401)。结论本研究建立了HLA混合试剂筛查实验判断各抗原微珠MFI值及NBG比值的界限值,并经HLA单抗原试剂确认实验进行验证。HLA混合试剂筛查实验可以用于HLA抗体的筛查,必要时应和HLA单抗原试剂确认实验联合应用于临床HLA抗体检测。

关键词：人类白细胞抗原抗体界限值移植

HLA单体型和HLA位点基因型预测模型的建立与验证

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 834-842页

作者：李杨杜丹张腾腾韩颖宋晔袁晓妮鲍晓晶何军苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所HLA配型实验室苏州215031 中国造血干细胞捐献者资料库管理中心北京100010

目的建立人类白细胞抗原(HLA)单体型和HLA位点基因型预测模型,并验证预测模型的正确性。方法根据HLA单体型遗传及连锁不平衡规律,在获得发明专利和软件著作权的基础上,建立预测模型算法,主要包括:待预测数据预处理、与参考数据比对、预... 详细信息

目的建立人类白细胞抗原(HLA)单体型和HLA位点基因型预测模型,并验证预测模型的正确性。方法根据HLA单体型遗传及连锁不平衡规律,在获得发明专利和软件著作权的基础上,建立预测模型算法,主要包括:待预测数据预处理、与参考数据比对、预测结果过滤、概率计算和排序、置信度判断及预测结果输出。建立参考数据库包括HLA A-C-B-DRB1-DQB1高分辨单体型数据库、B-C和DRB1-DQB1连锁不平衡数据库,以及G组、NMDP Code等位基因对照表。选取已知A-C-B-DRB1-DQB1单体型和A、B、DRB1、C、DQB1高分辨基因型的数据进行预测,与已知结果比对,验证预测的正确性,分析正确性与预测结果概率分布、置信度的关系。结果建立了HLA单体型和HLA位点基因型预测模型,根据本研究技术路线建立完整的预测模型算法,包括根据HLA-A、B、DRB1、C、DQB1基因型预测A-C-B-DRB1-DQB1单体型;根据HLA-A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果;根据HLA-A、B、DRB1中、低分辨结果预测A、B、DRB1和C,DQB1高分辨结果。“根据HLA-A、B、DRB1、C、DQB1基因型预测A-C-B-DRB1-DQB1单体型”模型验证结果:在787份验证数据中,740份预测正确,34份预测错误,13份未给出预测结果,预测正确率为94.0%(740/787);847份数据的预测正确率为100%(847/847)。将787、847份数据预测产出的2411、2594组单体型组合按置信度分组,置信度为1时正确率均为100%(48/48、114/114),置信度为2时正确率分别为96.2%(303/315)、97.8%(409/418)。根据HLA-A、B、DRB1高、中、低分辨结果预测A、B、DRB1和C、DQB1高分辨结果模型验证结果,使用以上共计1634份数据的A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果,经与已知分型结果比对,预测结果中包含正确结果的比例为89.3%(1459/1634),其中,正确结果落在预测概率(GPP)排序前2位的比例为79.2%(1156/1459),落在前10位的比例达到95.0%(1386/1459)。根据预测组合GPP值进一步分析,GPP≥90%、GPP为50%~90%时,预测正确率分别为81.3%(209/257)、72.8%(447/614)。使用中华骨髓库数据再次验证,根据A、B、DRB1高分辨结果预测C、DQB1高分辨结果的正确率为87.0%(20/23);根据A、B、DRB1中分辨结果预测A、B、DRB1、C、DQB1高分辨的正确率为70.0%(7/10);根据A、B、DRB1低分辨结果预测A、B、DRB1、C、DQB1高分辨的正确率为52.5%(21/40)。预测供患者是否可能HLA 10/10相合时,GPP排序前2位且≥50%的组合预测正确率为85.7%(6/7)。结论HLA-A、B、DRB1、C、DQB1基因型到单体型的预测,可参考置信度为1、2的结果;根据A、B、DRB1基因型预测C、DQB1基因型时,可参考GPP排序前10位的结果,优先参考GPP排序前2位且≥50%的结果。

关键词：人类白细胞抗原多态性保守区段单体型连锁不平衡预测模型转化应用

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血液病患者产生抗HLA抗体的危险因素分析

中国输血杂志 2024年第2期37卷 165-173页

作者：季开王澜陈璐瑶鲍晓晶袁晓妮吴小津何军苏州大学附属第一医院血液科江苏苏州215031 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所HLA配型实验室江苏苏州215031

目的在造血干细胞移植前的血液病患者中,探究抗人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)抗体产生的危险因素。方法收集2016-2018年间本院1008名血液病患者在移植前采用Luminex技术平台进行抗HLA抗体检测的结果及临床数据,并对其进... 详细信息

目的在造血干细胞移植前的血液病患者中,探究抗人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)抗体产生的危险因素。方法收集2016-2018年间本院1008名血液病患者在移植前采用Luminex技术平台进行抗HLA抗体检测的结果及临床数据,并对其进行统计学分析。结果1008名患者的抗HLA抗体总体阳性率为24.08%。多因素分析显示,与抗HLA抗体产生相关的独立危险因素包括年龄≥30岁(P=0.046,OR 1.467,95%CI 1.007-2.136)、疾病确诊至抗体检测的时间≥41d(P=0.000,OR 1.830,95%CI 1.306-2.565)、初诊PLT计数30U(P=0.006,OR=3.459,95%CI 1.416-8.451)与抗HLA-Ⅰ+Ⅱ类抗体的产生有关。结论年龄较大、病程较长、PLT计数较低、有妊娠史和输血史、PLT输注总量较多,均是影响抗HLA抗体产生的危险因素。因此,对移植前血液病患者宜根据情况检测抗HLA抗体,这对于指导供者选择、监测抗体变化和改善移植预后具有重要价值。

关键词：人类白细胞抗原抗人类白细胞抗原抗体造血干细胞移植血液病学输血

KIR受体基因在中国汉族人群中的分布及其在异基因无关造血干细胞移植中的作用

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KIR受体基因在中国汉族人群中的分布及其在异基因无关造血干细胞...

作者：鲍晓晶苏州大学

学位级别：硕士

【目的和意义】造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)是目前治疗恶性血液病的最有效方法之一,供者和患者人类白细胞抗原系统(Human Leukocyte Antigen, HLA)相合与否被认为是影响造血干细胞移植成败的决定性... 详细信息

【目的和意义】造血干细胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)是目前治疗恶性血液病的最有效方法之一,供者和患者人类白细胞抗原系统(Human Leukocyte Antigen, HLA)相合与否被认为是影响造血干细胞移植成败的决定性因素。但是,即使是在HLA高分辨基因分型全相合的造血干细胞移植中,移植预后在受者间也存在着很大的差异。因此,近年来,除了HLA基因相合外,自然杀伤细胞(Natural Killer, NK)受体系统日益受到关注。杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer Ig-like receptor, KIR)是表达在NK细胞及部分T细胞表面的一类受体,在异基因造血干细胞移植中起着重要的作用。KIR基因的分布在不同人种不同个体间存在很大的差异,目前尚缺乏对中国汉族人群KIR基因分布规律的了解,因而,研究KIR基因遗传学背景的差异对进一步探讨其对疾病的影响具有重要意义。KIR基因有两种单体型:单体型A和单体型B。单体型A存在唯一的活化型受体基因2DS4,其中只有2DS4*001 (包括2DS4*0010101、*0010102、*0010103、*00102、*00103)编码NK细胞表面有功能的受体,其他等位基因(如2DS4*003, *004, *006, *007, *008,*009)在第5外显子有22个碱基的缺失,导致移框突变使其所编码的蛋白缺失了跨膜区和胞内区,从而无法锚定在细胞膜上,以功能尚不明确的游离蛋白的形式存在。但是,到目前为止,国内外尚无针对KIR2DS4基因与造血干细胞移植相关的研究。随着对KIR受体识别和杀伤肿瘤细胞重要作用的不断了解,人们逐渐认识到供者KIR与受者HLA遗传背景影响了HSCT预后,由抑制型KIR (inhibitory KIR receptors, iKIR) -HLA“错配模式”引起的NK细胞异源反应性在HSCT中促进移植物植入以及增强移植物抗白血病效应(graft-versus-leukemia, GVL)的作用,已经成为国内外学者研究的热点。同时,供者来源的活化型KIR受体(activating KIR receptors, aKIR)传导的活化信号对NK细胞活性的调节可能起到在临床治疗中如何控制移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)和调节移植物抗白血病效应的作用。【方法】研究对象为150例中国汉族人,75对接受异基因造血干细胞移植的供者及受者,患者白血病分型为ALL29例、CML24例、AML19例、其他恶性血液病3例。此项研究共分为三部分:⑴采用基因测序(Sequence-based typing, SBT)对HLA-A, -B, -C, -DRB1和-DQB1位点进行高分辨分型;采用序列特异性引物聚合酶链反应(PCR-sequence-specific primers PCR-SSP)进行KIR基因分型,研究了KIR基因以及KIR单体型在中国汉族人群中的分布情况以及与其他人种进行了比较,并且在此基础上分析了供者KIR和受者HLA的配受体关系。⑵建立了SBT结合TOPO TA克隆的方法对2DS4等位基因进行全长测序,证实了2DS4完整型与缺失型等位基因的存在,研究KIR2DS4等位基因在中国人群中的分布,分析了中国人群KIR2DS4等位基因的分布特点并发现了三个新等位基因。⑶建立了供者KIR-受者HLA的配受体模式,分析了“缺失配体”模式对异基因HSCT预后的影响;采用实时定量PCR (Real-time PCR),对30例存在“缺失配体”的移植动态随访了受者体内KIR2DL1、2DS1、3DL1和3DS1基因在移植后的mRNA表达;并结合临床资料,分析KIR单体型对移植预后的影响,同时进一步分析了其中35例供者为KIR单体型A纯合的移植中供者来源2DS4等位基因与移植后急性GVHD发生的关系,并且从转录水平研究了KIR2DL1/3DL1基因与异基因HSCT预后的相关性。【结果】⑴17种KIR基因均能够被检测出,比例从21.3%至100%不等,所有样本都存在框架基因3DL3、3DP1、2DL4和3DL2,除框架基因以外,2DL1和2DP1是在中国汉族人群中分布最广的基因,而比例最低的是2DL2和2DS3;44.0%的个体KIR分型为A/A,56.0%的个体KIR分型为B/x。KIR基因与KIR单体型在中国汉族人群中的分布比例与日本人群相似,而与高加索人群和非洲裔美国人群存在较大差异。⑵分析供者抑制型KIR受体与受者HLA配体分子,75例移植中有53例供者存在KIR2DL1基因而受者没有HLA-C2组位点;2例供者存在KIR2DL12/L3

关键词： NK细胞 KIR基因 2DS4等位基因异基因造血干细胞移植移植物抗宿主病

iKIR-HLA错配和aKIR活化在异基因造血干细胞移植中分离移植物抗宿主病和移植物抗白血病效应的作用

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中华血液学杂志 2012年第2期33卷 150-153页

作者：鲍晓晶吴德沛何军苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所 215006

自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是一类重要的免疫细胞，在机体免疫应答中起着抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。NK细胞活化后通过释放穿孔素启动靶细胞的凋亡，特异性地杀伤靶细胞^[1]。同时，NK细胞还能分泌细胞因子和趋化因子... 详细信息

自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是一类重要的免疫细胞，在机体免疫应答中起着抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。NK细胞活化后通过释放穿孔素启动靶细胞的凋亡，特异性地杀伤靶细胞^[1]。同时，NK细胞还能分泌细胞因子和趋化因子如1干扰素（IFN-1）、肿瘤坏死因子（TNF）一仅以及GM-CSF等，是机体天然免疫的主要承担者，

关键词：异基因造血干细胞移植移植物抗白血病效应细胞活化移植物抗宿主病 HLA错配机体免疫应答杀伤靶细胞分离

HLA基因多态性与慢性粒细胞和急性淋巴细胞白血病易感性的关联分析

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基础医学与临床 2006年第11期26卷 1260-1261页

作者：何军陈子兴姚利鲍晓晶狄文英张辉张健苏州大学第一医院血液研究所江苏苏州215006 苏州市红十字中心血站江苏苏州215006

HLA基因在个体差异中是控制人体特异性免疫应答和决定疾病易感性的重要基因.大量的研究表明,HLA基因与慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的发病密切相关[1～... 详细信息

HLA基因在个体差异中是控制人体特异性免疫应答和决定疾病易感性的重要基因.大量的研究表明,HLA基因与慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的发病密切相关[1～3],并在不同的人种和区域中存在差异.找出这种关联及差异的遗传因素,对于确定致病基因,明确致病机制都非常重要.本文就CML和ALL患者与HLA基因分布频率的相关性进行研究.……

关键词：急性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病 HLA基因基因多态性疾病易感性特异性免疫应答基因分布频率个体差异

非血缘异基因造血干细胞移植后供者特异性aKIR基因的分布特征

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中华血液学杂志 2017年第5期38卷 421-426页

作者：张环环何军鲍晓晶胡星王苗张静吴小津苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所 215006

目的分析非血缘异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后可供检测的供者特异性激活性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（aKIR）基因的分布、比例及在临床中的应用价值。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应（PCR-SSP）方法，回顾性分析216对供受者... 详细信息

目的分析非血缘异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后可供检测的供者特异性激活性杀伤细胞免疫球蛋白样受体（aKIR）基因的分布、比例及在临床中的应用价值。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应（PCR-SSP）方法，回顾性分析216对供受者KIR基因分型，探讨可供检测的供者特异性aKIR的临床价值。结果在216例患者接受非血缘HSCT后可检测到供者特异性KIR基因为53.7%（116/216），在供受者KIR基因型不合中占78.3%（112/143），在供受者KIR基因型相合中占5.5%（4/73）。116例患者可检测到供者特异性KIR，99.1%（115/116）为aKIR基因。55对供受者KIR基因型为Bx-AA，可分别检测Bx1基因型中KIR3DS1、KIR2DL5A、KIR2DS5、KIR2DS1；Bx2基因型中KIR3DS1、KIR2DL5A、KIR2DS3、KIR2DS1；Bx3基因型中KIR2DS2、KIR2DL2；Bx4基因型中KIR2DS2、KIR2DL2、KIR3DS1、KIR2DL5A、KIR2DS5、KIR2DS1。44对供受者AA-AB不合中，有16对可检测供者特异性的KIR2DS4（FUL）基因。在143对供受者KIR基因型不合中，可检测供者特异性KIR基因频率由高到低分别为KIR2DS1（35.7%）、KIR3DS1（32.9%）、KIR2DS5（29.4%）、KIR2DS4（FUL）（25.9%）、KIR2DL2（25.2%）、KIR2DS2（24.5%）、KIR2DS3（21.7%）、KIR3DL1（8.4%）。结论非血缘allo-HSCT后可检测的供者特异性aKIR基因主要分布在供受者KIR基因型不合中，且因供受者KIR基因型不同而有差异，但在频率较高的KIR-AA、Bx1、Bx2、Bx3、Bx4中有供者特异性较高的aKIR，其为研究aKIR基因对移植预后的影响奠定了实验基础。

关键词：杀伤细胞,天然受体,KIR 造血干细胞移植

肾移植术后新合成HLA抗体对移植肾功能的影响

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江苏医药 2008年第6期34卷 541-543页

作者：王乾侯建全何军袁晓妮鲍晓晶温端改苏州大学附属第一医院泌尿外科 215006 苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所

目的研究肾移植术后新合成人类白细胞抗原(HLA)抗体(denovo)对移植肾功能的影响。方法采用免疫荧光液相芯片技术检测54例肾移植术前HLA抗体阴性者术后新生的HLA抗体水平。抗体阳性者检测其特异性,并同时检测血清肌酐(SCr)水平,分析新合... 详细信息

目的研究肾移植术后新合成人类白细胞抗原(HLA)抗体(denovo)对移植肾功能的影响。方法采用免疫荧光液相芯片技术检测54例肾移植术前HLA抗体阴性者术后新生的HLA抗体水平。抗体阳性者检测其特异性,并同时检测血清肌酐(SCr)水平,分析新合成HLA抗体对移植肾功能的影响。结果54例患者中,HLA抗体阳性13例(24.1%),其中Ⅰ类抗体阳性2例(3.7%),Ⅱ类抗体阳性9例(16.7%),Ⅰ类及Ⅱ类抗体均为阳性2例(3.7%)。HLA抗体阳性组血清SCr水平及SCr异常者的比例均高于阴性组(P<0.01)。HLA-Ⅱ类抗体水平升高者多伴有SCr水平升高。结论肾移植术后新合成HLA抗体会损害移植肾功能,以HLA-Ⅱ类抗体作用更明显;肾移植术后应监测HLA抗体的变化,对于抗体阳性者,应采取积极的治疗措施。

关键词：肾移植人类白细胞抗原抗体移植肾功能

肾移植术后抗HLA抗体升高对移植肾功能的慢性损害作用

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中华器官移植杂志 2008年第6期29卷 359-361页

作者：王乾侯建全何军袁晓妮鲍晓晶温端改苏州大学附属第一医院泌尿外科 215006 苏州大学附属第一医院血液研究所 215006

目的探讨肾移植术后抗HLA抗体升高对移植肾功能的慢性损害作用。方法采用免疫荧光液相芯片技术检测57例肾移植术后半年以上受者的抗HLA抗体水平，根据抗HLA抗体水平的不同，将受者分为抗HLA抗体（≥10％）阳性组和抗HLA抗体（〈10％）... 详细信息

目的探讨肾移植术后抗HLA抗体升高对移植肾功能的慢性损害作用。方法采用免疫荧光液相芯片技术检测57例肾移植术后半年以上受者的抗HLA抗体水平，根据抗HLA抗体水平的不同，将受者分为抗HLA抗体（≥10％）阳性组和抗HLA抗体（〈10％）阴性组。再根据阳性组中抗HLA抗体类别的不同，将受者分为抗HLA—Ⅰ类抗体阳性、Ⅱ类抗体阴性（Ⅰ＋Ⅱ-）组，抗HLA—Ⅰ类、Ⅱ类抗体均阳性（Ⅰ＋Ⅱ＋）组和抗HⅠ。A-Ⅰ类抗体阴性、Ⅱ类抗体阳性（Ⅰ-Ⅱ＋）组。观察和比较各组受者的临床资料和血肌酐（Cr）水平，并进行统计学分析。结果57例受者中，抗HLA抗体阴性组41例（71．9％），阳性组16例（28．1％）；阳性组中，Ⅰ＋Ⅱ-组和Ⅰ＋Ⅱ＋组受者各3例-组10例。抗HⅠ。A抗体阴性组和阳性组受者的肾移植术后时间分别为（4．55±3．16）年和（6．64±3．66）年（P〈0．05），随着术后时间的延长，抗HLA抗体阳性者呈上升趋势。抗HLA抗体阴性组有13例（31．7％）血Cr异常，平均血Cr水平为（92．12±27．52）μmol／L；阳性组有13例（81．3％）血Cr异常，平均血cr水平为（191．81±119．95）ymol／L，其中又以Ⅰ＋Ⅱ＋组的受者血Cr水平最高，为（213．00±165．38）μmol／L，与抗HLA抗体阴性组比较，差异有统计学意义（P〈O．05）。结论抗HLA抗体升高是影响肾移植预后的重要标志物；尤其是抗HLA-Ⅱ类抗体升高对移植肾功能有慢性损害作用。

关键词：肾移植 HLA抗原移植免疫学